第七節(jié)降血脂藥

1、第七節(jié)第七節(jié) 降血脂藥降血脂藥 動脈粥樣硬化及冠心病與血脂含動脈粥樣硬化及冠心病與血脂含量尤其是膽固醇及三酰甘油含量過高、量尤其是膽固醇及三酰甘油含量過高、脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，故控制高脂質(zhì)代謝紊亂有密切關(guān)系，故控制高血脂是防治動脈粥樣硬化和冠心病的血脂是防治動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施之一。為了降低血脂，緩解重要措施之一。為了降低血脂，緩解動脈粥樣硬化癥狀，可使用降血脂藥。動脈粥樣硬化癥狀，可使用降血脂藥。降血脂藥主要是針對膽固醇和三酰甘降血脂藥主要是針對膽固醇和三酰甘油的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。油的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。降血脂藥主要有：降血脂藥主要有：1 1、羥甲戊二酰輔酶、羥甲

2、戊二酰輔酶a a 還原酶抑制劑。還原酶抑制劑。2 2、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物、影響膽固醇和甘油酯代謝的藥物1 hmg-coa1 hmg-coa還原酶抑制劑還原酶抑制劑 血漿中膽固醇來源分內(nèi)源與外源血漿中膽固醇來源分內(nèi)源與外源兩部分。許多高膽固醇的患者，降低兩部分。許多高膽固醇的患者，降低其攝入量并不改善癥狀，因體內(nèi)其攝入量并不改善癥狀，因體內(nèi)2/32/3的膽固醇是自身合成的。由乙酰的膽固醇是自身合成的。由乙酰coacoa生物合成膽固醇共生物合成膽固醇共2626步反應(yīng)，其中由步反應(yīng)，其中由限速酶。限速酶。如下如下。coo-scoaohmeohmg-coa還原酶coo-scoaohmeho

3、因此抑制了該酶的活性，從實因此抑制了該酶的活性，從實質(zhì)上降低了內(nèi)源性膽固醇的水平，質(zhì)上降低了內(nèi)源性膽固醇的水平，也可以使也可以使ldlldl水平下降水平下降, ,而使而使hdlhdl水平水平上升，使膽固醇的結(jié)合形式上升，使膽固醇的結(jié)合形式從有害從有害到無害。這類藥物的研究成功是降到無害。這類藥物的研究成功是降血脂藥的一個突破，對預(yù)防冠心病血脂藥的一個突破，對預(yù)防冠心病特別有效。特別有效。 主要是一些他汀類。主要是一些他汀類。洛伐他洛伐他汀汀(lovastatin)(lovastatin)由土曲酶生物合由土曲酶生物合成，成，19871987年美國首次上市，年美國首次上市，19881988年占膽固

4、醇藥市場的年占膽固醇藥市場的32%32%，19891989年年占占38%38%，被認為是當前最有前途的，被認為是當前最有前途的血脂調(diào)節(jié)藥。血脂調(diào)節(jié)藥?；钚员仨氶_環(huán)后起作用 lovastatinlovastatin在結(jié)構(gòu)上分在結(jié)構(gòu)上分為為3 3部分，六氫萘環(huán)的母核，部分，六氫萘環(huán)的母核，四氫吡喃基（或叫作六元內(nèi)四氫吡喃基（或叫作六元內(nèi)酯環(huán)），酯環(huán)），2-2-甲基丁酸酯基。甲基丁酸酯基。 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)(simvastatin)結(jié)構(gòu)較洛結(jié)構(gòu)較洛伐他汀多一個甲基，伐他汀多一個甲基，二者均為二者均為無活性無活性前前藥，在體內(nèi)藥，在體內(nèi)六元內(nèi)酯六元內(nèi)酯水解轉(zhuǎn)化為水解轉(zhuǎn)化為-羥

5、基酸羥基酸故能抑制羥故能抑制羥甲戊二酰輔酶甲戊二酰輔酶a a還原酶，導(dǎo)致體內(nèi)膽還原酶，導(dǎo)致體內(nèi)膽 固醇合成受阻。固醇合成受阻。oomecoohhohohpravastatinnmemehohocoohffluvastatin 這類藥物選擇性強，療效確切，這類藥物選擇性強，療效確切，能顯著降低能顯著降低ldl(ldl(低密度脂蛋白低密度脂蛋白) )中膽中膽固醇水平，固醇水平，并能提高血漿中高密度并能提高血漿中高密度脂蛋白（脂蛋白（hdlhdl）的水平。副作用較少。的水平。副作用較少。洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)(lovastatin)對雜合性家對雜合性家族性高膽固醇血癥，嚴重或輕度原

6、族性高膽固醇血癥，嚴重或輕度原發(fā)性高膽固醇血癥療效顯著，能明發(fā)性高膽固醇血癥療效顯著，能明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率。具顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率。具有肌毒性，致橫紋肌水解。有肌毒性，致橫紋肌水解。影響膽固醇和甘油三脂代謝藥影響膽固醇和甘油三脂代謝藥 苯氧烷酸類苯氧烷酸類 膽固醇的合成是從膽固醇的合成是從乙酸開始的，因而合成了大量的乙酸乙酸開始的，因而合成了大量的乙酸衍生物，已有數(shù)百種化合物進入體內(nèi)衍生物，已有數(shù)百種化合物進入體內(nèi)試驗，上市的有試驗，上市的有3030種左右。首先發(fā)現(xiàn)種左右。首先發(fā)現(xiàn)的是的是氯貝丁酯氯貝丁酯(1962, clofibrate),(1962, clofibrate)

7、,臨床仍最為常用，對甘油三脂敏感，臨床仍最為常用，對甘油三脂敏感，其代謝物也有降脂作用。其代謝物也有降脂作用。 不不良反應(yīng)較多，易形成膽結(jié)石。良反應(yīng)較多，易形成膽結(jié)石。oomeclmemeo 化學(xué)名為化學(xué)名為2-(4-2-(4-氯苯氧基氯苯氧基)-2-)-2-甲基甲基丙酸乙酯丙酸乙酯(2-(4-chlorophenoxy)-2- (2-(4-chlorophenoxy)-2- methylpropanoicacidethylester)methylpropanoicacidethylester)，又，又稱安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。稱安妥明、降脂乙酯、氯苯丁酯。 本本品為無色或微黃色澄明油狀液

8、體，味初品為無色或微黃色澄明油狀液體，味初辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色辛辣后變甜，有特殊臭味。光照后顏色加深，需遮光保存。本品具有酯的性質(zhì)，加深，需遮光保存。本品具有酯的性質(zhì)，在堿性條件下與羥胺生成異羥肟酸鉀，在堿性條件下與羥胺生成異羥肟酸鉀，再經(jīng)酸化后，加再經(jīng)酸化后，加1 1的三氯化鐵水溶液的三氯化鐵水溶液生成異羥肟酸鐵，顯紫色。生成異羥肟酸鐵，顯紫色。 苯氧烷酸類都有芳基和脂肪酸苯氧烷酸類都有芳基和脂肪酸( (或易水解的酯或易水解的酯) )兩部分構(gòu)成。兩部分構(gòu)成。吉非羅吉非羅齊齊(gemfibrozil)(gemfibrozil)則在苯環(huán)鄰位引入取則在苯環(huán)鄰位引入取代基。為非鹵代的苯

9、氧戊酸衍生物。代基。為非鹵代的苯氧戊酸衍生物。吉非羅齊顯著降低甘油三脂和吉非羅齊顯著降低甘油三脂和vldlvldl，ldlldl，同時使，同時使hdlhdl上升上升19821982年美國首次年美國首次上市，我國已有生產(chǎn)。上市，我國已有生產(chǎn)。ohmemeogemfibrozilomeme gemfibrozilgemfibrozil在體內(nèi)廣泛在體內(nèi)廣泛代謝，尿中排泄的原藥只占代謝，尿中排泄的原藥只占5%5%，主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲主要代謝物是苯環(huán)和苯環(huán)上甲基的羥化物，甲基氧化成羧酸基的羥化物，甲基氧化成羧酸以及原藥的結(jié)合反應(yīng)。從尿排以及原藥的結(jié)合反應(yīng)。從尿排出。出。ohogemfibrozil的代謝oohooohohoohoohoohoohoohoo結(jié) 合 反 應(yīng) 對苯氧乙酸類降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系進對苯氧乙酸類降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系進行總結(jié)可歸納如下規(guī)律：行總結(jié)可歸納如下規(guī)律： 以氯貝丁酯以氯貝丁酯(clofibrate)(clofibrate)為標準，為標準，在氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中增加苯基數(shù)目，活性在氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中增加苯基數(shù)目，活性增加趨勢，如芐氯