維生素D與輔助生殖系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析

1、 維生素d與輔助生殖：系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析 呂詩詩，徐勇*，王吉英 （四川省瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科） 作者簡介：呂詩詩，女，（1988-），碩士研究生，郵箱：906367269，電話*：通訊作者：徐勇，教授，郵箱：xywyll摘要：目的：明確不孕女性體內(nèi)維生素d水平與輔助生殖結(jié)局的關(guān)系。方法：我們在embase、cochrane和pubmed數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2014年10月6號(hào)。文獻(xiàn)由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對存在異議的研究由雙方商議決定是否納入。研究結(jié)果的數(shù)據(jù)采用stata 12.0軟件進(jìn)行分析。結(jié)果：總共檢索文獻(xiàn)131篇，10篇符合我

2、們的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終有5篇文獻(xiàn)納入meta分析。人體內(nèi)卵泡中維生素d與血清中維生素d水平存在正性線性關(guān)系。不孕女性體內(nèi)維生素d20ng/ml時(shí)，可降低輔助生殖臨床受孕率（rr=0.80，95%ci=0.67-0.96; p=0.32 ）及胎兒活產(chǎn)率( rr=0.76, 95%ci=0.61-0.93；p=0.54)。卵泡中的維生素d水平與血清中維生素d水平呈正性線性關(guān)系，合并r值(r=0.54；95%ci=0.45-0.63；p=0.432）。結(jié)論：女性體內(nèi)卵泡中的維生素d水平可反映體內(nèi)血清中維生素d的水平，不孕女性體內(nèi)維生素d不足降低輔助生殖成功率。關(guān)鍵詞 維生素d；不孕；輔助生殖; meta

3、分析 vitamin d and in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis lv shishi a, wang jiying a, xu yong a* a department of endocrinology, affiliated hospital of luzhou medical college, luzhou, sichuan 646000,china * corresponding author. fax: +86 0830 3165362. e-mail: xywyll (y. xu).abstr

4、actobjective: to assess the relationship between vitamin d and in vitro fertilization (ivf) in infertile woman.methods: we searched embase, pubmed, and the cochrane central register for controlled trials database through october 6, 2014. all articles were reviewed by two independent researchers and,

5、 if a discrepancy was noted, we discussed. results data were summarized by stata 12.0 software.results: our search resulted in the retrieval and screening of 131 studies. of those, 10 studies met the eligibility criteria and included 5 studies in our meta-analysis finally. a significant linear corre

6、lation was found between the levels of 25oh-d in serum and follicular fluid. vtamin d20ng/ml was associated with lower rates of clinic pregnancy（rr=0.80，95%ci=0.67-0.96; p=0.32 ）and live birth rate ( rr=0.76, 95%ci=0.61-0.93；p=0.54) than vitamin d20ng/ml in infertile woman with in vitro fertilizatio

7、n. serum and follicular fluid 25(oh)d have a positive linear association，(r=0.54；95%ci=0.45-0.63；p=0.432）.conclusions: follicular fluid vitamin d reliably reflects the serum levels in infertile woman. lower vitamin d was related with lower success in infertile woman with in vitro fertilization.keywo

8、rd vitamin d; infertile; in vitro fertilization; meta-analysis 我們熟知維生素d有維持體內(nèi)鈣磷代謝平衡以及促進(jìn)骨骼礦化的功能1。也有更多的證據(jù)表明維生素d在人體健康中發(fā)揮重要作用，其不足可能會(huì)增加人體癌癥2、免疫性疾病、糖尿病及心血管疾病的發(fā)生1,2,3。維生素d在體內(nèi)主要通過肝臟中25-羥化酶（cyp27a1）及腎臟中1-羥化酶（cyp27b1）作用轉(zhuǎn)變成具有強(qiáng)活性的維生素d（1，25(oh)2d3）與維生素d受體結(jié)合（vdr）在人體中發(fā)揮作用。已有研究證實(shí)人體生殖系統(tǒng)中有1-羥化酶及vdr的表達(dá)4,5,6。然而,近年的研究讓我們

9、更愿意將維生素d看做一種存在于血液循環(huán)中的性類固醇激素，參與兩性生殖系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)。不孕不育是一種與醫(yī)學(xué)、社會(huì)心理學(xué)及經(jīng)濟(jì)學(xué)有關(guān)的病因復(fù)雜的疾病7，目前人類約有15%的夫婦受到這種疾病的困擾8。育齡期女性中有36%的女性體內(nèi)存在維生素d不足9，而在不孕女性中也存在明顯維生素d不足10,11。女性不孕中最主要的病因是生殖系統(tǒng)疾病，其中最重要的是多囊卵巢綜合癥（pcos）。研究發(fā)現(xiàn)維生素d與pcos患者的生育能力有關(guān)12?，F(xiàn)在，輔助生殖已經(jīng)成為治療不孕不育的主要方法。人們?yōu)榱嗣鞔_體內(nèi)維生素d水平是否與輔助生殖結(jié)局（臨床受孕、胎兒活產(chǎn)率）有關(guān)進(jìn)行了相關(guān)研究。但現(xiàn)有的研究中對這一問題的答案并不明確。因

10、此，我們將檢索研究維生素d與輔助生殖關(guān)系的文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析，為這一問題提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，明確不孕女性進(jìn)行輔助生殖時(shí)，維生素d在正常水平能否讓輔助生殖有所獲益。1 材料與方法1.1 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)選擇 我們使用主題詞檢索及關(guān)鍵詞檢索兩種方法在embase、cochrane和pubmed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,使用檢索詞包括(“vitamin d”或“cholecalciferol”或“calcitriol”或“calciferol”或 “ergocalciferol”或“25 (oh) d”或“1,25 (oh)2 d3”) 和 (“in vitro fertilization”或“a

11、ssisted reproduction technologies”)，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2014年10月6號(hào)。文獻(xiàn)檢索中不設(shè)定語言限制。納入條件：1）研究對象均來至不孕且計(jì)劃進(jìn)行輔助生殖的女性；2）檢測女性體內(nèi)卵泡或血清中維生素d的水平；3）觀察結(jié)局包括臨床受孕率、胎兒活產(chǎn)率；臨床受孕與非受孕組的女性體內(nèi)維生素d水平的比較；血清及卵泡中維生素d的關(guān)系；4)研究類型：隨機(jī)對照研究、病例對照研究、隊(duì)列研究。排除條件：1）動(dòng)物研究；2）綜述；3）會(huì)議文獻(xiàn)及摘要；4）信件交流；5）個(gè)案報(bào)道。1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取所有研究均由兩名研究員（呂詩詩和王吉英）獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，存在異議的研究由雙方商

12、議決定是否納入。我們采用cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的nos標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)隊(duì)列研究及病例對照研究，cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。我們提取數(shù)據(jù)主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、測定維生素d的標(biāo)本來源、維生素d分組標(biāo)準(zhǔn)、主要結(jié)果及主要結(jié)論。1.3 觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)分析主要觀察指標(biāo)：血清維生素d與臨床受孕率和孕婦胎兒活產(chǎn)率的關(guān)系；次要指標(biāo)：血清維生素d與卵泡中維生素d的關(guān)系，卵泡中維生素d與臨床受孕的關(guān)系。我們分別采用加權(quán)均數(shù)差 (wmd) 及95%可信區(qū)間（95%ci）與相對危險(xiǎn)度(rr) 及95%可信區(qū)間（ 95%ci）分析連續(xù)變量及分類變量。研究結(jié)果的數(shù)據(jù)采用sta

13、ta 12.0軟件進(jìn)行分析。異質(zhì)性的檢驗(yàn)使用i2檢驗(yàn)，出現(xiàn)異質(zhì)性(p0.1或i250%)時(shí)，首先分析其臨床異質(zhì)性，若原因不清楚，使用隨機(jī)效應(yīng)模式分析；若i250%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。我們使用begg檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在選擇偏移（p0.1不存在偏移）。2. 結(jié)果2.1 檢索結(jié)果我們總共檢索文獻(xiàn)131篇，閱讀題目及摘要后排除文獻(xiàn)100篇，最終納入該研究中的文獻(xiàn)10篇，其中包括potashnik等13研究輔助生殖卵巢刺激過程中維生素d在血清及卵泡中的水平，3項(xiàng)研究中探討輔助生殖中臨床受孕與非受孕組女性卵泡中維生素d的比較10,14,17，1篇文獻(xiàn)研究卵泡中不同維生素d水平與輔助生殖臨床受

14、孕率的比較14，garbedian等16探討了維生素d缺乏（75nmol/l）及足量（75nmol/l）兩組中女性臨床受孕率。最終我們的meta分析中納入了5篇隊(duì)列研究，研究中包括了三種維生素d的分組方法：缺乏（20ngl/ml）、減少（20-30ngl/ml）、足量（30ngl/ml）11,18,22，1篇分組標(biāo)準(zhǔn)為缺乏（20ngl/ml）、足量（20ngl/ml）20，firouzabadi等研究中，維生素d分為缺乏（10ngl/ml）、減少（10-29ngl/ml）、足量（30-100ngl/ml）17。檢索流程如圖1所示，所有納入研究的特點(diǎn)見表1。圖1：文獻(xiàn)檢索流程圖表1：納入研究的基

15、本信息、維生素d分組、主要結(jié)局指標(biāo)及主要發(fā)現(xiàn)作者及發(fā)表時(shí)間國家人種研究樣本標(biāo)本來源維生素d水平分組研究類型主要結(jié)局主要發(fā)現(xiàn)potashnik,131992以色列，人種不詳10血清卵泡無隊(duì)列研究前瞻性雌二醇與體內(nèi)維生素d關(guān)系雌二醇可以提高體內(nèi)1,25(oh)2d的水平ozkan,102010美國，白人，黑人及其他84卵泡臨床妊娠與非妊娠組研究對象卵泡中維生素d水平比較隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕卵泡中高維生素d水平有利于輔助生殖達(dá)到臨床妊娠anifandis,142010美國，白人，黑人及其他101卵泡維生素d分組20ng/ml,20.1-30ng/ml,30ng/m隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕、卵泡中葡萄

16、糖含量卵泡中高維生素d水平與卵泡中低葡萄糖水平及低臨床妊娠率有關(guān)aleyasin,152011伊朗，人種不詳82卵泡臨床妊娠與非妊娠組研究對象卵泡中維生素d水平比較隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕臨床妊娠與未妊娠組卵泡中維生素d水平無明顯差異rudick,112012美國，非西班牙裔及西班牙裔白人，亞洲人188血清卵泡維生素d分組20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/m隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕及胎兒活產(chǎn)率維生素d水平在非西班牙白人及亞洲人中與臨床妊娠率存在相反的關(guān)系garbedian,162013美國，白人、黑人及其他173血清維生素d分組75nmol/l，75nmol/l隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕

17、高維生素d水平與高臨床妊娠率有關(guān)firouzabadi,172014伊朗，人種不詳221血清卵泡維生素d分組10ng/ml，10-29ng/ml，30-100ng/ml隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕臨床妊娠率與血清維生素d及卵泡維生素d無明顯關(guān)系rudick,182014美國，非西班牙裔及西班牙裔白人，亞洲人，非裔美國人99血清維生素d分組20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/ml隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕、胎兒活產(chǎn)率高維生素d水平與高臨床妊娠率及胎兒出生率相關(guān)polyzos,192014比利時(shí)，高加索人368血清維生素d分組20ng/ml，20ng/ml隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕、胎兒活產(chǎn)率低維生

18、素d水平與低臨床妊娠率及低胎兒出生率有關(guān)franasiak,202014美國，白種人、非裔美國人、亞洲人517血清維生素d分組20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/ml隊(duì)列研究前瞻性臨床受孕維生素d與輔助生殖妊娠結(jié)局無明顯關(guān)系2.2 血清維生素d與卵泡中維生素d的關(guān)系 我們的研究中，5篇文獻(xiàn)提及卵泡中維生素d與血清中維生素d的關(guān)系。研究提示1,25-（oh）2d3在卵泡與血清中存在正性線性關(guān)系（r=0.787，p0.001），但體內(nèi)的25-（oh）d3及24,25-（oh）2d3這種關(guān)系不明顯13。其余研究結(jié)果提示卵泡與血清中維生素d也存在上述關(guān)系,結(jié)果分別為（r=0.77，p0.0

19、01）15、(r=0.94,p0.001)10、(r=0.79，p0.001)14和(r=0.83，p=0.001）17。我們對4篇研究研究卵泡與血清中25（oh）關(guān)系的文獻(xiàn)中的r進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示合并的r值為(r=0.54;95%ci=0.45-0.63；p=0.432），卵泡中的維生素d水平可以反應(yīng)體內(nèi)血清中的維生素d水平。2.3 卵泡中維生素d與臨床受孕我們的研究中三篇文獻(xiàn)比較了輔助生殖中臨床受孕及非受孕組的女性體內(nèi)維生素d水平。臨床受孕與非受孕組女性卵泡中維生素d水平無明顯差別（ 9.19（5.25-19.51）ng/ml vs 10.34（5.89-29.69）ng/ml；

20、p=0.433）15，firouzabadi等17的研究中存在相同的結(jié)果（22.17±17.2ng/ml vs 26.14±19.33ng/ml，p=0.17）。上述2項(xiàng)研究均認(rèn)為不孕女性卵泡中維生素d水平與輔助生殖臨床受孕無明顯關(guān)系。但是，anifandis 等14的研究中，卵泡中維生素d缺乏、減少、足量組中臨床妊娠率分別為32.3%、32.7%、14.3%（p=0.047），結(jié)果提示維生素d足量組臨床受孕率更低，且卵泡中維生素d水平與胚胎質(zhì)量存在明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.27，p0.05）。然而，另一研究中卻存在相反的研究結(jié)果，卵泡中高維生素d組（43.01±10

21、.65ng/ml）的臨床受孕率是低維生素d（16.74±3.38ng/ml）的約4倍（or=3.83，p=0.024）10。兩項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)卵泡中維生素 d水平是評(píng)價(jià)輔助生殖臨床受孕成功的獨(dú)立因素（or=1.07,95%ci=1.01-1.13，p=0.013；or=1.01,95%ci=1.00-1.03；p=0.046）10,16。上述研究中對卵泡中維生素d水平對輔助生殖結(jié)局中臨床受孕結(jié)局的影響存在不同的研究結(jié)果，但提示卵泡中維生素d水平是評(píng)價(jià)輔助生殖結(jié)局的獨(dú)立因素。2.4 輔助生殖結(jié)局與血清維生素d水平的meta分析2.4.1 血清維生素d與臨床受孕我們納入的文獻(xiàn)中，1項(xiàng)研究顯

22、示維生素d75nmol/l及75nmol/l組中不孕女性的臨床受孕率分別為34.9% 及52.5%且p0.001，提示維生素d足量組女性的臨床受孕率明顯高于不足組。我們的meta分析中納入5項(xiàng)有關(guān)維生素d與輔助生殖臨床受孕關(guān)系的研究10,11,17,19,20。最終我們根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南的推薦在研究中將女性體內(nèi)血清中維生素d分為不足（20ng/ml）及足量（20ng/ml）兩組21，firouzabadi等17的研究中，維生素d分為缺乏（10ng/ml）及足量（30-100ng/ml）分別納入維生素d不足及足量組?？偣布{入1338名研究對象，其中維生素d不足562人，足量765人。分析

23、結(jié)果顯示維生素d不足與足量組相比，不孕女性血清中低維生素d水平降低輔助生殖的臨床受孕成功率（ rr=0.80，95%ci=0.67-0.96; p=0.32；圖2）。圖2:維生素d不足與足量組臨床受孕率比較2.4.2 維生素d與胎兒活產(chǎn)率 我們納入的文獻(xiàn)中有三篇觀察了維生素d水平與胎兒活產(chǎn)率的關(guān)系11,18,19。我們的研究中將維生素d分為不足（20ng/ml）、足量（20ng/ml）兩組21。該分析中總共納入655人，其中維生素d不足的有304人，維生素d足量的有351人。最終分析結(jié)果提示維生素d20ng/ml與維生素d20ng/ml相比輔助生殖中胎兒的活產(chǎn)率更低（rr=0.76, 95%c

24、i=0.61-0.93；p=0.54；圖3）。圖3:維生素d不足與足量組胎兒活產(chǎn)率比較2.4.3選擇偏移我們對所納入的文獻(xiàn)使用begg檢驗(yàn)顯示，檢驗(yàn)結(jié)果提示不存在文獻(xiàn)的選擇偏移（p=0.343；圖4）。圖2：使用egger漏斗圖以可視性評(píng)估m(xù)eta分析中5篇分析血清維生素d水平（20ng/l）的研究的發(fā)表偏倚3. 討論目前對不孕女性體內(nèi)維生素d水平是否影響輔助生殖的結(jié)局仍然存在爭議，缺乏隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。我們納入的隊(duì)列研究結(jié)果顯示體內(nèi)血清中維生素d水平可以明顯影響輔助生殖過程中的臨床受孕率及胎兒活產(chǎn)率的結(jié)局，血清中低維生素d水平有不利于輔助生殖臨床受孕（ rr=0.80，95%ci=0.64

25、-0.99; p=0.32），同時(shí)胎兒的活產(chǎn)率也有相似的結(jié)果（rr=0.75, 95%ci=0.62-0.90；p=0.65）。我們的研究結(jié)果無明顯的異質(zhì)性。已有meta分析研究證實(shí)孕婦低維生素d水平會(huì)增加妊娠期糖尿病、先兆子癇及小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)22,維生素d水平與孕婦健康及妊娠結(jié)局有明顯關(guān)系?，F(xiàn)在已有大量關(guān)于維生素d對女性生殖系統(tǒng)的作用及與影響女性生殖功能疾病關(guān)系的研究。維生素d受體在人體卵巢、子宮內(nèi)膜、輸卵管上皮細(xì)胞、胎盤及蛻膜上均有表達(dá)6,23,24，且妊娠會(huì)增加其的表達(dá)6。而在人體的骨骼、乳腺、胎盤、子宮內(nèi)膜中均有維生素d代謝的關(guān)鍵酶1-羥化酶的表達(dá)4,5。1,25（oh）2d3與體內(nèi)

26、胎盤中催乳素及絨毛膜促性腺激素（hcg）表達(dá)與分泌有關(guān)25,26。維生素d可刺激卵巢細(xì)胞中類固醇激素及胰島素樣生長因子結(jié)合的蛋白受體-1（igfbp-1）的合成6，在兩性體內(nèi)的雌激素的合成中扮演重要角色26。動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)vdr mrna在卵巢的顆粒細(xì)胞中有表達(dá)并與卵泡的發(fā)育有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)維生素d可以調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞中抗苗勒管激素（評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)）的表達(dá)28。另一重要的研究中發(fā)現(xiàn)去掉vdr受體基因的大鼠子導(dǎo)致子宮發(fā)育不良及不孕29。在人體子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中1,25(oh)2d3與受體結(jié)合后可增加體內(nèi)hoxa 10的mrna及蛋白的表達(dá)，而hoxa 10在胚胎的著床及分裂繁殖中發(fā)揮重要作

27、用30。hoxa 10在子宮內(nèi)膜有表達(dá)且在胚胎著床后其表達(dá)明顯增加31。同時(shí)，已有的臨床研究表明女性體內(nèi)維生素d水平低的女性可能增加妊娠期糖尿病及先兆子癇的發(fā)生32。同時(shí)，大量研究表明體內(nèi)維生素d與導(dǎo)致女性不孕的疾病有關(guān)，維生素d與卵泡的發(fā)育有關(guān)33；可促進(jìn)多囊卵巢綜合癥患者月經(jīng)周期的恢復(fù)及子宮內(nèi)膜的增生34,35；可緩解女性原發(fā)性痛經(jīng)的疼痛36；還與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)37。綜上研究，維生素d可影響女性生殖功能、體內(nèi)性激素的合成及調(diào)節(jié)進(jìn)行輔助生殖女性體內(nèi)hoxa 10的表達(dá)。根據(jù)該研究結(jié)果，我們認(rèn)為進(jìn)行輔助生殖的不孕女性體內(nèi)維生素d水平在20ng/ml以下時(shí)，可能降低輔助生殖成功率。研究的局限

28、性：我們納入的研究全部為隊(duì)列研究，決定了研究對象屬于非隨機(jī)選擇，可能存在潛在的研究對象的選擇性偏移。在rudick18的研究中，維生素d水平與臨床受孕及胎兒活產(chǎn)率的關(guān)系在非西班牙白種人和亞洲人中存在相反的研究結(jié)果，提示可能在不同的人種維生素d的影響不同。納入的研究中，部分研究沒有提及胚胎的質(zhì)量，而胚胎質(zhì)量對研究結(jié)果有一定影響。firouzabadi18的研究中沒有描述兩組維生素d水平中不孕女性的年齡及體重指數(shù)（bmi）的差異。一項(xiàng)研究沒有報(bào)道維生素d不同組胚胎移植數(shù)量是否存在差異17。有研究提示在不同季節(jié)進(jìn)行胚胎移植會(huì)對胚胎質(zhì)量有影響，但在我們納入的研究中僅有一項(xiàng)報(bào)道了胚胎移植季節(jié)19。最后，

29、我們所納入的研究中對臨床妊娠的診斷有所不同。綜上，女性卵泡中的維生素d水平可以反應(yīng)血清中維生素d的水平。我們認(rèn)為計(jì)劃進(jìn)行輔助生殖的不孕女性將體內(nèi)維生素d水平缺乏會(huì)降低臨床受孕率及胎兒活產(chǎn)率，維持在大于20ng/ml時(shí)，臨床受孕及胎兒活產(chǎn)率將會(huì)有所獲益。所有研究均為隊(duì)列研究，同樣需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)對我們的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)：1 holick mf. vitamin d deficiencyj. new england journal of medicine,2007; 357（3）:266281.2 pilz s, dobnig h, winklhofer-roob b, et a

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