腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學模型

1、放射治療中生物劑量等效換放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學模型算的數(shù)學模型 -lqlq模式模式岳國軍岳國軍遵義醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院遵義醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院概述概述 放射治療的根本目標是提高放射治療的增益比放射治療的根本目標是提高放射治療的增益比 如何將一個精心設計的物理劑量分布方案，轉如何將一個精心設計的物理劑量分布方案，轉化和對應于腫瘤或正常組織的生物效應使其具化和對應于腫瘤或正常組織的生物效應使其具有臨床意義是生物數(shù)學家關注的目標。有臨床意義是生物數(shù)學家關注的目標。n對臨床醫(yī)生而言，正確理解和運用對臨床醫(yī)生而言，正確理解和運用“生生物劑量物劑量”的概念和的概念和相關數(shù)學模型相關數(shù)學模型是非常是非常必要的

2、。必要的。 “生物劑量生物劑量”的概念的概念. 2020世紀世紀3030年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標準和年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標準和劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射生物的研究工作有了統(tǒng)一的標準和依據(jù)。生物的研究工作有了統(tǒng)一的標準和依據(jù)。n“生物劑量生物劑量”和和“物理劑量物理劑量”是兩個不同概念是兩個不同概念n根據(jù)國際原子能委員會第根據(jù)國際原子能委員會第3030號報告定義號報告定義：“生生物劑量物劑量”是指對生物體放射反應程度的測量是指對生物體放射反應程度的測量。放射治療中的生物劑量換算模型：放射治療中的生物劑量換算模型： 設計放射治療方案應注意

3、三個因素：設計放射治療方案應注意三個因素：n改變常規(guī)治療方案時應計算保持相等生物效應改變常規(guī)治療方案時應計算保持相等生物效應的的總劑量總劑量。n爭取一個爭取一個合理的分次方案合理的分次方案。n比較不同比較不同分次劑量分次劑量、分次數(shù)分次數(shù)、和、和總治療時間總治療時間的的技術技術。放射治療中的生物劑量換算模型放射治療中的生物劑量換算模型： 通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學模型，只通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學模型，只有極少數(shù)有實用價值，主要是：有極少數(shù)有實用價值，主要是：n立方根規(guī)則立方根規(guī)則（cube root rulecube root rule）。）。n名義標

4、準劑量名義標準劑量（nominal standard dose nominal standard dose nsdnsd）nlqlq模式模式(linear quadratic modle lq)(linear quadratic modle lq)n前兩個是經(jīng)驗性公式，后者是理論性公式前兩個是經(jīng)驗性公式，后者是理論性公式. 19441944年由年由strandqviststrandqvist提出，是第一個對現(xiàn)代分次放療提出，是第一個對現(xiàn)代分次放療 發(fā)展具有指導意義的時間劑量模型。發(fā)展具有指導意義的時間劑量模型。. 用皮膚和唇基底細胞癌及鱗癌的復發(fā)與皮膚損傷的用皮膚和唇基底細胞癌及鱗癌的復發(fā)與皮

5、膚損傷的 劑量與總治療時間作圖得到一條直線，斜率為劑量與總治療時間作圖得到一條直線，斜率為0.220.22。. cohen(1949)在在strandqviststrandqvist的工作基礎上，分析了的工作基礎上，分析了3 3 種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性）種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性） 的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到 的直線的率是的直線的率是0.330.33。 等效劑量等效劑量d d與總治療時間與總治療時間t t的立方根成正比。的立方根成正比。 立方根規(guī)則立方根規(guī)則(strandqviststrandqv

6、ist)名義標準劑量名義標準劑量 （nsd)n19691969由英國放射腫瘤學家由英國放射腫瘤學家franc ellisfranc ellis提出以提出以三個假設為基礎的數(shù)學關系式，三個假設為基礎的數(shù)學關系式，n1 1）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結締組）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結締組織間質的狀況織間質的狀況n2 2）除了骨和腦，全身其他部位的結締組織是）除了骨和腦，全身其他部位的結締組織是相似的相似的n3 3）在腫瘤內(nèi)及周圍，正常結締組織成分構成）在腫瘤內(nèi)及周圍，正常結締組織成分構成間質。間質。名義標準劑量名義標準劑量 （nsd)n d=nsdn 0.22 t 0.11n式中式中ns

7、d為名義標準劑量，以名義標準劑量，以“ret”表示。表示。n根據(jù)這個關系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時間根據(jù)這個關系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時間的關系。的關系。n nsd = d t - 0.11 n -0.24n式中式中nsd是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù)，是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù)，隨皮膚反應的增加隨皮膚反應的增加nsd增加。代表生物效應的水平。增加。代表生物效應的水平。n對兩個不同方案的比較所要做的就是比較對兩個不同方案的比較所要做的就是比較nsd值。值。 nsd可被認作是一個生物效應劑量?？杀徽J作是一個生物效應劑量。名義標準劑量名義標準劑量 （nsd)n

8、以以ret表示的表示的nsd未得到廣泛接受，原因未得到廣泛接受，原因是不能詳細代表劑量分割中是不能詳細代表劑量分割中“劑量劑量”的的含義含義,因此因此稱為稱為名義標準劑量名義標準劑量n對對nsd變形（等號兩側同乘變形（等號兩側同乘1.54），使），使nsd 1.54成為生物效應劑量單位，這就是成為生物效應劑量單位，這就是tdf的基礎的基礎。n nsd與與tdf的關系：的關系： n tdf=10-3 nsd 1.54n =nd1.54(t/n) -0.17n在在si單位，單位，d用用gy表示，表示，t用用“天天”表示。表示。nnsdnsd的主要缺欠的主要缺欠nnsdnsd低估了大分次劑量照射后晚

9、期損傷的發(fā)生低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。率。n不存在鑒別晚期損傷的時間因子不存在鑒別晚期損傷的時間因子n延長總治療時間使腫瘤控制率下降，延長總治療時間使腫瘤控制率下降，bentzenbentzen和和overgardovergard歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌的三個治療結果，腫瘤局控率損失了的三個治療結果，腫瘤局控率損失了7-10%7-10%。n分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù)，即便對特定的指標也分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù)，即便對特定的指標也是如此。支持這個結論的工作主要來自放射生是如此。支持這個結論的工作主要來自放射生物的動物實驗資料。物的動物實驗資料。名義標準劑量

10、名義標準劑量 （nsd)線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)nlqlq公式是公式是chadwickchadwick和和leenhouts1973leenhouts1973年提出的，是將年提出的，是將dnadna雙雙鏈斷裂與細胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學模型鏈斷裂與細胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學模型。n模型的理論前提：模型的理論前提：n假定攜帶遺傳信息的核假定攜帶遺傳信息的核dnadna分子的完整性為細胞正分子的完整性為細胞正常增殖所必須。常增殖所必須。ndnadna雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻射所致的最關鍵損傷。射

11、所致的最關鍵損傷。n各種生物學損傷指標與各種生物學損傷指標與dnadna雙鏈斷裂直接關聯(lián)。雙鏈斷裂直接關聯(lián)。n效應的嚴重程度與每個細胞發(fā)生并存留的效應的嚴重程度與每個細胞發(fā)生并存留的dnadna雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。n誘發(fā)的誘發(fā)的dnadna雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉移雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉移的物理、物化、及化學過程，也依賴于在照射的物理、物化、及化學過程，也依賴于在照射當時與當時與dnadna結構及環(huán)境有關的自由基競爭。結構及環(huán)境有關的自由基競爭。n保持有效的保持有效的dnadna雙鏈斷裂數(shù)取決于雙鏈斷裂數(shù)取決于dnadna損傷的生損傷的生化修復，而這種修復的效

12、率是受照射當時及照化修復，而這種修復的效率是受照射當時及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。射以后的代謝狀態(tài)控制的。線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)細胞存活曲線細胞存活曲線 描述放射線照射劑量和細胞存活比之描述放射線照射劑量和細胞存活比之間的關系。間的關系。 關注的是：一定劑量照射以后對克隆源關注的是：一定劑量照射以后對克隆源細胞而不是細胞群任意細胞的殺滅。細胞而不是細胞群任意細胞的殺滅。 細胞存活曲線細胞存活曲線n細胞形成克隆的能力被稱為細胞形成克隆的能力被稱為“細胞存活細胞存活”，n輻射所致的細胞殺滅是指數(shù)性的，輻射所致的細胞殺滅是指數(shù)性的，n指數(shù)關系

13、的特點：增加一定劑量就有指數(shù)關系的特點：增加一定劑量就有一定比例一定比例的細胞而的細胞而不是數(shù)量不是數(shù)量的細胞被殺死。的細胞被殺死。線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)n在上述前提下在上述前提下：n單次劑量單次劑量d d的效應（如細胞殺滅）可寫做：的效應（如細胞殺滅）可寫做： n n sf=expsf=exp(- (- d-d- d2 )d2 )n 或或n e= e= d+ d+ d d2 2線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)n臨床上應用臨床上應用 lq等效公式的基本條件等效公式的基本條件n組織的等效曲線

14、是相應靶細胞等效存活率的表組織的等效曲線是相應靶細胞等效存活率的表達達n放射損傷可分成兩個主要類型（能修復及不能放射損傷可分成兩個主要類型（能修復及不能修復），而分割照射的保護作用主要來自于可修復），而分割照射的保護作用主要來自于可修復的損傷修復的損傷n分次照射的間隔時間必須保證可修復損傷的完分次照射的間隔時間必須保證可修復損傷的完全修復。全修復。n每次照射所產(chǎn)生的生物效應必須相等。每次照射所產(chǎn)生的生物效應必須相等。n全部照射期間不存在細胞的增殖全部照射期間不存在細胞的增殖。線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)nlqlq等效換算的基本公式：等效換算的

15、基本公式：n主要的原則公式是主要的原則公式是n19821982年年barendsenbarendsen推薦的外推耐受劑量推薦的外推耐受劑量(extrapolated tolerance dose etd(extrapolated tolerance dose etd）。）。n19871987年年thamesthames和和 hendryhendry的總效應的總效應(total (total effect te)effect te)n19891989年年fowler fowler 進一步完善提出了生物效應劑進一步完善提出了生物效應劑量量(biological effective dose bed

16、(biological effective dose bed）nbedbed具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應水平，而具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應水平，而etdetd的涵義是總耐受效應的涵義是總耐受效應。線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)n一般來說與等效有關的細胞存活分數(shù)是不清楚的，習慣上以效應一般來說與等效有關的細胞存活分數(shù)是不清楚的，習慣上以效應e e表示表示。n e= e= d+ d+ d d2 2 （同除以（同除以 ）n e/e/ = = d+(d+( / / ) )d d2 2ne/e/ 被稱做生物等效劑量被稱做

17、生物等效劑量, ,即即bedbed。它具有劑量。它具有劑量的大小和量綱，對衡量生物效應很有用。的大小和量綱，對衡量生物效應很有用。n指分次數(shù)無窮多，分次劑量無限小時產(chǎn)生相等指分次數(shù)無窮多，分次劑量無限小時產(chǎn)生相等生物效應的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照生物效應的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量）。射所需的總劑量）。nbedbed的單位是的單位是gygy。線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)nbedbed代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應。中的生物效應。n當分次劑量趨向于當分次劑量趨向于0

18、0時，時，bedbed就相當于就相當于d d。n在整個照射過程中，每一部分的在整個照射過程中，每一部分的bedbed可以相加，可以相加，這樣可以得到總的生物效應劑量。這樣可以得到總的生物效應劑量。nbed = ndbed = nd 1+ d/( 1+ d/( / / )n式中式中n n為分次數(shù)，為分次數(shù)，d d為分次劑量，為分次劑量，ndnd為總劑量為總劑量d d， / / 比值可查表。比值可查表。 線性二次模式線性二次模式 （linear quadratic model lq)n / / 比值是臨床應用公式、細胞存活曲線或等比值是臨床應用公式、細胞存活曲線或等效分割公式中效分割公式中 參數(shù)和

19、參數(shù)和 參數(shù)之比，參數(shù)之比，n一個特定組織或細胞群體的一個特定組織或細胞群體的 / / 比值，意味著比值，意味著在這個劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應相在這個劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應相等。等。n它在數(shù)值上相當于一個特征性劑量，在該劑量它在數(shù)值上相當于一個特征性劑量，在該劑量照射下照射下dnadna雙鏈斷裂和兩個單鏈斷裂組合發(fā)生雙鏈斷裂和兩個單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。幾率相等。n等效換算基本公式：等效換算基本公式：nn n2 2d d2 21+d1+d2 2/(/( / / ) = n = n1 1d d1 11+d1+d1 1/(/( / / )插圖人體正常組織和腫瘤的人體正常組織和腫

20、瘤的/值值 組織或器官組織或器官 損傷損傷 /值（值（gy) 早期反應早期反應 皮膚皮膚 紅斑紅斑 8.812.3 皮膚剝脫皮膚剝脫 11.2 口腔粘膜口腔粘膜 粘膜炎粘膜炎 815 晚期反應晚期反應 皮膚皮膚/血管血管 毛細血管擴張毛細血管擴張 2.62.8 皮下組織皮下組織 纖維化纖維化 1.7 肌肉肌肉/血管血管/軟骨軟骨 肩部運動障礙肩部運動障礙 3.5人體正常組織和腫瘤的人體正常組織和腫瘤的/值值組織或器官組織或器官 損傷損傷 /值（值（gy) 神經(jīng)神經(jīng) 臂叢神經(jīng)損傷臂叢神經(jīng)損傷 3.5 臂叢神經(jīng)損傷臂叢神經(jīng)損傷 2 視神經(jīng)損傷視神經(jīng)損傷 1.6 脊髓脊髓 脊髓損傷脊髓損傷 3.3

21、眼眼 角膜損傷角膜損傷 2.9 腸腸 狹窄，穿孔狹窄，穿孔 3.9 肺肺 肺炎肺炎 3.3 纖維化纖維化(放射性）放射性） 3.1 頭頸頭頸 各種晚期反應各種晚期反應 3.53.8 口腔口腔,口咽口咽 各種晚期反應各種晚期反應 0.8人體正常組織和腫瘤的人體正常組織和腫瘤的/值值組織或器官組織或器官 /值（值（gy)腫瘤腫瘤 頭頸部頭頸部 喉喉 14.5 聲帶聲帶 13 口咽口咽 16 鼻咽鼻咽 16 皮膚皮膚 8.5 黑色素瘤黑色素瘤 0.6 脂肪肉瘤脂肪肉瘤 0.4 胸部胸部 食管、肺食管、肺 10 乳腺乳腺 4.6 急性反應組織急性反應組織 6 14 gy 估計判斷估計判斷 10 gy 晚期反應組織晚期反應組織 1.5 5 gy 估計判斷估計判斷 3 gy 腫瘤腫瘤 75 %大于大于 8 gy 多種因素影響多種因素影響/：乏氧，周期時相，增：乏氧，周期時相，增敏劑，高敏劑，高letlet等等。等等。 /值范圍值范圍等效換算基本公式等效換算基本公式 d2 d1 + / - = - d1 d2 + / d2(d2 + / ) = d1 (d1+ / )等效換算基本公式等效換算基本公式n d+( / )n eqd2 = d -n 2+( / ) d2(d2 + / )