第十章藥物制劑的穩(wěn)定性

1、第十章第十章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性第十章第十章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)n第三節(jié)第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑制劑中藥物的化學(xué)降解途徑n第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法n第五節(jié)第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力學(xué)學(xué)n第六節(jié)第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義n藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑

2、在是考察藥物制劑在制備和貯存制備和貯存期間期間可能發(fā)生的質(zhì)量可能發(fā)生的質(zhì)量變化變化和影響因素。和影響因素。n增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施。措施。n預(yù)測藥物制劑預(yù)測藥物制劑有效期有效期的方法等。的方法等。n有效期：有效期：t t0.90.9-藥物降解藥物降解10%10%所需的時間。所需的時間。n藥物制劑要求：藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。安全、有效、穩(wěn)定。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面： 化學(xué)化學(xué)穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：水解、氧化；水解、氧化； 物理物理穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊

3、，乳劑分層；混懸劑結(jié)塊，乳劑分層； 生物學(xué)生物學(xué)穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：微生物的污染。微生物的污染。第二節(jié)第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)u化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性中：中：藥物降解的藥物降解的機(jī)理機(jī)理；藥物降解速度的藥物降解速度的影響因素影響因素；藥物制劑藥物制劑有效期有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；防止（延緩）藥物降解的防止（延緩）藥物降解的措施與方法措施與方法。一、反應(yīng)級數(shù)一、反應(yīng)級數(shù)n反應(yīng)速率反應(yīng)速率：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降：是指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量，或產(chǎn)物生成量。的量，或產(chǎn)物生成量。 n

4、k：反應(yīng)速率常數(shù)：反應(yīng)速率常數(shù) c：反應(yīng)物濃度：反應(yīng)物濃度nn ：反應(yīng)級數(shù)：反應(yīng)級數(shù) t：反應(yīng)時間：反應(yīng)時間nn可以等于可以等于0，1，2稱為零級、一級、偽一級、稱為零級、一級、偽一級、二級二級反應(yīng)。反應(yīng)。兩種反應(yīng)物：若其中一種反應(yīng)物的濃度大兩種反應(yīng)物：若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。偽一級反應(yīng)處理

5、。 級數(shù)級數(shù)微分式微分式積分式積分式 0 c=-kt+c0 12 dcdt= kcck= dtdc2lgc=kt2.303lgc01c= kt1c0dcdt= k級級數(shù)數(shù)t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否與是否與c0有關(guān)有關(guān)00.1 c0 kc02k有關(guān)有關(guān)10.1054 k0.693 k無關(guān)無關(guān)二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測1、阿侖尼烏斯、阿侖尼烏斯arrhenius方程方程 k=ae-e/rt lgk = -e/(2.303rt) + lga； lgk2/k1=-e/2.303r(1/t2-1/t1) lgk1/t回歸回歸

6、得直線方程，求得得直線方程，求得e、lga。2、藥物穩(wěn)定性的預(yù)測藥物穩(wěn)定性的預(yù)測 作作arrhenius圖圖，根據(jù)直線斜率計(jì)算，根據(jù)直線斜率計(jì)算e，根，根 據(jù)截距據(jù)截距l(xiāng)ga，計(jì)算，計(jì)算a頻率因子，求出室溫頻率因子，求出室溫250c 時的速率常數(shù)時的速率常數(shù)k25，由由k25可求出可求出t0.9=0.1054/k。第三節(jié)第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑制劑中藥物的化學(xué)降解途徑（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)n酯類，酰胺類酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）（二）氧化反應(yīng)（自由基）n酚類，烯醇類酚類，烯醇類（三）其它（三）其它n異構(gòu)化，聚合，脫羧等異構(gòu)化，聚合，脫羧等（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)f易

7、水解藥物易水解藥物: :酯類、酰胺類。酯類、酰胺類。n酯類酯類（包括內(nèi)酯）（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸；、乙酰水楊酸； 酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)；酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)；滅菌后滅菌后phph下降，有水解反應(yīng)。下降，有水解反應(yīng)。（一）水解反應(yīng)（一）水解反應(yīng)n酰胺類酰胺類（包括內(nèi)酰胺）（包括內(nèi)酰胺）氯霉素氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類；、青霉素類、頭抱菌素類； （不穩(wěn)定的（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) ）。）。（二）氧化反應(yīng)（二）氧化反應(yīng)n酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）n烯醇類（維生素烯醇類（維生素c c）n芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）n吡

8、唑酮類（如氨基比林、安乃近）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）n噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）f光、氧、金屬離子光、氧、金屬離子的影響的影響。 （三）其他反應(yīng)（三）其他反應(yīng)1、異構(gòu)化、異構(gòu)化（1）光學(xué)異構(gòu)化）光學(xué)異構(gòu)化（2）幾何異構(gòu)化）幾何異構(gòu)化2、聚合（、聚合（氨芐青霉素氨芐青霉素）3、脫羧（、脫羧（對氨基水楊酸對氨基水楊酸鈉鈉）第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法的因素和穩(wěn)定化方法n處方因素處方因素|ph、廣義酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表、廣義酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料等。面活性劑、輔料等。n外界因素外界因素（環(huán)境）

9、（環(huán)境）|溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等。與水分、包裝材料等。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法及解決方法（一）（一）phph的影響的影響m水解反應(yīng)水解反應(yīng)，極易受，極易受h h+ +或或ohoh- -的催化。的催化。m反應(yīng)速率常數(shù)為：反應(yīng)速率常數(shù)為： k=kk=k0 0+k+kh+h+hh+ +k+koh-oh-ohoh- - mk k0 0表示參與反應(yīng)的水分子的催化速率常表示參與反應(yīng)的水分子的催化速率常數(shù)數(shù)mphph低時有：低時有：lgk=lgklgk=lgkh+h+-ph-phmphph高時有

10、：高時有：lgk=lgklgk=lgkoh-oh-+lgk+lgkw w+ph+ph （一）（一）ph的影響的影響 phph 速率圖速率圖 ，最穩(wěn)定最穩(wěn)定phphm m： lgk phm ph（一）（一）phph的影響的影響lph調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)劑：n人體的適應(yīng)性、溶解度、藥效人體的適應(yīng)性、溶解度、藥效 n鹽酸或氫氧化鈉鹽酸或氫氧化鈉 與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：與藥物性質(zhì)相似的酸或堿： 氨茶堿氨茶堿乙二胺；乙二胺； 馬來酸麥角新堿馬來酸麥角新堿馬來酸。馬來酸。n緩沖對緩沖對注意廣義酸堿催化注意廣義酸堿催化（二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響s給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸s接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義

11、的堿s廣義酸堿催化水解（一般酸堿催化）s緩沖劑濃度減少催化（三）溶劑（三）溶劑u采用非水溶劑（乙醇、丙二醇、甘油）采用非水溶劑（乙醇、丙二醇、甘油）u溶劑的介電常數(shù)（溶劑的介電常數(shù)（ ）不同，）不同，k不同不同 k：水解速率常數(shù)：水解速率常數(shù) ：介電常數(shù)：介電常數(shù)k ：溶劑的溶劑的 為無窮時的水解速率常數(shù)為無窮時的水解速率常數(shù)za、zb：藥物或催化離子所帶電荷（藥物或催化離子所帶電荷（+、-）在給定溫度下，其在給定溫度下，其給定系統(tǒng)給定系統(tǒng)k為常數(shù)。為常數(shù)。（三）溶劑（三）溶劑|同號反應(yīng)，同號反應(yīng)，k ，異號反應(yīng)異號反應(yīng)，k lgk zazb = - lgk zazb = 0 zazb = +

12、 1/ （四）離子強(qiáng)度（四）離子強(qiáng)度（ ）m制劑中的電解質(zhì)：制劑中的電解質(zhì)：|k：藥物降解速度常數(shù)：藥物降解速度常數(shù) k0： =0時的時的k|za、zb：藥物或催化離子所帶電荷（藥物或催化離子所帶電荷（+、-） | ：離子強(qiáng)度：離子強(qiáng)度（四）離子強(qiáng)度（四）離子強(qiáng)度（ ）n相同電荷相同電荷, ,，k k , ,相反電荷相反電荷, ,，k k lgk zazb = + lgk0 zazb = 0 zazb = - （五）輔料（五）輔料n鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響 硬脂酸鈣（鎂）硬脂酸鈣（鎂）+ 乙酰水楊酸乙酰水楊酸: 乙酰水楊酸鈣（鎂）乙酰水楊酸鈣（鎂） ph 乙酰水

13、楊酸分解乙酰水楊酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解 二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法響及解決方法（一）溫度（一）溫度| 溫度溫度 ，反應(yīng)速度，反應(yīng)速度 | t=10，反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度加快24倍。倍。| arrheniusarrhenius 公式：公式：k=aee/rt fk：反應(yīng)速率常數(shù)：反應(yīng)速率常數(shù) a：頻率因子：頻率因子fe：活化能：活化能 r：氣體常數(shù)：氣體常數(shù) t：絕對溫度：絕對溫度（二）光線（二）光線n波長越短，能量越大波長越短，能量越大，紫外線。，紫外線。 n藥物藥物（光敏物質(zhì)）（光敏物質(zhì)）光光 氧化氧化（

14、光化降解）（光化降解）n2 2的降壓藥硝普鈉可耐受的降壓藥硝普鈉可耐受115115熱壓滅菌；熱壓滅菌； n5 5的硝普鈉葡萄糖注射液：的硝普鈉葡萄糖注射液： 陽光下陽光下1010分鐘分鐘分解分解13.513.5； 室內(nèi)光線下，室內(nèi)光線下，半衰期為半衰期為4 4小時。小時。 （三）空氣（氧氣）（三）空氣（氧氣） 溶液中、容器中溶液中、容器中（氧化藥物）（氧化藥物） （1）排除氧氣）排除氧氣 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧氣）水中不含氧氣） 惰性氣體惰性氣體飽和溶液飽和溶液 容器中：容器中：充惰性氣體充惰性氣體（co2、n2） 抽真空抽真空（三）空氣（三）空氣（2）加入抗氧劑）加入抗氧

15、劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）斷劑）水溶性水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、 硫代硫酸鈉、半胱氨酸等硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（：叔丁基對羥基茴香醚（bha）、）、 二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（bht）、生育酚等）、生育酚等 m 注意適用條件。注意適用條件。（三）空氣（三）空氣（2）加入抗氧劑）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果；顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果；枸櫞酸、酒石酸等。枸櫞酸、酒石酸等。（四）金屬離子（四）金屬離子n催化氧化反應(yīng)速度；催化氧化反應(yīng)速度；0.0002m的的cu2+可使可使維生素維生素c c氧化

16、反應(yīng)氧化反應(yīng)加快加快10000倍。倍。n避免生產(chǎn)過程、原輔料中帶入；避免生產(chǎn)過程、原輔料中帶入；n加螯合劑：加螯合劑：依地酸鹽依地酸鹽(edta)、枸櫞酸、酒石酸等。、枸櫞酸、酒石酸等。（五）濕度與水分（五）濕度與水分n固體制劑固體制劑接觸水分，在表面形成液接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解。分解。n臨界相對濕度（臨界相對濕度（crh）（六）包裝材料（六）包裝材料n隔絕隔絕熱、光、水、氧熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)。，不與藥物反應(yīng)。 （1）玻璃玻璃，棕色玻璃；，棕色玻璃； （2）塑料塑料：透濕、透氣、泄漏、吸附性；：透濕、透氣、泄漏、吸附性；

17、 （3）金屬；金屬； （4）橡膠橡膠塞子、墊圈等。塞子、墊圈等。n“裝樣試驗(yàn)裝樣試驗(yàn)”。三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法n改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑制成固體制劑(青霉素青霉素粉針粉針)制成微囊或包合物制成微囊或包合物(維生素維生素a微囊；微囊；薄荷油薄荷油包合物包合物)粉末直接壓片或包衣粉末直接壓片或包衣四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法四、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法n制成難溶性鹽制成難溶性鹽青霉素青霉素g鉀鹽鉀鹽普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素g(1:250)n改善包裝改善包裝 n固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)：固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)：f一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻，多

18、相系統(tǒng)一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻，多相系統(tǒng)f藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：晶態(tài)、晶型藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系：晶態(tài)、晶型f固體藥物之間的相互作用固體藥物之間的相互作用-復(fù)方制劑、藥物與輔料復(fù)方制劑、藥物與輔料f固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象n固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)：固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)：f復(fù)雜復(fù)雜f成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理第五節(jié)第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力學(xué)及降解動力學(xué)第六節(jié)第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法n中國藥典中國藥典收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則；導(dǎo)原則；

19、n申報新藥申報新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究；必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究；n考察原料藥或藥物制劑在考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、溫度、濕度、光線光線的影響下隨的影響下隨時間時間變化的規(guī)律；變化的規(guī)律；n確定藥品確定藥品有效期有效期。第六節(jié)第六節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法n留樣觀察法留樣觀察法n加速實(shí)驗(yàn)法加速實(shí)驗(yàn)法溫度溫度加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)濕度濕度加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 光光加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)第六節(jié)第六節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法一、室溫留樣考察一、室溫留樣考察n按市售包裝，在按市售包裝，在溫度溫度（2525 2 2）、相對濕度、相對濕度（6060 1010）% %的條件下放置

20、的條件下放置1212個月個月；n每每3 3個月取樣一次，考察個月取樣一次，考察278278頁項(xiàng)目。頁項(xiàng)目。6 6個月個月的數(shù)據(jù)用于的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究新藥申報臨床研究；1212個月個月的數(shù)據(jù)用于的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)申報生產(chǎn)；1212個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期有效期。 反應(yīng)實(shí)際問題，反應(yīng)實(shí)際問題，但時間長，不易及時糾正。但時間長，不易及時糾正。二、加速試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn) （1 1）預(yù)試驗(yàn)）預(yù)試驗(yàn) 供試品開口置容器中供試品開口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取樣天取樣，檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察檢測穩(wěn)

21、定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目項(xiàng)目，同時同時考察考察風(fēng)化失重情況風(fēng)化失重情況。（2 2）正式試驗(yàn)）正式試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)（2）正式試驗(yàn)）正式試驗(yàn)a. 常規(guī)試驗(yàn)常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）（固體制劑）u恒溫恒溫：40 ，恒濕恒濕：rh75%； u每月取樣分析。每月取樣分析。f3 3個月資料：用于新藥申報臨床試驗(yàn)；個月資料：用于新藥申報臨床試驗(yàn)；f6 6個月資料：用于申報生產(chǎn)。個月資料：用于申報生產(chǎn)。（一）溫度加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)b. 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法（液體制劑）（液體制劑） 以一級反應(yīng)為例。以一級反應(yīng)為例。 b. 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 不同溫度下定時取樣測定含量，不同溫度下定時取樣測定

22、含量，ct lgc-t回歸得直線方程回歸得直線方程 斜率斜率m=-k/2.303 得各得各該溫度該溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)下的反應(yīng)速率常數(shù)kb. 經(jīng)典恒溫法經(jīng)典恒溫法 根據(jù)根據(jù)arrhenius公式公式: lgk = -e/(2.303rt) + lga lgk 1/t回歸得回歸得直線方程，求得直線方程，求得e、lga 將上述直線外推，將上述直線外推， 求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25； 計(jì)算有效期計(jì)算有效期t0.9 = 0.1054/k25（為為暫定有效期暫定有效期） 例例：每毫升含有每毫升含有800800單位的某抗生素溶液，在單位的某抗生素溶液，在2525下下放置一個月其

23、含量變?yōu)槊亢辽胖靡粋€月其含量變?yōu)槊亢辽?00600單位。若此抗生素的單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，降解服從一級反應(yīng)， 問問：（：（1 1）第）第4040天時的含量為多少？（天時的含量為多少？（2 2）半衰期為多）半衰期為多少？（少？（3 3）有效期為多少？）有效期為多少？ 解：解：（1 1）求）求k k： 由由c=cc=c0 0e e kt/2.303kt/2.303 可知：可知：k=k=（2.3032.303t t）logclogc0 0/c/c k=k=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/600=0.0096天天 1 1 求第求第40

24、40天時的含量天時的含量: : 0.0096= 0.0096=（2.3032.3034040）log800/clog800/c c =545 c =545單位單位 （2 2）求半衰期：）求半衰期： t t1/21/20.693/0.0096 = 72.70.693/0.0096 = 72.7天天 （3 3）求有效期：）求有效期： t t0.90.90.1054/0.0096 = 110.1054/0.0096 = 11天天（一）溫度加速實(shí)驗(yàn)（一）溫度加速實(shí)驗(yàn)c. 簡便法簡便法d. q10法法 自學(xué)自學(xué)e. 線性變溫法線性變溫法 （二）濕度加速實(shí)驗(yàn)（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件恒濕條件: 25 :

25、25 naclnacl飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度7575）; ;knokno3 3飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度92.592.5）樣品：去包裝樣品：去包裝 溫度：溫度：25 c濕度：濕度：75%、 90%時間：時間：10天天 檢查：檢查：第第5 5、1010天檢查天檢查 p261項(xiàng)目項(xiàng)目+吸濕量吸濕量（三）光加速實(shí)驗(yàn)（三）光加速實(shí)驗(yàn)u供試品開口放置在光照儀器內(nèi)；供試品開口放置在光照儀器內(nèi)；u照度為照度為（45004500 500500）lxlx；u放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取樣；天取樣；u穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，外觀變化。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，外觀變化。lx勒克斯藥品的有效期藥品的有效期n國家規(guī)定國家規(guī)定: :藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式效期，其表達(dá)方式按年月順序按年月順序。n年年份要用份要用四位四位數(shù)字表示，數(shù)字表示，月月份要用份要用兩位兩位數(shù)表示（數(shù)表示（1 1至至9 9月份數(shù)字前須加月份數(shù)字前須加0 0）。）。n例如一般可表示為：有效期至例如一般可表示為：有效期至20022002年年1111月或有效期至月或有效期至2002.092002.09。本章小結(jié)本章小結(jié)n熟練掌握熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)影響制劑穩(wěn)定性