農(nóng)藥合成單元反應(yīng)PPT課件

1、本本 節(jié)節(jié) 要要 點點 四、烷基化（烴化）反應(yīng) 五、縮合反應(yīng)第1頁/共69頁四、烷基化（烴化）反應(yīng) 在有機(jī)化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入烷基的反應(yīng)。烷基化反應(yīng)主要有三大類：C-烷基化、N-烷基化及O-烷基化。 烷基的引入方式主要是通過取代反應(yīng)，也可以通過雙鍵加成實現(xiàn)烷基化。第2頁/共69頁 有機(jī)化合物分子中碳原子上引入烷基的反應(yīng)。常用的烷基化試劑有鹵代烴、烯烴和醇等; （一）C-烷基化 反應(yīng)底物包括烷、烯、炔、芳烴、苯環(huán)、含有H的醛、酮、羧酸酯等。 第3頁/共69頁1 芳烴的烴化 Friedel-Crafts反應(yīng) CCl4/AlCl310 - 30oC,3hCClClH2OCO（一）

2、C-烷基化 第4頁/共69頁1 芳烴的烴化 Friedel-Crafts反應(yīng) H3COH3COCH2CH CN,AlCl3H3COH3COCH2CH2CN（一）C-烷基化 第5頁/共69頁1 芳烴的烴化 Friedel-Crafts反應(yīng) 烴基的異構(gòu)化 CH3CH2CH2ClAlCl3( )0.08moloC- 6+21:Prn+Pri32:（一）C-烷基化 第6頁/共69頁1 芳烴的烴化 其它反應(yīng) +CH2OAlCl3PhCH2Ph+OAlCl3PhCH2CH2Ph（一）C-烷基化 第7頁/共69頁2 炔烴的烴化Br(CH2)5BrHCCNa/liq NH3HCC(CH2)5CCHHCCNaR

3、X/liq NH3HCCRNaNH2/liq NH3RXRCCRHCCH+EtMgXHCCMgXHCCMgX+PhCH2BrPhCH2CCH（一）C-烷基化 第8頁/共69頁3 烯丙位、芐位及羰基a位的烴化NCH3Me2CHBr/PhLi/Et2ONCH2CHMe2CH2(COOEt)2+ClNaOEtCH(CO2Et)2CH3COCH2COCH3+CH3IK2CO3CH3COCHCOCH3CH3（一）C-烷基化 第9頁/共69頁3 烯丙位、芐位及羰基a位的烴化ONH1)2)CH2CHCH2Br3)H2OOCH2CHCH2（一）C-烷基化 第10頁/共69頁第11頁/共69頁第12頁/共69頁

4、提問1.(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2ONH+ CHCl3NaOH2.3.AlCl3第13頁/共69頁RCOOR+ROHRCOOR+ROH4.5. DCC的結(jié)構(gòu)式？舉例說明其在化學(xué)反應(yīng)的作用？NCH3Me2CHBr/PhLi/Et2O+EtMgBr67.CCl4/AlCl3?H20?8.第14頁/共69頁H3COH3COCNAlCl39.10. 苯苯環(huán)環(huán)和和甲甲醛醛在在AlCl3催催化化下下反反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)產(chǎn)物物是是什什么么？苯苯環(huán)環(huán)和和環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷在在AlCl3催催化化下下反反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)產(chǎn)物物是是什什么么？第15頁/共69頁 在有機(jī)化合物分子中氧原子上引入烷基的反應(yīng)。常用的烷基

5、化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、重氮甲烷；（二）O-烷基化（O-alkylation） 底物包括醇、酚、烯醇等。 第第3周第16頁/共69頁RONaRXROR+NaXCHPhBrPh+NaOCH2CH2NMe2TuleneCHPhOHPh+ClCH2CH2NMe2HClTuleneNaOH/CHPhOCH2CH2NMe2Ph抗組胺藥，苯海拉明1 鹵代烴為烴化劑（二）O-烷基化（O-alkylation）第17頁/共69頁2 芳基磺酸酯為烴化劑CH2OHCHOHCH2OHMe3CO/HClCH2OHCHOCH2OC18H37OTs/KOH/Tol,3hCH2OC18H37CHOCH

6、2OEtOH/HCl,2hCH2OC18H37CHOHCH2OH（二）O-烷基化（O-alkylation）第18頁/共69頁3 環(huán)氧乙烷為烴化劑OHOOHOHCH2OCOC17H33O/KOH/H2OOH(OCH2CH2)mOO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33（二）O-烷基化（O-alkylation）第19頁/共69頁4 其它烴化劑CHOMeOHOMe2SO4/NaOHCHOMeOMeOArOH+CH3CCH3CH2HArOCMe3（二）O-烷基化（O-alkylation）第20頁/共69頁 有機(jī)化合物分子中N原子上引入烷基的反應(yīng)。底物包括胺、酰胺、

7、酰亞胺； （三）N-烷基化 烷基化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯。第21頁/共69頁1 氨及脂肪胺的N烴化CH3CHCOOHBrNH3( )70molCH3CHCOOHNH2 （三）N-烷基化第22頁/共69頁1 氨及脂肪胺的N-烴化OONHKOHH2OOONKRXOONR （三）N-烷基化第23頁/共69頁NH2(CH3O)2SO2N(CH3)22 芳胺的N-烴化NH2CH3CHONCHMeH2/Raney NiNHCH2CH3 （三）N-烷基化第24頁/共69頁五、縮合反應(yīng) Condensation Reaction 含 -H原子的醛或酮在催化劑作用下，生成-羥基醛、酮的反應(yīng)稱

8、羥醛縮合，也叫醇醛縮合；（一）羥醛縮合（aldal condensation） 該反應(yīng)通常在堿（氫氧化鈉、醇鈉）催化下進(jìn)行，有時也在酸（硫酸、對甲苯磺酸）催化下進(jìn)行。第25頁/共69頁2RCH2CHOOH-RCH2CHCHCHOROH 催化時，C離子的生成為控制反應(yīng)的步驟 （一）羥醛縮合（aldal condensation）第26頁/共69頁RCH2COR+OH-RCHCR1ORCHCR1O-R2CR3O+RCHCR1OCO-R3CHR2COR1RH2OCOR3CHR2COR1RH（一）羥醛縮合（aldal condensation）第27頁/共69頁CH3CHO+CH3CH2CHOOH-C

9、H3CHCH2CHOOH+CH3CH2CHCHCHOOHCH3+CH3CHCHCHOCH3OH+CH3CH2CHCH2CHOOH交叉縮合異分子醛、酮（一）羥醛縮合（aldal condensation）第28頁/共69頁定向縮合CH3CCH3O+CH3CH2CH2CHO15% NaOHCH3CH2CH2CHCH2COCH3OH（一）羥醛縮合（aldal condensation）第29頁/共69頁選擇性不對稱酮，發(fā)生在羰基位取代少的碳上CH3CH2COCH3CH3CH2COCH3+C6H5N(CH3)MgBr/PhH/Et2OCH3CH2COCH2CCH2CH3CH3OH（一）羥醛縮合（ald

10、al condensation）第30頁/共69頁 Claisen-Schmide反應(yīng):芳醛與含H的醛或酮在強(qiáng)堿作用下反應(yīng)，成,-不飽和醛、酮。 （一）羥醛縮合（aldal condensation）第31頁/共69頁CHO+CH3CHOOH-CH3COCH3OH-CHCH2CHOOHH2OCHCHCHOCHCH2COCH3OHH2OCHCHCOCH3CHO+（一）羥醛縮合（aldal condensation）第32頁/共69頁CHOCl+CH3COC(CH3)3OH-CHClCHCOC(CH3)3（一）羥醛縮合（aldal condensation）第33頁/共69頁 芳醛與含H的腈、脂肪

11、族硝基化合物都能發(fā)生類似反應(yīng)，生成,-不飽和腈，,-不飽和硝基化合物。PhCHO+PhCH2CNOH-PhCHCPhCNPhCHO+CH3NO2OH-PhCHCHNO2（一）羥醛縮合（aldal condensation）第34頁/共69頁 在催化劑存在下，羰基化合物與含活潑亞甲基的化合物發(fā)生縮合，生成,-不飽和化合物的反應(yīng)。 活潑亞甲基反應(yīng)物中Z、Z是:CHO,CORCOOR,CNNO2COOH, （二）KnoevengelKnoevengel反應(yīng)（克腦文那蓋爾反應(yīng)）CO+CH2ZZCatalystCCZZ+H2O第35頁/共69頁 (一般-CH2-連兩個吸電子基團(tuán))，如:丙二酸、丙二酸酯、

12、氰乙酸酯、硝基烷烴等。 催化劑:NH3、RNH2、吡啶，哌啶 醛易發(fā)生此反應(yīng)，其中以芳基醛的反應(yīng)最為重要。 （二）KnoevengelKnoevengel反應(yīng)（克腦文那蓋爾反應(yīng)）第36頁/共69頁CHO+CH2COOHC OOH哌啶CHCCOOHCOOHHeatCHCHCOOH+CO2+H2O （二）KnoevengelKnoevengel反應(yīng)（克腦文那蓋爾反應(yīng)）第37頁/共69頁CHO+CH2（COOEt）2呱啶CHC（COOEt）2NCHO+CH3CCH2COOEtOEt3NNCHCCOCH3COOEt （二）KnoevengelKnoevengel反應(yīng)（克腦文那蓋爾反應(yīng)）第38頁/共69

13、頁 羧酸酯與RCH2COR型含活潑甲基或亞甲基的羧酸化合物縮合生成羰基化合物的反應(yīng)稱Claisen縮合。該反應(yīng)有一分子醇脫去。 RCO2Et+RCH2CRORCOCHRCOR （三）ClaisenClaisen縮合 R和R：H、脂肪族烴基、芳香基或雜環(huán)；R可為任一種有機(jī)基團(tuán)。 第39頁/共69頁 反應(yīng)機(jī)理：碳負(fù)離子對酯羰基的親核加成，再經(jīng)消除而得。 催化劑：醇鈉、氨基鈉、氫化鈉等強(qiáng)堿催化劑。 （三）ClaisenClaisen縮合第40頁/共69頁CH3CO2Et+C2H5ONaC2H5OH+NaCH2CO2EtCH2CO2Et+CH3COOEtCH3CCH2CO2EtO-OEtCH3CCH2

14、COOEtO （三）ClaisenClaisen縮合第41頁/共69頁C2H5ONaCH3COC2H5O+CH3CCH3OCH3CCH2CCH3OO+C2H5OHHCO2Et+ONaHOCHO+C2H5OH （三）ClaisenClaisen縮合第42頁/共69頁 二元羧酸酯類在堿性催化劑作用下生成環(huán)狀酮酸酯類化合物的反應(yīng)。該類化合物經(jīng)水解與脫羧可得脂環(huán)酮。 （四）DieckmanDieckman縮合（分子內(nèi)的ClaisenClaisen縮合）(CH2)nCO2RCO2RNaOR(CH2)n1CHCOORCO第43頁/共69頁 反應(yīng)機(jī)理：C-離子進(jìn)攻酯羰基，常用催化劑有乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、

15、叔丁醇鉀等。該反應(yīng)主要用于合成較穩(wěn)定的五、六或七元環(huán)化合物。 對稱的二酯，無論哪一個-C形成C-，最后產(chǎn)物都一樣； 不對稱的二酯，雖可以有兩種不同的縮合方式，但通常以酸性較強(qiáng)的亞甲基形成C-為主。 （四）DieckmanDieckman縮合（分子內(nèi)的ClaisenClaisen縮合）第44頁/共69頁CH2CH2CO2RCH2CH2CO2RC2H5ONaCH2CH2CO2RCH2CHCO2RCO2RHORORO-CO2RO水解脫羧O （四）DieckmanDieckman縮合（分子內(nèi)的ClaisenClaisen縮合）第45頁/共69頁 芳香醛和酸酐在相應(yīng)羧酸鈉或鉀鹽存在下發(fā)生縮合，生成，不飽

16、和酸的反應(yīng)，稱Perkin反應(yīng)。ArCHO+(RCH2CO)2ORCH2COONaArCHCCO2HR+RCH2COOH150200oC （五）PerkinPerkin反應(yīng)第46頁/共69頁 反應(yīng)物：芳香醛和某些雜環(huán)醛，脂肪醛不易起反應(yīng)，酮研究較少。 試劑：主要是乙酸酐和一取代的乙酸酐，或者是一些比酸酐H還活潑的酸，如：苯乙酸、丙二酸或氰基乙酸（Perkin反應(yīng)的演變）。 （五）PerkinPerkin反應(yīng)第47頁/共69頁CHO+(CH3CO)2ONaOAc+HOAcCH CHCOOHoC170180 機(jī)理：（較復(fù)雜），奪取酸酐-H，形成烯醇負(fù)離子。 （五）PerkinPerkin反應(yīng)第48

17、頁/共69頁CH3COCCH3OOCH3COOKOCH3COOCOCH2HCArHCOCOCCOOH3CArH2ArCHCH2COO-OCOCH3(CH3CO)2OOBCCHCArHOCCH3OOHArCHCHCOCOCH3OCOCH3H2OCCHArHCOOH+CH3COOH （五）PerkinPerkin反應(yīng)第49頁/共69頁CHO+CH2COOH(CH3CO)2O, Et3NRef.CHCCOOH （五）PerkinPerkin反應(yīng)第50頁/共69頁CHO+CH2(COOH)2CHCHCOOH哌 啶Ref.CHON(CH3)2+CH2COOHCNPy90oCCHN(CH3)2CCOOHC

18、N （五）PerkinPerkin反應(yīng)第51頁/共69頁 在鋅存在下，鹵代酸酯與醛、酮縮合，水解后生成羥基酸酯或，不飽和酸酯的反應(yīng)，稱Reformatsky反應(yīng)。（六）ReformatskyReformatsky反應(yīng)RCRO+RCCOC2H5OHXZnH2ORCCROCOOC2H5RHXZn5RCCROCOOC2HRHHH2ORCCRCOOC2H5RR: H、烷基、烯基; R,R: H、烷基、烯基、芳環(huán)、雜環(huán); X：Cl、Br、I。第52頁/共69頁 CZnBrCOOC2H5CCOC2H5OZnBr Z n 與 鹵 代 酸 酯 形 成 的 中 間 產(chǎn) 物（Reformatsky試劑）的結(jié)構(gòu)。

19、（六）ReformatskyReformatsky反應(yīng)第53頁/共69頁 鹵 代 酸 酯 的 活 性 ： I C H2C O O C2H5 BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5，由于氯代酸酯反應(yīng)慢甚至不發(fā)生，碘代酸酯不易得，故最常用溴代酸酯。O+BrCH2COOEtZnH3OOHCH2COOEt（六）ReformatskyReformatsky反應(yīng)第54頁/共69頁COH+CH3CHCOOEtBrZnH3OCOHHCHCOOEtCH3HeatCHCHCOOEtCH3（六）ReformatskyReformatsky反應(yīng)第55頁/共69頁 該反應(yīng)可用來合成羥基酸，不飽和酸，酮酸及其

20、酯（原料用酯），還可用來增長醛、酮的碳鏈。RCORO+BrCCOOC2H5ZnRCCOROCOOC2H5BrZnZn(OR)BrRCCOCOOC2H5（六）ReformatskyReformatsky反應(yīng)第56頁/共69頁 氨、伯胺或仲胺與醛及具有活潑氫的化合物發(fā)生縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代的反應(yīng)，稱Mannich反應(yīng)，或胺甲基反應(yīng)。 （七）MannichMannich反應(yīng)C H+CO+H NH2OC CH NR2NH + HCHOH+R2NCH2-OHH+-H20R2N=CH2+ROR2NROMannich第57頁/共69頁 活潑氫化合物很多（如下），最常用的是酮類。 CHY

21、Y:CROCHO,COOH,COOR,NO2,CC, 胺：叔胺和芳胺不起反應(yīng)，氨及伯氨由于N原子上有不止一個氫，反應(yīng)較復(fù)雜。最常用的胺是仲胺，如：二甲胺、哌啶、嗎啉。 （七）MannichMannich反應(yīng)第58頁/共69頁醛：使用最多的是甲醛（水溶液或三聚、多聚甲醛） 條件：一般以水，乙醇為溶劑，在弱堿或弱酸條件下，室溫左右反應(yīng)CH3CCH3O+HCHO+(CH3)2NHHClCH3CCH2CH2N(CH3)2OHClNaOHCH3CCH2CH2N(CH3)2OManich 堿 （七）MannichMannich反應(yīng)第59頁/共69頁 不對稱酮主要在其較多取代的C原子上發(fā)生反應(yīng)，因該位置所對應(yīng)烯醇較為穩(wěn)定。 OCH3+HCHO+(CH3)2NHOCH3CH2N(CH3)2(CH3)2NCH2OCH3+70%30% （七）MannichMannich反應(yīng)第60頁/共69頁第61頁/共69