化療所致惡心嘔吐(CINV)的防治

1、勒流醫(yī)院勒流醫(yī)院 內(nèi)三科內(nèi)三科 伍伍 秉秉 翔翔化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(CINV)化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害的危害:情感方面：使患者產(chǎn)生對治療的恐懼感、抑郁焦慮情感方面：使患者產(chǎn)生對治療的恐懼感、抑郁焦慮等等, ,降低患者對治療的依從性；降低患者對治療的依從性；社會功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以社會功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以及加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。及加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國外一項研究顯示：國外一項研究顯示：19%的患者因嘔吐終止進(jìn)一步的患者因嘔吐終止進(jìn)一步

2、治療治療化療所致惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐(CINV)n遵循指南則患者的遵循指南則患者的CINVCINV的完全緩解率為的完全緩解率為60%60%，而未遵循指，而未遵循指南則降至南則降至50.7%50.7%，兩組間差別明顯（，兩組間差別明顯（P=0.008P=0.008）。）。n指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中國指南（腫瘤治療相

3、關(guān)嘔吐防治指南2014）主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評估nCINV的治療主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評估nCINV的治療嘔吐的機(jī)制嘔吐的機(jī)制致吐性刺激致吐性刺激嘔吐中樞嘔吐中樞胃腸道胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動嘔吐興奮腹部，呼吸肌肉啟動嘔吐膈肌收縮膈肌收縮肋間肌收縮肋間肌收縮胃收縮胃收縮腹腔內(nèi)壓增加腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌收縮腹肌收縮張口張口張聲門張聲門胃內(nèi)容物噴出胃內(nèi)容物噴出CINV的可能機(jī)制的可能機(jī)制化療大腦皮層延髓小腸化學(xué)受體感受區(qū)（CTZ）嘔吐中樞（VC）神經(jīng)沖動傳入

4、至化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.CINV的可能機(jī)制的可能機(jī)制CTZ中存在多種不同的神經(jīng)受體，主要有： n多巴胺（D2）受體、n毒蕈堿型膽堿能（M）受體、n5羥色胺（5HT3）受體、n組織胺（H1、H2）受體n阿片（O）受體等。 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in

5、oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 第一代第一代主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評估nCINV的治療CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后后5-65-6小時達(dá)到高峰，多在小時達(dá)到高峰，多在2424小時小時內(nèi)緩解。內(nèi)緩解。CIN

6、V的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263化療化療2424小時后發(fā)生，常見于順鉑、小時后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、卡鉑、CTX(CTX(環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺)、阿霉素等，可持續(xù)、阿霉素等，可持續(xù)天。天。CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的CINVCINV后，患者在下一次化療之前即后，患者在下一次化療之前即發(fā)生的發(fā)生的惡心惡心嘔吐，是一種條件反射，嘔吐，是一種條件反射，

7、往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率, ,惡心惡心比嘔吐常見。年輕比嘔吐常見。年輕女性易發(fā)生。女性易發(fā)生。CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐吐CINV的分類的分類腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263以往的化療周期中使用預(yù)防性止吐以往的化療周期中使用預(yù)防性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。中仍然出現(xiàn)的嘔吐

8、。主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評估nCINV的治療CINV影響因素評估影響因素評估n飲酒史：大量飲酒者，惡心嘔吐發(fā)生率較高，但飲酒史：大量飲酒者，惡心嘔吐發(fā)生率較高，但較易控制。一項隨機(jī)研究表明，大量飲酒者較易控制。一項隨機(jī)研究表明，大量飲酒者93%有化療反應(yīng)，不飲酒或少量飲酒者僅有化療反應(yīng)，不飲酒或少量飲酒者僅61%有化療有化療反應(yīng)。反應(yīng)。n年齡：低齡及高齡者使用多巴胺受體阻滯劑時更年齡：低齡及高齡者使用多巴胺受體阻滯劑時更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，從而影響止吐效果。易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，從而影響止吐效果。n化療史：既往化療時有難治性嘔吐者，較難控制化療史：

9、既往化療時有難治性嘔吐者，較難控制，屬個體差異。同時，隨著用藥次數(shù)增多，惡心，屬個體差異。同時，隨著用藥次數(shù)增多，惡心嘔吐程度亦加重。嘔吐程度亦加重。n性別：女性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于男性，尤性別：女性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于男性，尤其更年期女性。其更年期女性。n化療藥物劑量：劑量越大，嘔吐越重?；熕幬飫┝浚簞┝吭酱?，嘔吐越重。n其中化療類型、年輕、女性是其中化療類型、年輕、女性是CINV的獨(dú)立風(fēng)險的獨(dú)立風(fēng)險因素因素 確立確立4個致吐風(fēng)險等級個致吐風(fēng)險等級先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用主要內(nèi)容主要內(nèi)容nCINV的發(fā)病機(jī)制nCINV的分類nCINV影響因素評

10、估nCINV的治療各類化療藥物致吐程度分度各類化療藥物致吐程度分度 分度分度 藥物名稱藥物名稱（按嘔吐反應(yīng)程度）（按嘔吐反應(yīng)程度） 順鉑順鉑 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（1.2/m2） 重度重度 卡氮芥卡氮芥 （60%100%） 甲氨喋呤（甲氨喋呤（1.5/m2） 環(huán)已亞硝脲環(huán)已亞硝脲 氮芥氮芥 氮烯嘧胺氮烯嘧胺 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素阿霉素 柔紅霉素柔紅霉素 表阿霉素表阿霉素 中度中度 卡鉑卡鉑（30%60%） 放線霉素放線霉素D 絲裂霉素絲裂霉素 米爾法蘭米爾法蘭 5氟脲嘧啶氟脲嘧啶 阿糖胞苷阿糖胞苷 依托泊苷（依托泊苷（VP-16） 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（0.5/m2）

11、 甲氨喋呤（甲氨喋呤（20mg但但0.5mg/kg )又可阻滯又可阻滯5羥色胺（羥色胺（5HT3）受體）受體，但其對，但其對D2的作用比對的作用比對5HT3作用強(qiáng)作用強(qiáng)50倍，倍，在在很長一段時間內(nèi)做為控制化療嘔吐的首選藥物。很長一段時間內(nèi)做為控制化療嘔吐的首選藥物。n但但D2受體阻滯劑最大的副作用是產(chǎn)生錐體外系反受體阻滯劑最大的副作用是產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)（大劑量發(fā)生率達(dá)應(yīng)（大劑量發(fā)生率達(dá)50%）。這是因?yàn)楫?dāng)）。這是因?yàn)楫?dāng)D2受體受體阻滯后，中樞內(nèi)（黑質(zhì)和紋狀體）與多巴胺維持阻滯后，中樞內(nèi)（黑質(zhì)和紋狀體）與多巴胺維持平衡的膽堿能（平衡的膽堿能（M）受體作用增強(qiáng)，產(chǎn)生肌張力）受體作用增強(qiáng)，產(chǎn)生肌張

12、力增強(qiáng)的反應(yīng)。增強(qiáng)的反應(yīng)。 【錐體外系反應(yīng)】：出現(xiàn)【錐體外系反應(yīng)】：出現(xiàn)肌張力肌張力增高、面容呆板、增高、面容呆板、動作遲緩、動作遲緩、肌肉震顫肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、狀；急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌伸舌、斜頸斜頸、呼吸運(yùn)動障礙及吞咽困難；、呼吸運(yùn)動障礙及吞咽困難；靜坐不能靜坐不能，出，出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；遲發(fā)性運(yùn)動障礙遲發(fā)性運(yùn)動障礙，出現(xiàn)，出現(xiàn)口口舌舌頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等 n如非那根、咳必清、阿托品、胃復(fù)安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奮乃靜等。這些藥物

13、都可在一定程度上產(chǎn)生錐體外系興奮作用。n急性張力障礙反應(yīng)可用苯海拉明2040mg肌注或安定1020mg+10%GS250-500ml靜脈注射2. 作用于嘔吐中樞的藥物：作用于嘔吐中樞的藥物：n抗組織胺類，如苯海拉明和非那根，其受抗組織胺類，如苯海拉明和非那根，其受體為組織胺（體為組織胺（H1）受體；甲氰咪呱其受體）受體；甲氰咪呱其受體為為H2受體受體3作用于大腦皮層藥物：作用于大腦皮層藥物：n如大麻類（可能作用于如大麻類（可能作用于O受體或內(nèi)啡肽受體受體或內(nèi)啡肽受體或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓類（或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓類（地西泮）、吩噻嗪類地西泮）、吩噻嗪類(氯丙嗪、氯丙嗪、異丙

14、嗪、異丙嗪、奮奮乃靜乃靜、苯海拉明苯海拉明）等，可抑制大腦皮層的等，可抑制大腦皮層的興奮性興奮性45HT3拮抗劑：拮抗劑：n對對、腎上腺能受體及組織胺腎上腺能受體及組織胺H1、H2受體作用極??；受體作用極小；n對膽堿能對膽堿能M受體亦無作用。受體亦無作用。n因此其副作用發(fā)生率很低，幾乎不能因此其副作用發(fā)生率很低，幾乎不能發(fā)生錐體外系反應(yīng)。發(fā)生錐體外系反應(yīng)。n5HT3拮抗劑能抑制小腸和結(jié)腸蠕動拮抗劑能抑制小腸和結(jié)腸蠕動，故其最大副作用是便秘和腹賬，發(fā)，故其最大副作用是便秘和腹賬，發(fā)生率高達(dá)生率高達(dá)20%30%，n其次副作用有頭痛、面潮紅、肝功不其次副作用有頭痛、面潮紅、肝功不良等，均為一過性。良

15、等，均為一過性。 單一藥物單一藥物( a 5-HT3 RA)雙藥療法雙藥療法(聯(lián)合地塞米松聯(lián)合地塞米松)三藥方案三藥方案(聯(lián)合聯(lián)合 地米地米 & NK1RA )more為什么可以加用激素為什么可以加用激素n原因是激素類藥物可增強(qiáng)其它止吐劑與相原因是激素類藥物可增強(qiáng)其它止吐劑與相應(yīng)受體的結(jié)合能力，此外，其又能改善一應(yīng)受體的結(jié)合能力，此外，其又能改善一般狀況并改善食欲。般狀況并改善食欲。n在無激素用藥禁忌的情況下，該藥可成為在無激素用藥禁忌的情況下，該藥可成為止吐治療的常規(guī)用藥。止吐治療的常規(guī)用藥。 幾種常用聯(lián)合方案：幾種常用聯(lián)合方案：（1）胃復(fù)安苯海拉明地塞米松安定）胃復(fù)安苯海拉明地塞米松安定

16、該聯(lián)合方案的特點(diǎn)：該聯(lián)合方案的特點(diǎn)：n價格低廉，適用于經(jīng)濟(jì)困難者。價格低廉，適用于經(jīng)濟(jì)困難者。n用藥方便。用藥方便。n藥源豐富。藥源豐富。n療效不亞于單用療效不亞于單用5HT3受體拮抗劑，為受體拮抗劑，為75%88%。n止吐作用互相協(xié)同，而副作用又相互抵消。 比如苯海拉明本身是止吐劑，因其作用于H1和M受體，因而可防治胃復(fù)安的錐體外系反應(yīng)。 安定可對胃復(fù)安、地塞米松的興奮失眠起到的鎮(zhèn)靜作用，提高化療的耐受性。n用法：可靜脈，可肌注，可口服（通常多用于口服化療藥）劑量：劑量：n胃復(fù)安：一次胃復(fù)安：一次1020mg，因療效與血藥濃度，因療效與血藥濃度成正相關(guān)，可選擇成正相關(guān)，可選擇q24h給藥（胃

17、復(fù)安半衰給藥（胃復(fù)安半衰期期4小時）。小時）。n苯海拉明：一般與胃復(fù)安同步，一次苯海拉明：一般與胃復(fù)安同步，一次4060mg。n地塞米松：一次地塞米松：一次1020mg，12次次/天天n安定：一次安定：一次1020mg，12次次/天天 在臨床中，止吐藥劑量可根據(jù)化療藥物劑在臨床中，止吐藥劑量可根據(jù)化療藥物劑量及病人反應(yīng)程度相應(yīng)更改和靈活運(yùn)用。量及病人反應(yīng)程度相應(yīng)更改和靈活運(yùn)用。瑞士東部腫瘤中心止吐藥物聯(lián)合用藥方案瑞士東部腫瘤中心止吐藥物聯(lián)合用藥方案藥物名稱藥物名稱 用法及用量用法及用量胃復(fù)安胃復(fù)安 10mg20mg im 化療前化療前30分鐘及化療后分鐘及化療后90分鐘分鐘地塞米松地塞米松 8

18、mg16mg iv化療前化療前30分鐘，化療分鐘，化療 后后90分鐘或分鐘或3小時小時舒樂安定舒樂安定 0.5mg1mg，每日，每日23次，舌下含次，舌下含 化化二線藥物二線藥物 嘔吐劇烈時，氟哌啶醇嘔吐劇烈時，氟哌啶醇1mg2mg iv，可與胃復(fù)安配伍，可與胃復(fù)安配伍化療后化療后35天天 胃復(fù)安胃復(fù)安20mg30mg Po,每日每日12次次（2）5HT3拮抗劑胃復(fù)安地塞米松。 此聯(lián)合方案已成為首選的止吐方案，其特點(diǎn)n 5HT3受體拮抗劑高效低毒應(yīng)用簡便且價格越來越低，該方案可首選。n療效比不用5HT3拮抗劑的聯(lián)合效果更好，為83%98%。n適用于急性反應(yīng)較重，且單用5HT3受體拮抗劑不能完全控制者。n對遲發(fā)性反應(yīng)者更優(yōu)。n胃復(fù)安可用嗎丁啉或甲氰咪呱等普通藥物替換胃復(fù)安可用嗎丁啉或甲氰咪呱等普通藥物替換或與之同用?；蚺c之同用。n5HT3受體拮抗劑可僅在有化療藥物的當(dāng)天應(yīng)受體拮抗劑可僅在有化療藥物的當(dāng)天應(yīng)用