肺間質(zhì)性疾病的診斷治療進(jìn)展安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科李學(xué)兵主任醫(yī)師

1、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科李學(xué)兵李學(xué)兵n 基本概念n 臨床分類n 特發(fā)性肺纖維化（ipfuip）n 特發(fā)性肺纖維化最新診治循證指南（摘譯本）解讀 間質(zhì)性肺疾病(ild)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動(dòng)性呼吸困難、x線胸片呈彌漫性浸潤陰影、限制性通氣功能障礙、彌散(dlco)功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。目前國際上將目前國際上將ildild分為四類：分為四類： n 已知病因的已知病因的ild：如職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)的ild、結(jié)締組織疾病相關(guān)ild和藥物毒性相關(guān)ild n 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎

2、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（iip），包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化（ipf）/尋常型間質(zhì)性肺炎（uip），非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip），隱源性機(jī)化性肺炎（cop），急性間質(zhì)性肺炎（aip），呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾?。╮b-ild），脫屑性間質(zhì)性肺炎（dip）,淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lip） 。n 肉芽腫性肉芽腫性ildild：如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、wegener肉芽腫等 。n 其他少見的其他少見的ildild：如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等。 基本概念基本

3、概念 特發(fā)性肺纖維化（ipf）是一種病因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。 n 慢性炎癥機(jī)制是ipf發(fā)病基礎(chǔ)。但炎癥和免疫效應(yīng)性細(xì)胞究竟是怎樣損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致結(jié)締組織成分增生，最終引起肺纖維化仍未清楚。n ipf發(fā)病進(jìn)程可概括為肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)損傷和修復(fù)(或纖維化)三個(gè)重要環(huán)節(jié)。n 可以假設(shè)在某種持續(xù)存在的抗原性物質(zhì)刺激下，肺內(nèi)淋巴細(xì)胞聚集，產(chǎn)生免疫球蛋白，在某些細(xì)胞因子如-干擾素的作用下，同時(shí)還有免疫復(fù)合物一起使巨噬細(xì)胞（am）激活，活化的am趨化白細(xì)胞形成肺泡炎，造成結(jié)締組織和上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。在am釋放生長(zhǎng)因子的作用下，成纖維細(xì)胞增殖的成分不能

4、被拮抗，纖維化不斷進(jìn)展。并伴有平滑肌細(xì)胞的增殖，肺內(nèi)血管也被累及。正常肺功能單位閉鎖，形成大片疤痕組織而呈峰窩的終局改變。1. 癥狀：各年齡組均可患病，以50-70歲較多，50歲的ipf患者罕見，男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。n 進(jìn)行性加重的呼吸困難是最主要癥狀。n 刺激性干咳、合并細(xì)菌感染時(shí)可有咳痰。n 乏力、厭食、消瘦等，發(fā)熱及胸痛較少見。2. 體征：n 最典型的體征是吸氣時(shí)雙肺底可聞及連續(xù)、高調(diào)爆裂音(velcro羅音)。n 重癥患者可出現(xiàn)發(fā)紺。n 杵狀指常見(64-90%)，但不伴有肺性骨關(guān)節(jié)病。 胸部胸部x線線n 早期主要表現(xiàn)肺野模糊如磨玻璃樣密度增高影，肺泡性浸潤性病變，隨病

5、情進(jìn)展，肺野內(nèi)出現(xiàn)線性條狀紋理，如細(xì)網(wǎng)格樣，稱網(wǎng)狀陰影，在網(wǎng)狀陰影上同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)15mm大小結(jié)節(jié)，稱為網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影。病變主要分布在雙肺基底部和胸膜下。n 晚期肺體積因纖維化而縮小，纖維條索影間可見環(huán)形小囊性透亮區(qū)稱蜂窩肺，為纖維化伴終末細(xì)支氣管擴(kuò)張成腔所致。ctct和高分辨率和高分辨率ct(hrct)ct(hrct)檢查檢查計(jì)算機(jī)體層掃描（ct），尤其是高分辨率薄層ct（hrct）主要征像分為四種類型：n 不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀。n 囊狀型，呈多個(gè)大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為3-15mm。n 結(jié)節(jié)型，結(jié)節(jié)直徑為1-10mm。n 磨玻璃樣改變。 肺功能檢查肺功能檢查 特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ?/p>

6、障礙和彌散功能障礙，如肺總量、肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，co彌散量下降。輕癥患者于休息時(shí)可無低氧血癥，但運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)或重癥患者通常存在低氧血癥，pco2可正?；蚪档停K未期可出現(xiàn)ii型呼吸衰竭。 支氣管肺泡灌洗（支氣管肺泡灌洗（balbal） bal對(duì)許多病因不明的ild診斷意義不大，但支氣管肺泡灌洗液（balf）中淋巴細(xì)胞增多者，預(yù)期對(duì)糖皮質(zhì)激素有良好反應(yīng)，而以中性粒細(xì)胞（pmn）、嗜酸性粒細(xì)胞（eos顯著增多者單純激素療效不佳，ipf的balf中以pmn 升高為主。肺活檢目前仍是診斷肺活檢目前仍是診斷ipfipf最重要手段最重要手段n 經(jīng)支氣管鏡肺活檢（tblb）創(chuàng)傷性小

7、、對(duì)肉芽腫性病變尤其是結(jié)節(jié)病的陽性率可達(dá)60-70%，但因取材標(biāo)本?。?-5mm），尚不足以評(píng)估肺組織纖維化和炎癥的程度，對(duì)ipf診斷價(jià)值不大。n 開胸肺活檢（olb）的取材理想，可進(jìn)行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學(xué)檢查，對(duì)明確ild類型、致病因子及研究發(fā)病機(jī)制均有重要價(jià)值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費(fèi)用高，重癥ild患者難以承受。n 電視輔助胸腔鏡手術(shù)（vats）具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點(diǎn)，與olb有相似的診斷價(jià)值，應(yīng)成為今后ild診斷的重要手段。 確診標(biāo)準(zhǔn)一確診標(biāo)準(zhǔn)一n 外科肺活檢顯示組織學(xué)符合尋常型間質(zhì)性肺炎（uip）的改變。n 同時(shí)具備下列條件排除其他已知的可引起ild的疾病；肺功能檢查顯示限制

8、性通氣功能障礙伴彌散功能下降；x線胸片或hrct顯示以雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺。診斷n 確診標(biāo)準(zhǔn)二確診標(biāo)準(zhǔn)二n 無外科肺活檢時(shí)，需要符合下列所有4條主要指標(biāo)和3條以上次要指標(biāo)。n 主要指標(biāo) ：除外已知原因的ild；肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；x線胸片或hrct顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或蜂窩肺； 經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（tblb）或支氣管肺泡灌洗液（balf）檢查不支持其他疾病的診斷。n 次要指標(biāo) ：年齡50歲；隱匿起病或無明確原因的進(jìn)行性呼吸困難；病程3個(gè)月；雙肺聽診可聞及吸氣相velcro啰音。 目前的治療效果有限，習(xí)慣采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細(xì)胞毒藥

9、物治療，對(duì)炎癥滲出性病變可能有一定效果。一、常用藥物1. 腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松 1mg/kg/d。維持3個(gè)月，減至0.5mg/kg/d，6個(gè)月再慢慢減量至一年。2. 環(huán)磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超過200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，靜滴。3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d。4. 氨甲喋呤：可用100mg每周一次口服方案。治療二、其它藥物 d-青霉胺、 秋水仙堿、n-乙酰半胱氨酸等。三、肺移植:當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅速惡化，不伴有嚴(yán)重心、肝、腎病變、年齡小于60歲，可考慮進(jìn)行肺移植。四、對(duì)癥治療：氧療。 目前認(rèn)為肺內(nèi)炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放的因子、炎性介質(zhì)

10、刺激肺內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、沉積，導(dǎo)致肺泡壁及間質(zhì)發(fā)生纖維化。因此，抗細(xì)胞因子作用的細(xì)胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細(xì)胞及過度分泌膠原的抗纖維化藥物是治療肺纖維化的新途徑。 具有抗炎及抗纖維化作用，能抑制pmn趨化和纖維粘連蛋白和膠原的合成，可使多種酶恢復(fù)正常。有作者統(tǒng)計(jì)23例患者，使用后22%臨床和肺功能改善，39%病情穩(wěn)定無發(fā)展。秋水仙堿劑量0.6g/d，病人耐受性良好。 具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其抗纖維化作用在于抑制pmn向肺內(nèi)聚集，減少其反應(yīng)性氧自由基和膠原酶的釋放，從而達(dá)到治療肺纖維化目的。一般主張紅霉素用小劑量(0.25g/d)口服。n 主要集中在am所釋放的細(xì)胞

11、因子上，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（tgf-）、腫瘤壞死因子（tnf）、血小板衍生因子（pdgf）、胰島素生長(zhǎng)因子(igf-1)、il1和il8等。n 細(xì)胞因子拮抗劑可為相應(yīng)的抗體、受體抗體等制劑。tnf-的單克隆抗體已試用于臨床，人源性tnf抗體也在研究中。tgf-抗體治療博萊霉素致纖維化大鼠顯示出較好療效，已制成tgf-1受體拮抗劑，但抗纖維化作用有待證實(shí)。il-1受體拮抗劑（il1ra）能明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的動(dòng)物肺纖維化。 目前認(rèn)為下呼吸道氧化失衡是ipf肺損傷機(jī)制之一，ipf中巨噬細(xì)胞（am）及中性粒細(xì)胞（pmn）可以釋放大量活性氧自由基。代表藥物如n-乙酰半胱胺酸，推薦劑量600m

12、g 3次/d，口服。n ipf病因未明，目前治療措施尚未能改變其自然病程及轉(zhuǎn)歸。n 少數(shù)患者可自然緩解或病情持續(xù)穩(wěn)定。n 大多數(shù)患者存活時(shí)間在3-5年之內(nèi)。概述概述 2011年3月，由美國胸科學(xué)會(huì)（ats）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ers）、日本呼吸學(xué)會(huì)（jrs）及拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)（alat）共同發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化（ipf）診斷及治療國際性循證指南，是目前對(duì)特發(fā)性肺纖維化的最新共識(shí)。內(nèi)容包括疾病定義、流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、診斷、自然病程、預(yù)后、治療。該指南的目的是分析自2000年atsers關(guān)于ipf共識(shí)發(fā)表以來所積累的相關(guān)證據(jù)，為ipf的疾病管理，尤其是診斷及治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。重點(diǎn)提出了診斷和

13、治療方面新的建議，取代了2000年由ats/ers發(fā)布的ipf共識(shí)。現(xiàn)將該指南的主要觀點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹。 ipf是病因未明的慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有尋常型間質(zhì)性肺炎（uip）的特征。新指南特別強(qiáng)調(diào)了uip的影像學(xué)特點(diǎn)。 所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮ipf的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，50歲的ipf罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。 目前雖仍無大規(guī)模的ipf流行病學(xué)調(diào)查研究，但新指南特別強(qiáng)調(diào)了ipf發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)

14、。英國的一項(xiàng)研究認(rèn)為ipf年發(fā)病率為4.610萬，但1991-2003年，ipf發(fā)病率以每年約11%的速度增長(zhǎng)，此增長(zhǎng)與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。n 吸煙：吸煙與ipf密切相關(guān)，尤其是每年超過20包危險(xiǎn)性明顯增加。n 環(huán)境暴露：某些環(huán)境暴露因素與ipf患病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，包括金屬粉塵，木質(zhì)粉塵、農(nóng)耕、養(yǎng)鳥、護(hù)發(fā)劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和動(dòng)物粉塵接觸等。n 微生物因素：慢性病毒感染可能是ipf的病因之一，尤其是eb病毒和丙型肝炎病毒。n 胃-食管返流：胃食管返流可增加誤吸的發(fā)生，是導(dǎo)致ipf發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。 符合uip型（滿足所有4個(gè)特征）n 病變主要位于胸膜下和肺基底部。n 異

15、常的網(wǎng)格影。n 蜂窩樣改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張。n 無不符合uip的任何1條影像學(xué)改變。不符合uip型（7個(gè)特征中任意1個(gè)）n 病變主要分布于上、中肺。n 病變主要沿支氣管血管束分布。n 廣泛磨玻璃樣影。n 大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）。n 散在的囊泡影（多發(fā)，雙側(cè)，遠(yuǎn)離蜂窩肺區(qū)域）。n 彌漫性馬賽克征。n 支氣管肺段肺葉實(shí)變。 許多研究證實(shí)hrct診斷uip準(zhǔn)確性可達(dá)到90% - 100%，因此新指南提出具備uip典型hrct表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000 ats/ers 共識(shí)中提出的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。 診斷條件：n 排除其他間質(zhì)性肺疾病(ild) (例如，家庭或職業(yè)環(huán)

16、境暴露相關(guān)ild, 結(jié)締組織疾病相關(guān)ild，和藥物毒性相關(guān)ild)。 n 高分辨率ct（hrct）表現(xiàn)為 uip者，不建議行外科肺活檢。n 不典型者（可能、疑似診斷者）需接受肺活檢 。 注意事項(xiàng)n 年輕患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會(huì)隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病。n ipf患者大多數(shù)不需要進(jìn)行tblb和 bal檢查，少數(shù)不典型的患者行tblb和bal檢查的目的主要是排除其他疾病，對(duì)uip的診斷幫助不大。n 即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)

17、更改診斷。 對(duì)于ipf，至今尚無肯定有效的藥物治療，新指南將大多數(shù)治療措施改為不同強(qiáng)度的推薦意見。n “強(qiáng)反對(duì)”使用如下藥物治療ipf患者：糖皮質(zhì)激素單藥治療；秋水仙堿；環(huán)孢素a；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑；波生坦；依那西普。n “弱反對(duì)”使用如下藥物治療ipf患者： 乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和潑尼松聯(lián)合治療；乙酰半胱氨酸單藥治療；抗凝治療； 吡非尼酮。n “弱反對(duì)”出現(xiàn)呼吸衰竭的ipf患者接受機(jī)械通氣治療，即多數(shù)ipf患者不應(yīng)接受機(jī)械通氣治療。n “弱反對(duì)”治療ipf相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，即多數(shù)ipf相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者不需治療。治療n “強(qiáng)贊同”有明顯靜息性低氧血癥的ipf患者接受長(zhǎng)期氧療。n “

18、強(qiáng)贊同”部分合適的ipf患者接受肺移植治療。n “弱贊同” ipf患者接受肺康復(fù)治療，即多數(shù)患者應(yīng)該接受肺康復(fù)治療。n “弱贊同” ipf急性加重患者使用糖皮質(zhì)激素，即多數(shù)ipf急性加重的患者需要使用糖皮質(zhì)激素治療。說明n “強(qiáng)贊同”是指絕大多數(shù)患者需要這項(xiàng)干預(yù)。n “弱贊同”是指多數(shù)患者需要這項(xiàng)干預(yù)。n “強(qiáng)反對(duì)”是指絕大多數(shù)患者不需要這項(xiàng)干預(yù)。n “弱反對(duì)”是指多數(shù)患者不需要這項(xiàng)干預(yù)。ipf是病因未明的慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年人，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有尋常型間質(zhì)性肺炎（uip）的特征。n ipf診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除其他已知病因的間質(zhì)性肺疾?。╥ld）；未行外科肺活檢的患者，hrct呈現(xiàn)uip型表現(xiàn)；接受