核受體研究進展

1、1. 多亞基的離子通道型受體多亞基的離子通道型受體 (ionotropic receptor)； 2. 七次跨膜的七次跨膜的g蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(gpcr) 一、膜受體一、膜受體 3. 一次跨膜的具有酶活性的受體：一次跨膜的具有酶活性的受體： ( 1)受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase , rtk）; (2)與酪氨酸蛋白激酶（與酪氨酸蛋白激酶（ptk）連接的受體）連接的受體 (3) 絲絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體蘇氨酸蛋白激酶型受體 (protein serine/threonine kinase receptor, rstk) tgf 受體超家

2、族受體超家族 5. tnf受體超家族受體超家族; 6. 細胞粘附分子細胞粘附分子 7.其他：如運貨受體，其他：如運貨受體，lps受體。受體。二、核受體二、核受體真核基因的時空性表達受多級調(diào)控，但對大真核基因的時空性表達受多級調(diào)控，但對大多數(shù)基因來說，基因表達調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)多數(shù)基因來說，基因表達調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄階段，錄階段， 因為只有轉(zhuǎn)錄調(diào)控能保證不產(chǎn)生不因為只有轉(zhuǎn)錄調(diào)控能保證不產(chǎn)生不必要的中間產(chǎn)物。必要的中間產(chǎn)物。轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是一個多一個多因子參與、多步驟的因子參與、多步驟的非常復雜的過程，非常復雜的過程，在真在真核基因組中，約核基因組中，約510的基因編碼產(chǎn)物參與的基因

3、編碼產(chǎn)物參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控?；蜣D(zhuǎn)錄調(diào)控。一、基本轉(zhuǎn)錄因子一、基本轉(zhuǎn)錄因子（(general transcription factors, gtfs） 它們結(jié)合在靶基因啟動子它們結(jié)合在靶基因啟動子中的中的tata盒盒上，與上，與rna聚合酶聚合酶ii一起形成巨大的轉(zhuǎn)錄起始復合物，也一起形成巨大的轉(zhuǎn)錄起始復合物，也稱基礎轉(zhuǎn)錄機器稱基礎轉(zhuǎn)錄機器(basal transcription machinery， btm) ，啟動基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄起始復合物只有較低，啟動基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄起始復合物只有較低的轉(zhuǎn)錄活性。的轉(zhuǎn)錄活性。二、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子二、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(regulatory tanscription fa

4、ctors) )參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因子參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因子（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點 1. 具有具有dna結(jié)合區(qū)（結(jié)合區(qū)（dbd）和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)）和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（activation domain） 2. 激活的轉(zhuǎn)錄因子一般結(jié)合在靶基因啟動子激活的轉(zhuǎn)錄因子一般結(jié)合在靶基因啟動子附近的特定反應元件上附近的特定反應元件上(response element)，這，這些反應元件具有增強子些反應元件具有增強子或靜息子或靜息子的性質(zhì)。結(jié)合的性質(zhì)。結(jié)合后能夠募集后能夠募集輔因子輔因子。 3. 對特定靶基因轉(zhuǎn)錄有促進或抑制對特定靶基因轉(zhuǎn)錄有促進或抑制作用。作用。 （二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

5、因子的分類（二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的分類1. 具有堿性具有堿性dna結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子超家族結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子超家族 如堿性亮氨酸拉鏈（如堿性亮氨酸拉鏈（bzip）轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子，ap-1， atf/creb等等;2.具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子， 如核受體家族如核受體家族3. 具有具有螺旋螺旋-轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角-螺旋（螺旋（hth）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子4 .其他：如其他：如nf- b家族、家族、 stat家族、家族、 p53家族等家族等許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此可進一步細分式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此可進一步細分

6、成亞家族。正是由于許多轉(zhuǎn)錄因子能異二成亞家族。正是由于許多轉(zhuǎn)錄因子能異二聚體化，從而極大地增加了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的多聚體化，從而極大地增加了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的多樣性和特異性。樣性和特異性。 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機制三、共調(diào)節(jié)因子三、共調(diào)節(jié)因子 (co-regulators)或輔因子或輔因子 位于細胞核內(nèi)，通常不直接與位于細胞核內(nèi)，通常不直接與dna結(jié)合，結(jié)合，但能與轉(zhuǎn)錄因子作用，可在通用轉(zhuǎn)錄因子和但能與轉(zhuǎn)錄因子作用，可在通用轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子間起架橋作用，并可改變局部轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子間起架橋作用，并可改變局部染色質(zhì)的構(gòu)象，促進基因的轉(zhuǎn)錄。染色質(zhì)的構(gòu)象，促進基因的轉(zhuǎn)錄。 根據(jù)共調(diào)節(jié)因子對轉(zhuǎn)錄

7、激活作用的影響，可根據(jù)共調(diào)節(jié)因子對轉(zhuǎn)錄激活作用的影響，可分為共激活因子和共抑制因子兩大類：分為共激活因子和共抑制因子兩大類：( (一一) )共激活因子共激活因子(co-activators， coa) 具有組蛋白乙?；妇哂薪M蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, hat)的活性或能與的活性或能與hat結(jié)合，結(jié)合，hat能使組蛋白能使組蛋白乙酰化，導致纏繞核小體的乙?；?，導致纏繞核小體的dna解旋，解旋，dna模板模板裸露，使裸露，使tf容易與容易與dna結(jié)合，從而促進轉(zhuǎn)錄。結(jié)合，從而促進轉(zhuǎn)錄。( (二二) ) 共抑制因子共抑制因子(co-repressors) 能

8、與組蛋白脫乙酰化酶能與組蛋白脫乙?；?histone deacetylase, hdca)結(jié)合結(jié)合, 通過后者使組蛋白去乙酰化，從而抑通過后者使組蛋白去乙?；?，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。制基因轉(zhuǎn)錄。四、基因轉(zhuǎn)錄受細胞外信號的調(diào)節(jié)四、基因轉(zhuǎn)錄受細胞外信號的調(diào)節(jié) 細胞內(nèi)外刺激能通過細胞信號轉(zhuǎn)導通路改細胞內(nèi)外刺激能通過細胞信號轉(zhuǎn)導通路改變轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的表達或活性來調(diào)節(jié)靶變轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的表達或活性來調(diào)節(jié)靶基因的表達基因的表達狀態(tài)，以適應環(huán)境，維持穩(wěn)態(tài)和狀態(tài)，以適應環(huán)境，維持穩(wěn)態(tài)和生長和發(fā)育的需要。生長和發(fā)育的需要。 ( (一）磷酸化調(diào)節(jié)一）磷酸化調(diào)節(jié) 膜受體信號轉(zhuǎn)導通路通過激活的蛋白激酶膜受體信號轉(zhuǎn)

9、導通路通過激活的蛋白激酶或磷酸酶對轉(zhuǎn)錄因子進行的可逆的磷酸化修或磷酸酶對轉(zhuǎn)錄因子進行的可逆的磷酸化修飾，調(diào)節(jié)它們的活性和功能。包括：飾，調(diào)節(jié)它們的活性和功能。包括： 1. 促進胞漿轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位促進胞漿轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位 如如stat (signal transducer and activator of transcription) 和和 nf- b的激活和核轉(zhuǎn)位；的激活和核轉(zhuǎn)位；statstatjakjakyypppppp細胞因子細胞因子statstatpp核轉(zhuǎn)位核轉(zhuǎn)位與與dna結(jié)合結(jié)合誘導轉(zhuǎn)錄誘導轉(zhuǎn)錄細胞表型細胞表型改變改變細胞因子細胞因子應答元件應答元件 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化tnf 與

10、受體結(jié)合與受體結(jié)合激活激活ikk激活轉(zhuǎn)錄因子激活轉(zhuǎn)錄因子nf- b促炎細胞因子促炎細胞因子(tnf , il-1 等等）磷酸化磷酸化i bnf- b2. 增強轉(zhuǎn)錄因子，如增強轉(zhuǎn)錄因子，如ap-1、p53等與等與dna的的結(jié)合能力；結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如提高轉(zhuǎn)錄因子，如camp反應元件結(jié)合蛋白反應元件結(jié)合蛋白(creb)的轉(zhuǎn)錄活性。的轉(zhuǎn)錄活性。2. 增強轉(zhuǎn)錄因子，如增強轉(zhuǎn)錄因子，如ap-1、p53等與等與dna的的結(jié)合能力；結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如提高轉(zhuǎn)錄因子，如camp反應元件結(jié)合蛋白反應元件結(jié)合蛋白(creb)的轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄活性; 信號轉(zhuǎn)導通路還能在翻譯水平促進基因表達。信號

11、轉(zhuǎn)導通路還能在翻譯水平促進基因表達。（二）配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子（二）配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子 如核受體家族成員如核受體家族成員轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測核受體的病理生理核受體的病理生理核受體作為一類配體依賴性的核受體作為一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能通過調(diào)節(jié)基因表達，調(diào)控有機體的生殖、能通過調(diào)節(jié)基因表達，調(diào)控有機體的生殖、生長發(fā)育和代謝，參與免疫、炎癥反應和藥生長發(fā)育和代謝，參與免疫、炎癥反應和藥物代謝，在維持機體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。物代謝，在維持機體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。已證實它們參與了多種疾病，如雌激素依賴已證實它們參與了多種疾病，如雌激素依賴性乳腺癌、雄激素依賴性的前列

12、腺癌的發(fā)生性乳腺癌、雄激素依賴性的前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展。與發(fā)展。 1965年，年，toft 首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌激素的物質(zhì)，稱之為雌激素受體（激素的物質(zhì)，稱之為雌激素受體（ estrogen receptor，er）。）。 1967年年jensen等建立了放射配體結(jié)合測定的方法，等建立了放射配體結(jié)合測定的方法，用該法首次證實在人的乳腺癌和子宮癌細胞的胞漿用該法首次證實在人的乳腺癌和子宮癌細胞的胞漿中證實中證實er的存在。的存在。 1985年，年，hollenberg和和evan首先克隆成功了由首先克隆成功了由777個氨基酸殘基組成的糖皮質(zhì)激素受體個氨

13、基酸殘基組成的糖皮質(zhì)激素受體(gr)，之后，之后其他核受體也相繼克隆成功。其他核受體也相繼克隆成功。 一、一、nuclear receptor superfamily的組成的組成1. 甾體激素受體家族甾體激素受體家族 （steroid hormone receptor， sr or shr） 糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, gr ， ) 鹽皮質(zhì)激素受體鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor, mr) 雌激素受體雌激素受體(estrogen receptor ,er ， ) 孕激素受體孕激素受體(progesteron

14、e receptor pr a，b) 雄激素受體雄激素受體(androgen receptor, ar a, b)2. 2. 非甾體激素受體非甾體激素受體 ： 甲狀腺激素受體甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor,tr (thyroid hormone receptor,tr ， )1,25(oh)1,25(oh)2 2維生素維生素d d3 3受體受體(vitamine d(vitamine d3 3 receptor,vdr) receptor,vdr)維甲酸受體維甲酸受體(retinoid acid receptor, rar(retinoid acid rece

15、ptor, rar ， ， ) 配體為全反式配體為全反式維甲酸維甲酸維甲類維甲類x x受體受體( retinoid x receptor, rxr( retinoid x receptor, rxr) ， ， 配體為配體為9-順式順式維甲酸維甲酸 rxrrxr可與多種非甾體激素的核受體形成異二聚體，可與多種非甾體激素的核受體形成異二聚體，調(diào)節(jié)基因表達。調(diào)節(jié)基因表達。 3. 其他核受體其他核受體過氧化物酶體增殖因子激活受體過氧化物酶體增殖因子激活受體(peroxisome proliferator activated receptor, ppar) , , 肝肝x受體受體(liver x rec

16、eptor, lxr) , 法尼醇法尼醇x受體受體(farnesoid x recptor, fxr) 孕甾烷孕甾烷x受體受體(pregnane x receptor, pxr/sxr)組成型雄組成型雄甾烷受體甾烷受體 (constitutive androstane receptor, car) 它們的配體它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、 膽汁酸、氧類固醇等）和外源性化合物和藥物。膽汁酸、氧類固醇等）和外源性化合物和藥物。 這類核受體與其配體結(jié)合后能調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代這類核受體與其配體結(jié)合后能調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝和藥物代謝酶系的表達，并參與脂質(zhì)和糖代謝謝和藥物代

17、謝酶系的表達，并參與脂質(zhì)和糖代謝的調(diào)控。是的調(diào)控。是代謝綜合征（胰島素抵抗、高血壓、代謝綜合征（胰島素抵抗、高血壓、高血脂和糖耐量降低）高血脂和糖耐量降低）治療潛在的靶點。治療潛在的靶點。 ppars的激動劑貝丁酸類降脂藥的激動劑貝丁酸類降脂藥(fibrate)和噻唑和噻唑烷二酮降糖藥（烷二酮降糖藥（thiazolidinedione,tzd）均已被）均已被臨床證實有改善代謝綜合征的作用。臨床證實有改善代謝綜合征的作用。4.4.孤兒核受體孤兒核受體(orphan receptor) sf-1, lrh-1, dax-1， shp, tlx, pnr ， ngfi-b , , , ror , ,

18、 , err , , , rvr , , ， gcnf ，tr-2,4 , hnf-4 , coup-tf , , .二、核受體的結(jié)構(gòu)二、核受體的結(jié)構(gòu) 配體結(jié)合區(qū)配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain, lbd) dna結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)(dna binding domain ,dbd) 兩鋅指結(jié)構(gòu)兩鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcriptional activation domain, tad) nh3+ 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) dna結(jié)合結(jié)合 配體結(jié)合配體結(jié)合 hsp結(jié)合結(jié)合coo-hbd tad dbdlbd a/b c d e f af1 af2zinc finger 結(jié)

19、構(gòu)結(jié)構(gòu)tadar的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)核受體亞型的發(fā)現(xiàn)核受體亞型的發(fā)現(xiàn) 如如er是第一個被證實的核受體。主要存是第一個被證實的核受體。主要存在于子宮，乳腺，卵巢等。在于子宮，乳腺，卵巢等。 1996年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)er ，除了分布生殖系統(tǒng)組織，除了分布生殖系統(tǒng)組織外，還分布于腦，心血管系統(tǒng)，外，還分布于腦，心血管系統(tǒng)，乳腺、乳腺、前列前列腺等。腺等。 domain function homology a/b the regulatory domain 18% c the dna-binding domain 97% d the hinge 30% e the ligand-binding domain 59

20、% f the f region 18% estrogen receptor familyhuman estrogen receptor : 6q25.1human estrogen receptor : 14q22-24a/bcdef-coohnh2-1148214304500530nh2-a/bcdef-cooh1185251355549595tissue distribution of er & er karolinska institute 研究證實在一些組織細胞中研究證實在一些組織細胞中 er 和和er 的作用相反，它們共同調(diào)節(jié)組織細胞的功的作用相反，它們共同調(diào)節(jié)組織細胞的功

21、能。能。 雌激素的激動劑：雌激素的激動劑：雌二醇（雌二醇（e2)： 能與能與er , 結(jié)合；結(jié)合；植物雌激素，如植物雌激素，如genistein與與er 結(jié)合的親和結(jié)合的親和力比力比er 大大730倍。倍。er 的發(fā)現(xiàn)使研制選擇性的發(fā)現(xiàn)使研制選擇性er的激動劑和拮的激動劑和拮抗劑成為可能?？箘┏蔀榭赡?。用用er 激動劑激動劑治療治療更年期綜合癥更有針對性。更年期綜合癥更有針對性。 有些核受體的亞型，有些核受體的亞型， 如如gr 和和tr 1沒有配沒有配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活功能，但是它們對其各自體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活功能，但是它們對其各自的野生型受體的轉(zhuǎn)錄激活功能有顯性抑制活的野生型受體的轉(zhuǎn)錄激活功能有顯

22、性抑制活性（性（dominant-negative activity），起野生型），起野生型受體內(nèi)源性拮抗劑的作用。受體內(nèi)源性拮抗劑的作用。如如gr 增多，增多，gr /gr比例下降，可使細比例下降，可使細胞對胞對gc的反應性降低，導致的反應性降低，導致gc抵抗征。抵抗征。 核受體亞型的作用核受體亞型的作用 三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機制三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機制 早已發(fā)現(xiàn)，甾體激素對多種基因的表達有調(diào)早已發(fā)現(xiàn)，甾體激素對多種基因的表達有調(diào)節(jié)作用，如于原代培養(yǎng)的爪蟾肝細胞中加入節(jié)作用，如于原代培養(yǎng)的爪蟾肝細胞中加入雌激素，卵黃生成素基因的轉(zhuǎn)錄可提高數(shù)千雌激素，卵黃生成素基因的轉(zhuǎn)錄可提高數(shù)千倍，該基因倍

23、，該基因mrna的半衰期也明顯延長，表的半衰期也明顯延長，表明雌激素對卵黃生成素基因表達的促進作用明雌激素對卵黃生成素基因表達的促進作用既發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，又發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后水平。既發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，又發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后水平。（一）核受體促進基因表達的機制（一）核受體促進基因表達的機制 非甾體激素核受體與配體結(jié)合前就位于核非甾體激素核受體與配體結(jié)合前就位于核內(nèi)，它們通常與內(nèi)，它們通常與rxr形成形成 異二聚體結(jié)合在異二聚體結(jié)合在hre上。上。1.非甾體激素核受體非甾體激素核受體非甾體激素受非甾體激素受體與體與rxr形形成成 異二聚體異二聚體erarprgr mr rxr vdrvre erere er甾體激

24、素受體甾體激素受體同二聚體同二聚體trvdrrarlxr pparfxrcar pxr/sxrecr 2. sr的激活和核轉(zhuǎn)位的激活和核轉(zhuǎn)位 沒有激活的甾體激素受體（沒有激活的甾體激素受體（sr）位于胞）位于胞漿，與它們的漿，與它們的chaperone蛋白，如熱休克蛋白蛋白，如熱休克蛋白（hsp）等結(jié)合。與其配體結(jié)合后被激活，）等結(jié)合。與其配體結(jié)合后被激活，構(gòu)象改變，與構(gòu)象改變，與hsp 解離，導致受體的解離，導致受體的dbd暴暴露露 ，之后以同源二聚體的形式轉(zhuǎn)位入核，之后以同源二聚體的形式轉(zhuǎn)位入核 ，與，與靶基因中的增強子序列激素反應元件靶基因中的增強子序列激素反應元件(hormone re

25、sponse elements, hres)結(jié)合。結(jié)合。 hsp90hsp70 srsrsr細胞漿細胞漿細胞核細胞核 未活化的核受體未活化的核受體-伴侶伴侶(hsp) 復合物復合物配體配體sr srcoa甾體激素受體促進基因表達的機制甾體激素受體促進基因表達的機制受體受體-共激活共激活因子因子 復合物復合物 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄hre 核受體在靶基因中的結(jié)合元件核受體在靶基因中的結(jié)合元件 激素反應元件（激素反應元件（hrehre）為核受體靶基因啟動為核受體靶基因啟動子上的特定核苷酸序列子上的特定核苷酸序列，一般由由15或或13bp組組成。成。 通常位于啟動子的上游，具有增強子通常位于啟動子的上游，具有增強

26、子(enhancer)或減弱子或減弱子(dehancer)/靜息子靜息子(silencer)的活性。的活性。甾體激素的甾體激素的hre：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)gre： 5-ggtaca nnn tgttca-3 ere: 5-aggtca nnn tgacct-3 非甾體激素核受體的非甾體激素核受體的hre：直接重復結(jié)構(gòu)：直接重復結(jié)構(gòu)： rare： 5-aggtca n aggtca-3vdre: 5-aggtca nn aggtca-3tre: 5-aggtca nnn aggtca-3hsp90hsp70 srsrsr細胞漿細胞漿細胞核細胞核 未活化的核受體未活化的核受

27、體-伴侶伴侶(hsp) 復合物復合物配體配體sr srcoa甾體激素受體促進基因表達的機制甾體激素受體促進基因表達的機制受體受體-共激活共激活因子因子 復合物復合物 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄hre（三）已知核受體的共激活因子：（三）已知核受體的共激活因子：1. p160/src(steroid receptor co-activator)家族家族： 成員有：成員有：src1，src2/tif2，src3/actr/aib12. cbp/p300 除了核受體外，還能參與其他多種轉(zhuǎn)錄因子（如、除了核受體外，還能參與其他多種轉(zhuǎn)錄因子（如、nf-b 和和ap-1等）的轉(zhuǎn)錄激活作用，屬于共用的共等）的轉(zhuǎn)錄激活作用，屬于

28、共用的共激活因子。激活因子。3. p/caf： cbp/p300連接因子，具有連接因子，具有hat活性?；钚浴９惨种埔蜃庸惨种埔蜃?(co-repressors，cor) 其成員有核受體共抑制因子其成員有核受體共抑制因子( n-cor)以及以及rar和和tr的靜息介導子的靜息介導子(smrt)等。等。它們能與組蛋白去乙?；杆鼈兡芘c組蛋白去乙?；?hdac)結(jié)合，結(jié)合，通過后者使組蛋白的去乙?；?，從而介導通過后者使組蛋白的去乙?；瑥亩閷мD(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄抑制。 nr配體配體非甾體激素核受體激活的作用模式非甾體激素核受體激活的作用模式細胞核細胞核 舉例舉例:一些一些 rxr異二聚體異二聚體(tr

29、, rar) 、孤兒受體、孤兒受體 核受體共抑制因子核受體共抑制因子 復合物復合物nrcoa活化的核受體共激活因子活化的核受體共激活因子復合物復合物轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 rxrcoacorhre hrehrenr rxr rxrcor 核受體的激活核受體的激活 1.配體依賴性激活配體依賴性激活 2. 核受體核受體磷酸化可導致其非配體依賴性激活磷酸化可導致其非配體依賴性激活。 未活化的核未活化的核受體復合物受體復合物hsp90hsp70 nrnr nrnrnrcoa 配體非依賴性核受體的活化配體非依賴性核受體的活化( 信號交互應答信號交互應答) 細胞漿細胞漿細胞核細胞核核受體核受體coa復合物復合物轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄

30、膜信號通路激活膜信號通路激活的蛋白激酶的蛋白激酶pppphre 膜信號對核受體和共激活因子的影響膜信號對核受體和共激活因子的影響 多種膜受體信號轉(zhuǎn)導通路中激活的蛋白激酶多種膜受體信號轉(zhuǎn)導通路中激活的蛋白激酶可以導致核受體和共激活因子的磷酸化，使：可以導致核受體和共激活因子的磷酸化，使： 核受體非配體依賴性的激活；核受體非配體依賴性的激活； 2. 共激活因子在不同細胞區(qū)室間的移位，增強它共激活因子在不同細胞區(qū)室間的移位，增強它們的轉(zhuǎn)錄激活刺激功能，改變它們與多種們的轉(zhuǎn)錄激活刺激功能，改變它們與多種dna結(jié)結(jié)合蛋白合蛋白/核受體轉(zhuǎn)錄相互作用的優(yōu)先性。核受體轉(zhuǎn)錄相互作用的優(yōu)先性。 2. 甾體激素受體

31、抑制基因表達的機制甾體激素受體抑制基因表達的機制(1) 通過通過negative response element。(2) 通過在轉(zhuǎn)錄水平與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮通過在轉(zhuǎn)錄水平與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮抗作用抗作用 nrnf-b, ap-1，p53 foxh1, gli 等等調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡參與有機體的生長發(fā)育調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應 糖皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素（gc）具有強大的抗炎癥、抗過敏和）具有強大的抗炎癥、抗過敏和抗休克的作用。人工合成的抗休克的作用。人工合成的gc-地塞米松（地塞米松（dex）是臨床廣泛應用的激素類藥物。是臨床廣泛應用的激素類藥物。 grhspgcgrgchspgrgcgre

32、rna poly.coanuclearcytoplasmnuclear translocationsr促進基因轉(zhuǎn)錄的機制gcgr 誘導膜聯(lián)蛋白誘導膜聯(lián)蛋白-1(annexin-1)表達表達, 抑制抑制pla2活性，活性， 減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。; 2. 誘導誘導ii型型il-1受體表達，該受體受體表達，該受體為無功能的受體，為無功能的受體，能拮抗能拮抗il-1的作用的作用；gc/grgc/gr通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用膜磷脂膜磷脂（membrane phospholipids）thromboxane a2 synthaselipoxygenase

33、 花生四烯酸花生四烯酸（arachidonic acid）cyclooxygenase前列腺素前列腺素（prostaglandins）白三烯（白三烯（leukotrienes）血栓素血栓素（thromboxanes，txa2） pla2lps gc/grannexin-1gc/gr抑制抑制pla2活性活性信號轉(zhuǎn)導生物效應 糖皮質(zhì)激素誘導型il-1受體gpi膜型型il-1r因因能結(jié)合配體能結(jié)合配體, ,但不能轉(zhuǎn)導信號，故被稱為但不能轉(zhuǎn)導信號，故被稱為誘餌誘餌受體受體(decoy receptor) 。具有。具有il-1拮抗劑的作用。拮抗劑的作用。 型型il-1ril-1ri i型型il-1ril

34、-1r 誘導膜聯(lián)蛋白誘導膜聯(lián)蛋白-1(annexin-1)表達表達, 抑制抑制pla2活性，活性， 減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。; 2. 誘導誘導ii型型il-1受體表達，該受體受體表達，該受體為無功能的受體，為無功能的受體，能拮抗能拮抗il-1的作用的作用； 3. gr通過在轉(zhuǎn)錄水平與通過在轉(zhuǎn)錄水平與nf- b和和ap-1的相互拮抗的相互拮抗抑制多種炎癥介質(zhì)、細胞因子、以及趨化因子多抑制多種炎癥介質(zhì)、細胞因子、以及趨化因子多種炎癥介質(zhì)、細胞因子、趨化因子以及誘導性種炎癥介質(zhì)、細胞因子、趨化因子以及誘導性no合酶的生成。合酶的生成。gc/grgc/gr通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用fig. gr在轉(zhuǎn)錄水平抑制在轉(zhuǎn)錄水平抑制nf- b的作用的作用四、核受體與疾病的關(guān)系四、核受體與疾病的關(guān)系1. 激素不敏感綜合征或抵抗征：激素不敏感綜合征或抵抗征： 核受體的異?？蓪е掳屑毎麑ο鄳潴w的不敏感核受體的異?？蓪е掳屑毎麑ο鄳潴w的不敏感（insensitivity)或抵抗（或抵抗（resistance), 與之相應的疾病與之相應的疾病主要有：主要有： 雄激素不敏感綜合征（雄激素不敏感綜合