胰島素樣生長因子受體基因單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌鉑類化療療效及預(yù)后的研究

1、胰島素樣生長因子受體基因單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌鉑類化療療效及預(yù)后的研究【摘要】目的 胰島素樣生長因子1受體（igf-1r）基因是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的重要基因，胰島素樣生長因子2受體（igf-2r）基因是潛在的腫瘤抑制基因，本研究探討胰島素樣生長因子受體基因igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者對鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案療效及預(yù)后的關(guān)系。方法 經(jīng)病理確診的132例初治肺癌晚期患者經(jīng)含鉑方案化療四周期后評價臨床療效，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(pcr-rflp)檢測igf-1r+1013(g/a)和igf-2

2、r+1619(g/a)的基因型，分析其基因多態(tài)性與化療臨床受益率及生存期（mst）的關(guān)系。結(jié)果 1）未發(fā)現(xiàn)igf-1r+1013(g/a)基因多態(tài)性和igf-2r+1619(g/a) 基因多態(tài)性與化療療效有明顯關(guān)系，p>0.05，聯(lián)合分析未發(fā)現(xiàn)兩基因多態(tài)性與化療療效有聯(lián)合作用（2=0.216，p=0.975）。2）igf-1r+1013(g/a)變異等位基因a攜帶者(ga+aa)的mst短于gg基因型攜帶者(2=7.005，p=0.017)，igf-2r+1619(g/a)變異等位基因a攜帶者（ga+aa）和gg基因型攜帶者的mst的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.212，p=0.645)。聯(lián)

3、合分析發(fā)現(xiàn)，兩基因多態(tài)之間存在聯(lián)合作用，同時攜帶igf-1r+1013(g/a)突變等位基因a和igf-2r+1619(g/a)突變等位基因a的患者(ga+aa)的mst為12個月，明顯短于攜帶其它基因型的患者（p<0.05）。cox 比例風(fēng)險模型分析，igf-1r+1013(g/a)基因多態(tài)性是影響nsclc預(yù)后的獨立因素，p=0.020。igf-1r+1013(g/a)和igf-2r+1619(g/a) 聯(lián)合基因多態(tài)性也是影響nsclc預(yù)后的獨立因素，p=0.025。結(jié)論igf-1r+1013（g/a）基因多態(tài)性單獨或聯(lián)合igf-2r+1619(g/a)基因多態(tài)性與晚期nsclc生存

4、期有關(guān)，可以在一定程度上判斷晚期nsclc患者的預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】單核苷酸多態(tài)性; 胰島素樣生長因子受體; 非小細(xì)胞肺癌;化學(xué)治療relationship of insulin-like growth factor receptor single nucleotide polymorphism(snp) with platinum-based chemotherapy outcomes in advanced non-small cell lung canceryusheng chen1, hui shao 1, hongru li1, lili han2, xiange zhang 1 1 f

5、ujian provincial medical college,fujian medical university,fuzhou, 350001, china. 2 fujian provincial key laboratory of cardiovascular disease, fuzhou 350001，china.corresponding author：chen yu-sheng，email:slyyywbyahoocomcn【abstract】objective insulin-like growth factor 1 receptor (igf-1r) gene is an

6、important regulator of many aspects of growth, differentiation, and development.insulin-like growth factor 2 receptor（igf-2r）gene is a negative mediator for carcinogenesis. to investigate the relationship of igf-1r+1013(g/a) and igf-2r+1619(g/a) single nucleotide polymorphism(snp) with platinum-base

7、d chemotherapy outcomes in advanced non-small cell lung cancer(nsclc). methods 132 patients with nsclc were routinely treated with platinum-based chemotherapy,and their clinical responses were evaluated after 4 cycles. igf-1r+1013(g/a) and igf-2r+1619(g/a) were genotyped using the polymerase chain r

8、eaction-restrictive fragment length polymorphism ( pcr-rflp) method. the relationship between igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a) genotypes and the clinical benefit rate as well as median survival time(mst)was analyzed. results 1)no significant association was found between igf-1r+1013(g/a) and igf-2r

9、+1619(g/a) polymorphisms with clinical benefit,p>0.05.furthermore,we found that the two snps couldnt work together,p>0.05. 2)median survival time (mst)of patients with igf-1r+1013(g/a) genotypes with a allele (ga+aa)were significantly shorter than those of gg genotype carriers(2=7.005，p=0.017)

10、. there was no difference of mst in patients with igf-2r+1619(g/a) a allele (ga+aa) carrier and gg genotype carrier(2=0.212，p=0.645). the two snps showed a synergic effect on mst, the patients who carried mutant allele a of igf-1r+1013(g/a) and mutant allele a of igf-2r+1619(g/a) had mst of 12 month

11、s which was significantly shorter than that in patients with other genotypes (p <0.05), estimation by cox proportional hazards model showed that igf-1r+1013(g/a) polymorphism is an independent prognostic factors, p=0.020,and igf-1r+1013(g/a) polymorphism in combination with igf-2r +1619 (g/a) pol

12、ymorphism is aslo the independent prognostic factors in advanced nsclc,p=0.025. conclusion igf-1r+1013(g/a) polymorphism alone or in combination with igf-2r +1619 (g/a) polymorphism had association with overall survival period in patients with advanced nsclc after treatment with platin-based chemoth

13、erapy which might be aprognostic factor in platin-treated patients with advanced nsclc.【key words】single nucleotide polymorphism; insulin-like growth factor receptor; non - small-cell lung cancer ; chemotherapythis study was partly supported by the grants from fujian province natural science foundat

14、ion of china (to yusheng chen)(no:2011 j01130 ) and fujian provincial science foundation for youths (to hongru li)(no:2010-2-7).非小細(xì)胞肺癌( nsclc )是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，80%確診的nsclc患者屬于晚期, 需行以內(nèi)科治療為主的綜合治療, 目前鉑類藥物聯(lián)合吉西他濱、紫杉烷類或長春堿類藥物治療是主要標(biāo)準(zhǔn)方案，但總有效率僅為30% 40%1schiller jh, harrington d, belani cp, et al. compa

15、rison of four chemotherapy regimens for advanced non - small - cell lung cancer. n engl j med, 2002, 346(2): 92 - 98.1，個體遺傳素質(zhì)的不同可以導(dǎo)致化療效果的差異,有研究表明基因多態(tài)性是決定治療反應(yīng)性差異的重要因素2 delas penas r, sanchez-ronco m, alberola v, et al. polymorphisms in dna repair genes modulate survival in cisplatin/gemcitabine-treat

16、ednon-small-cell lung cancer patients. ann oncol, 2006, 17(4): 668-675.2。胰島素樣生長因子受體igf-1r和igf-2r作為胰島素樣生長因子信號途徑的重要組成部分對調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡有重要作用，igf-1r 與配體結(jié)合后激活酪氨酸激酶，促進(jìn)細(xì)胞存活及抗細(xì)胞凋亡，但igf-2r沒有酪氨酸激酶活性，不能傳導(dǎo)任何信號，是近年來備受關(guān)注的潛在腫瘤抑制因子。igf-1r和igf-2r基因中存在高度多態(tài)性，且某些堿基的突變與腫瘤的易感性有關(guān)，igf-1r基因1013密碼子鳥嘌呤(g)腺嘌呤(a)突變與2型糖尿病患者的食管癌發(fā)生率

17、密切相關(guān)3 macdonald k, porter ga, guernsey dl, et al. a polymorphic variant of the insulin-like growth factor type i receptor gene modifies risk of obesity for esophageal adenocarcinoma. cancer epidemiol, 2009, 33(1): 37-40.3，igf-2r+1619(g/a)野生純合型gg和igf-2基因+3580位點aa純合突變的組合對肝癌發(fā)生有保護(hù)作用4 weng cj, hsieh yh,

18、tsai cm, et al. relationship of insulin-like growth factors system gene polymorphisms with the susceptibility and pathological development of hepatocellular carcinoma. ann surg oncol, 2010, 17(7): 1808-15.4，在腫瘤化療方面的研究發(fā)現(xiàn)，體外抑制igf-1r表達(dá)后順鉑作用肺癌細(xì)胞所引起的凋亡比例顯著增加5 lee ct, park kh, adachi y, et a1. recombinant

19、 adenoviruses expressing dominant negative insulin-like growth factor-i receptor demonstrate antitumor effectors on lung cancer. cancer gene ther, 2003, 10(1): 57-635，然而其基因多態(tài)性與肺癌化療療效的研究未見報道，本研究通過pcr-rflp方法檢測132例經(jīng)鉑類化療的晚期肺癌患者的igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)基因型分布情況，探討其基因多態(tài)性與化療敏感性及生存期的關(guān)系，以期為臨床化療方案的選擇提

20、供依據(jù)。1 材料和方法1. 1 研究對象：于2009年10月至2011年10月福建省立醫(yī)院及肺科醫(yī)院住院的132例晚期nsclc患者，納入標(biāo)準(zhǔn): 所有患者均經(jīng)病理確診并有可評估的病灶且無其他部位的腫瘤。均初次采用四周期的含鉑類化療方案，化療前血常規(guī)、肝腎功能正常,心電圖無明顯異常，karnofsky評分60分以上，預(yù)計生存期>3個月。所有病人均簽署知情同意書且依從性好, 能夠進(jìn)行隨訪?！拔鼰煛敝笍拈_始吸第1支煙到目前為止，1年內(nèi)吸煙量大于或等于100支或每周至少2支，連續(xù)1年以上。tnm分期uicc第七版腫瘤分期，組織類型根據(jù)2004年who公布的“肺及胸膜腫瘤組織學(xué)分類修訂方案”，將大

21、細(xì)胞肺癌和未分化及未定性肺癌統(tǒng)稱為其他型肺癌。1.2化療方案及評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者肺癌的細(xì)胞類型和患者的全身情況制定化療方案，132例患者接受以順鉑(cisplatin,ddp) 或卡鉑(carboplatin,cbp) 為主的方案化療，其中14例采用ddp/cbp聯(lián)合伊立替康（cpt-11）治療（ip方案），46例采用用ddp/ cbp 聯(lián)合吉西他濱( gemcitabine , gem) 治療（gp方案），28例采用采用ddp/cbp 聯(lián)合去甲長春堿( vinorelbine ,nvb)治療（np方案），31例采用采用ddp/cbp 聯(lián)合紫杉醇(paclitaxel,tax) 或多西紫杉醇(

22、 docetaxel ,doc)治療（tp方案）治療，13例(4. 0 %)采用ddp 聯(lián)合培美曲塞二鈉(pemet rexed disodium ,pem)治療。上述各方案每3周為1 個周期，療程為4周期, 根據(jù)2009年美國國立癌癥研究所實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)修訂版recist1.1進(jìn)行療效評價6 eisenhauer ea, therasse p, bogaerts j, et al. new response evaluation criteria in solid tumours: revised recist guideline (version 1.1). eur j cance

23、r, 2009, 45(2): 228.6,分為完全緩解(complete response ,cr) 、部分緩解(partial response , pr) 、穩(wěn)定( stable disease ,sd) 和進(jìn)展(progression disease , pd) ，設(shè)定cr+prsd且持續(xù)時間24周為臨床受益。 對化療有效和病灶穩(wěn)定的患者所采取的治療策略應(yīng)為停止化療, 進(jìn)人觀察隨訪期, 出現(xiàn)新的病灶后再進(jìn)行二線治療或復(fù)治。生存時間指確診、期肺癌開始至死亡或末次隨訪時間，所有患者均采用電話隨訪，隨訪截止時間為2011年9月23日。1.3實驗方法1.3.1基因組dna的提?。撼槿∶總€研究對

24、象外周肘靜脈血5ml，乙二胺四乙酸（edta）抗凝，離心并分離白細(xì)胞，用dna提取試劑盒提取白細(xì)胞基因組dna，核酸分光分度計對dna的濃度和純度進(jìn)行檢測，所有標(biāo)本od260od280值在1.8-2.0之間符合pcr要求，dna 置-20低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?.3.2聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(pcr-rflp)分析：根據(jù)文獻(xiàn)設(shè)計引物，igf-1r+1013（g /a）（rs2229765）的上游引物：5- caggggtcgtttgggatggtc-3；下游引物：5'-cctgtgctgc attttggcggcttttc-3。 igf-2r+1619（g/a）（rs62984

25、9）的上游引物：5-aacaatggttaaagccggattg-3,下游引物為； 5-ggcccgggtgcagccaggcactg -3。 pcr擴(kuò)增體系（25ul）含0.4umol/l上下游引物，0.02mmol/l dntp，1.25u takarataq酶，1×pcr buffer， 100ngdna模板，加蒸餾水至25ul。igf-1r pcr反應(yīng)條件為：94預(yù)變性10分鐘，94變性20 s，54退火20 s，72延伸30s；共36個循環(huán)，末次循環(huán)后，72再延伸10 min，產(chǎn)物為207bp。igf-2r pcr反應(yīng)條件為：94預(yù)變性5分鐘，94變性30 s，67退火60

26、 s，72延伸30 s；共30個循環(huán)，末次循環(huán)后，72再延伸15 min，產(chǎn)物為456bp，以蒸餾水替代模板dna 作為陰性對照。取10ul pcr反應(yīng)產(chǎn)物、1u限制性內(nèi)切酶，10×buffer tango 2ul，18ul無菌去離子水，37水浴過夜。取5ul酶切產(chǎn)物經(jīng)3 g/l瓊脂糖凝膠電泳, 100 v 20 min， 凝膠成像系統(tǒng)分型，igf-1r pcr產(chǎn)物經(jīng)酶切后出現(xiàn)103 bp、84 bp片段為gg純合基因型，出現(xiàn)84bp、123bp片段為aa純合基因型, 出現(xiàn)103bp、84bp、123bp片段為ga 雜合基因型；igf-2r基因pcr產(chǎn)物經(jīng)酶切后出現(xiàn)307 bp和14

27、9 bp片段判定為gg純合基因型,出現(xiàn)完整456 bp 片段判定為aa純合基因型,出現(xiàn)456bp、307 bp 和149 bp 片段,則判定為ga雜合基因型，結(jié)果見圖1，2。 m 1 2 3 4 5 m 1 2 3 4 5400bp 400bp 200bp 200bp100bp 100bp圖1 igf-1r+1013(g/a) pcr 圖2 igf-2r+1619(g/a) pcr產(chǎn)物經(jīng)限制性內(nèi)切酶mnli消化 產(chǎn)經(jīng)物制性內(nèi)切酶ncii消化后的電泳圖. m: marker；1泳 后的電泳圖. m: marker；3泳道：gg型；3泳道：aa型； 道：gg型；2泳道：aa型； 2，4泳道：ga型

28、；5泳道： 1，4泳道：ga型；5泳道：陰性對照 陰性對照fig.1 the agarose gel electrop fig.2 the agarose gel electrop-horesis of igf-1r+1013(g/a) -horesis of igf-2r+1619(g/a) by restrict endonucleases mnli. by restrict endonucleases ncii. m:maker; lane1:gg genotype； m:maker; lane3:gg genotype；lane3:aa genotype；lane 2,4: lane2

29、:aa genotype；lane 1,4:ga genotype；lane5: negative ga genotype；lane5: negativecontrol control 1.3.3 dna測序：取50l pcr產(chǎn)物連同其上游引物由英濰捷基貿(mào)易有限公司,采用雙脫氧法在abi_3730xl 測序儀上進(jìn)行單向測序，測序結(jié)果與pcr-rflp方法一致。1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用spss 18. 0 軟件，建立非條件logistic 回歸模型評價igf-1r和igf-2r基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)聯(lián)，以比值比（or）及其95%可信區(qū)間表示基因型與療效的相關(guān)性。采用kaplan-merie

30、r法進(jìn)行單因素生存分析, log-rank 檢驗驗比較不同基因型的生存期差異，cox 比例風(fēng)險模型評估各可能的影響因素對化療療效的影響，雙側(cè)檢驗p<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。2.結(jié)果2.1 igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系132例晚期肺癌患者中0例cr，38例pr，62例sd，32例pd，臨床受益率是75.6%，患者的一般資料見表1。以性別、年齡、吸煙狀況、組織類型、tnm分期、化療方案、igf-1r和igf-2r的基因多態(tài)性為自變量，以化療療效為應(yīng)變量做非條件logistic回歸分析：（1）男性患者的臨床受益率低于女性患者，2

31、 =5.146，p=0.023。（2）igf-1r和igf-2r各等位基因符合hardy-weinberg 平衡定律。igf-1r+1013(g/a)gg、ga、aa基因型攜帶者和變異等位基因a攜帶者(ga+aa)的臨床收益率分別為75.5%、75.4%、78.6%和75.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，p>0.05；igf-2r+1619(g/a)gg、ga、aa基因型攜帶者和變異等位基因a攜帶者(ga+aa)的臨床收益率分別為75.3%、76.6%、75.0%和76.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，p>0.05。聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，igf-1r+1013(g/a)基因型與igf-2r+1619(g/

32、a)基因型對化療療效無協(xié)同作用（2=0.216，p=0.975）。表1 晚期肺癌患者臨床特征、igf-1r和igf-2r的基因型與鉑類化療療效的關(guān)系table 1 the clinical features, igf-1r and igf-2r genotypes and efficacy of platinum- based chemotherapycharacteristicsncr+pr+sd( %)dpd( %)dor(95%ci)ep etotal132100(75.6)32(24.4)genderfemale4739(83.0)8(17.0)male8561(71.8)24(28.

33、2)0.25(0.07-0.83)0.023age ( year)60待添加的隱藏文字內(nèi)容26547(72.3)18(27.7)60 22(57.9)6753(79.1)14(20.9)2.15(0.80-5.80)0.129smoking statusno smoking6547(72.3)18(27.7)smoking6753(79.1)14(20.9)3.23(0.99-10.58)0.053histologyascc3329(79.9)4(12.1)ac7051(72.9)19(27.1)0.42(0.11-1.55)0.190others2920(69.0)9(31.0)0.39(0

34、.08-1.91)0.34ptnm stage5346(86.8)7(13.2)7954(68.4)25(31.6)0.40(0.14-1.10)0.076chemotherapy regimenbip149(64.3)5(35.7)1.00-gp4634(73.9)12(26.1)1.11(0.20-6.18)0.905np2823(82.1)5(17.9)1.55(0.24-9.91)0.645tp3124(77.4)7(22.6)1.47(0.24-9.05)0.676ddp+pem1310(76.9)3(23.1)1.37(0.19-9.68)0.753igf-1rgg4937(75.

35、5)12(24.5) 1.00-ga6952(75.4)17(24.6)0.85(0.34-2.16)0.739aa1411(78.6)3(21.4)0.88(0.18-4.34)0.879ga+aac8363(75.9)20(24.1)0.86(0.35-2.10)0.737igf-2rgg8161(75.3)20(24.7)1.00 -ga4736(76.6)11(23.4)1.23(0.47-3.23)0.672aa43(75.0)1(25.0)1.27(0.10-16.46)0.875ga+aac5139(76.5)12(23.5)1.24(0.49-3.13)0.656a scc：s

36、quamous cell carcinoma，ac：adenocarcinoma，others include adenosquamocarcinoma，bronchioloalveolar carcinoma，large-cell carcinomas, unclassified non-small cell lung eancerb ip:cisplatin/carboplatin+cpt-11.gp:cisplatin/carboplatin+gemcitabine.np:cisplatin/carboplatin +vinorelbine. tp：cisplatin/carboplat

37、in+paclitaxel/docetaxel，ddp+pem：cisplatin+pemet rexed disodium.c the genotypes with a allele (either the heterozygous ga or the homozygous aa genotypes)d cr：complete response； pr：partial response；sd：stable disease；pd progression diseas e adjusted for age ,gender , smoking status,histology ,clinical

38、stage , chemot herapy regimen and igf-1r and igf-2r.2.2 igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)基因多態(tài)性與生存期的關(guān)系 至隨訪截至日期132例晚期肺癌患者中55例死亡，無失訪患者，治療后的中位生存時間(median survival time, mst)為18個月。igf-1r+1013等位基因a攜帶者（ga+aa）的mst短于gg基因型攜帶者(2=5.721，p=0.017)。 igf-2r+1619等位基因a攜帶者（ga+aa）與gg基因型攜帶者的mst差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.314，p=0.575)（表

39、2）。聯(lián)合igf-1r和igf-2r基因型分析顯示，兩基因聯(lián)合多態(tài)性與nsclc的生存期有關(guān)，與同時攜帶這兩個基因的gg基因型的個體相比，攜帶igf-1r+1013(g/a) 突變等位基因a(ga+aa)同時攜帶igf-2r+1619(g/a) gg基因型的患者的mst短(2=4.646，p=0.031)；同時攜帶igf-1r+1013(g/a)突變等位基因a和igf-2r+1619(g/a)突變等位基因a的患者(ga+aa)的mst也短(2=4.196，p=0.041)，各組間生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3，圖3）。表2 igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)基因型

40、與肺癌生存期的關(guān)系table 2 polymorphisms of igf-1r+1013(g/a) 、igf-2r+1619(g/a) and mstgenen (%)mst(95%ci) 2pigf-1rgg49(37.1) 21(18.60-24.77)ga+aa83(62.9)14(9.78-18.22)5.7210.017igf-2rgg81(61.4)22(13.16-30.84)ga+aa51(38.6)16(11.41-20.60)0.3140.575mst: middle survival time.表3 igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a)聯(lián)合

41、基因型與肺癌生存期的關(guān)系table 3 combined polymorphisms of igf-1r+1013(g/a)、igf-2r+1619(g/a) and mstigf-1r+1013(g/a)igf-2r+1619(g/a)n (%)mst(95%ci)pgggg30(22.7)27(18.74-29.27)referenceggga+aa19(14.4)22(0.52-43.48)0.390ga+aagg52(39.4)16(10.74-21.26)0.031ga+aaga+aa31(23.5)12(6.70-17.30)0.041mst: middle survival ti

42、me.0102030400.00.20.40.60.81.0survival time(months)cum survivalgg+gggg+ga/aaga/aa+ggga/aa+ga/aagg+gg-censoredgg+ga/aa-censoredga/aa+gg-censoredga/aa+ga/aa-censored圖3 igf-1r+1013(g/a)和igf-2r+1619(g/a)聯(lián)合基因型的生存曲線figure 3 kaplan-meier plot of overall survival in relation to the combined genotypes of igf

43、-1r+1013(g/a) and igf-2r+1619(g/a)2.4 cox回歸模型多因素分析年齡、性別、吸煙情況、組織類型、臨床分期、化療方案、igf-1r和igf-2r基因多態(tài)性八項變量均進(jìn)入cox模型進(jìn)行分析，igf-1r+1013(g/a)變異等位基因a是影響nsclc預(yù)后的獨立危險因素，igf-1r+1013(g/a)變異等位基因a攜帶者（ga+aa）的相對危險度是gg基因型攜帶者的2.104倍，p=0.020。igf-1r+1013(g/a)聯(lián)合igf-2r+1619(g/a)基因多態(tài)性是影響nsclc預(yù)后的獨立因素，p=0.025。（表4）表 4 晚期nsclc預(yù)后影響因素

44、的cox多因素回歸分析結(jié)果tab 4 advanced nsclc prognostic factors in multivariate regression analysis of coxvariablebsewalddfp0rgender0.1870.2600.26910.6041.205age0.3680.2941.71910.1901.470smoking status0.6180.3632.89110.0891.854histology-0.2020.2070.95410.3290.817ptnm stage0.5110.2992.92410.0871.667chemotherapy

45、 regimen0.1810.1232.15510.1421.199igf-1r0.7440.3205.40310.0202.104igf-2r0.0120.2800.00210.9651.012igf-1r×igf-2r*0.2890.1295.04610.0251.335* combined polymorphisms of igf-1r+1013(g/a) and igf-2r+1619(g/a)3、討論igf-1r基因定位于15q25-26，全長約100 kb，有21個外顯子，igf-2r蛋白是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體，由兩個a-亞基(130-135kda)和兩個亞基(90

46、-95kda)通過二硫鍵結(jié)合而形成四聚體(22), 與細(xì)胞外配體結(jié)合后，通過ras/raf/mek/erk 和pi3k/akt兩條信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞存活及抗細(xì)胞凋亡的作用7 paveli j, matijevi t, knezevi j. biological & physiological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family. indian j m ed res, 2007, 125(4): 511-522.7。igf-2r基因定位于6q26，約136kb，含有48個外顯子，其編碼的蛋白質(zhì)是一

47、個無內(nèi)在催化活性的跨膜糖蛋白,與igf-2配體結(jié)合后不能傳導(dǎo)信號反而加速igf-2的降解，目前認(rèn)為igf-2r對igf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所起的作用很可能是負(fù)向調(diào)節(jié)性的8 kotsinas a, evangelou k, sideridou m, et al. the 3utr igf2r2a2 /b2 variant is associated with increased tumor growth and advanced stages in non-small cell lung cancer. cancer lett, 2008, 259(2): 177-185.8。兩基因共同維持著細(xì)胞生長和

48、凋亡的平衡，而在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)igf-1r的高表達(dá)和(或)igf-2r的低表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展并與化療耐藥有關(guān)，lee c t5等發(fā)現(xiàn)sirna抑制igf-1r表達(dá)后順鉑作用a549肺癌細(xì)胞所引起的凋亡比例顯著增加，sangha r等9 sangha r, lara pn jr, mack pc, et al. beyond antiepidermal growth factor receptors and antiangiogenesis strategies for nonsmall cell lung cancer: exploring a new frontier. curr opi

49、n oncol, 2009, 21(2):116-23.9發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)治療的nsclc的治療中，以鉑類化療為基礎(chǔ)聯(lián)合igf-1r單克隆抗體的治療方案有較好的效果，尤其是igf-1r高表達(dá)的肺鱗癌患者，某些學(xué)者還提出將igfr及egfr途徑同時阻斷較單純阻斷egfr途徑可明顯延長腫瘤患者生存期10 ludovini v, bellezza g, pistola l,et al. high coexpression of both insulin-like growth factor receptor-1 (igfr-1) and epidermal growth factor receptor (

50、egfr) is associated with shorter disease-free survival in resected non-small-cell lung cancer patients. ann oncol, 2009, 20(5):842-849.10。藥理遺傳學(xué)研究表明11 weinshilboum r. inheritance and drug response. n engl j med, 2003, 348(6): 529-537.11，基因的單核苷酸多態(tài)性(single neucleotide polymorphism，snp) 可能導(dǎo)致基因組編碼的相應(yīng)蛋白結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致不同個體對疾病的易感性以及對藥物的敏感性產(chǎn)生差異。igfr基因存在高度多態(tài)性且某些堿基的突變可導(dǎo)致編碼蛋白結(jié)構(gòu)和功能的改變，為進(jìn)一步探討igfr基因與化療療