愛(ài)愛(ài)醫(yī)資源-病理生理學(xué)課件-第十五章肝功能不全

1、 肝肝 功功 能能 不不 全全第十五章第十五章Hepatic Insufficiency患者，男，患者，男，5252歲，歲，3 3天前進(jìn)食牛肉天前進(jìn)食牛肉0.25Kg0.25Kg后出后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。而急診入院。 患者患患者患慢性肝炎慢性肝炎十余年，十余年，4 4年前癥狀加重，年前癥狀加重，4 4個(gè)月來(lái)個(gè)月來(lái)，進(jìn)行性消瘦，無(wú)力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。，進(jìn)行性消瘦，無(wú)力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：體檢：神志恍惚神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊膚、鞏膜深度黃染，肝

2、肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下鈍，脾左肋下3 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇吞鋇X X線線提示提示食道下靜脈曲張食道下靜脈曲張。實(shí)驗(yàn)室檢查：。實(shí)驗(yàn)室檢查：膽紅素膽紅素34.234.2 mol/Lmol/L（3.417.1），SGPT120uSGPT120u（4040），），血氨血氨8888 mol/Lmol/L（20206060）。）。 入院后經(jīng)靜脈輸注入院后經(jīng)靜脈輸注葡萄糖、谷氨酸鈉、酸性溶葡萄糖、谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸液灌腸等，病情好轉(zhuǎn)。等，病情好轉(zhuǎn)。 第第5 5天大便時(shí)患者突覺(jué)天大便時(shí)患者突覺(jué)頭暈、虛汗、心跳乏力頭暈、虛汗、心跳乏力，昏厥，昏厥于廁所內(nèi)。于廁所內(nèi)。

3、臉色蒼白、脈細(xì)速，四肢冷濕，臉色蒼白、脈細(xì)速，四肢冷濕，BP8.0/5.3kPaBP8.0/5.3kPa，第，第6 6天再度天再度神志恍惚神志恍惚，煩躁尖叫，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。 經(jīng)經(jīng)降氨降氨后癥狀無(wú)改善，乃靜脈滴注后癥狀無(wú)改善，乃靜脈滴注L-L-多巴多巴1 1周周，神志轉(zhuǎn)清醒，住院，神志轉(zhuǎn)清醒，住院4747天，癥狀基本消失出院。天，癥狀基本消失出院。概概 述述1肝肝 性性 腦腦 病病2肝肝 腎腎 綜綜 合合 征征3肝肝臟臟的的大大體體解解剖剖圖圖肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉模式圖肝小葉模式圖小葉間小葉間A、V肝板肝板肝竇肝竇中央靜脈

4、中央靜脈小葉下靜脈小葉下靜脈 肝細(xì)胞電鏡模式圖肝細(xì)胞電鏡模式圖 是人體最大的腺體，也是最大的代謝器官。是人體最大的腺體，也是最大的代謝器官。肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病腎功能障礙、肝性腦病 1.代代謝謝障障礙礙糖代謝障礙：糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡致肝糖原儲(chǔ)備低血糖（肝細(xì)胞死亡致肝糖原儲(chǔ)備減少；葡萄糖減少；葡萄糖6磷酸酶活性降低磷酸酶活性降低,肝糖原不能肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖；胰島素滅活減少?？杀憩F(xiàn)為糖耐轉(zhuǎn)變成葡萄糖；胰島素滅活減少?？杀憩F(xiàn)為糖耐量降低）量降低）蛋白質(zhì)

5、代謝障礙：蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功 能障礙能障礙葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2 23 3小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)診斷有無(wú)糖代謝異常。來(lái)診斷有無(wú)糖代謝異常。糖耐量降低糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高

6、幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。糖耐量增高：糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖濃度上升空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見(jiàn)于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功不明顯，耐量曲線平坦。多見(jiàn)于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。2.水水電電解解質(zhì)質(zhì)代代謝謝紊紊亂亂 肝腹水：肝腹水： 門脈高壓；門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴

7、循環(huán)障礙；淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，ANP減少）減少）電解質(zhì)代謝紊亂：電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮低鉀血癥（醛固酮 ）；）；低低 鈉血癥（鈉血癥（ADH ）肝硬化腹水肝性腹水的發(fā)生機(jī)制：肝性腹水的發(fā)生機(jī)制：1 1. .門脈高壓門脈高壓：肝硬化時(shí)再生組織壓迫門靜脈動(dòng)靜脈：肝硬化時(shí)再生組織壓迫門靜脈動(dòng)靜脈異常吻合支形成，動(dòng)脈血流入門靜脈，門靜脈壓升高。異常吻合支形成，動(dòng)脈血流入門靜脈，門靜脈壓升高。腸系膜腸系膜CapCap壓增高，液體漏入腹腔。壓增高，液體漏入腹腔。2. 2.血漿膠體滲透壓降低血漿膠體滲透壓降低：白蛋白合成減少：白蛋白合

8、成減少3. 3.淋巴液生成增多淋巴液生成增多：肝竇內(nèi)壓增高，肝竇壁通透性增高，：肝竇內(nèi)壓增高，肝竇壁通透性增高，血漿成分進(jìn)入肝組織間隙，超過(guò)淋巴回流能力。血漿成分進(jìn)入肝組織間隙，超過(guò)淋巴回流能力。4. 4.鈉水潴留鈉水潴留：腎小球?yàn)V過(guò)率降低醛固酮過(guò)多心房：腎小球?yàn)V過(guò)率降低醛固酮過(guò)多心房鈉尿肽減少。鈉尿肽減少。3.膽膽汁汁分分泌泌和和排排泄泄障障礙礙 膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致致高膽紅素血癥或黃疸高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積4. 凝血功能障礙：凝血功能障礙：肝功能

9、嚴(yán)重障礙可誘發(fā)肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC 5. 生物生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化功能功能障礙障礙藥物代謝障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙解毒功能障礙，毒物入血增多，毒物入血增多激素滅活功能減弱激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，（胰島素，醛固酮，ADH等）等）肝掌蜘蛛痣（二）肝（二）肝KupfferKupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 Kupffer細(xì)胞是存在于細(xì)胞是存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞可吞噬、清除來(lái)自腸道的異物、病毒、細(xì)菌及其毒噬、清除來(lái)自腸道的異物、病毒、細(xì)菌及其毒素等；參與監(jiān)視、抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞；清除素等；參與監(jiān)視、抑制、殺傷腫瘤

10、細(xì)胞；清除衰老的紅細(xì)胞；也參與機(jī)體的免疫過(guò)程。衰老的紅細(xì)胞；也參與機(jī)體的免疫過(guò)程。 一定條件下，一定條件下，Kupffer細(xì)胞可產(chǎn)生一系列生物活細(xì)胞可產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，在肝細(xì)胞損害和肝功性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，在肝細(xì)胞損害和肝功能障礙中有重要作用。能障礙中有重要作用。（二）肝（二）肝KupfferKupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 kupfferkupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用 kupfferkupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循

11、環(huán)；屏障功能下降內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.2.內(nèi)毒素清除減少內(nèi)毒素清除減少1.1.產(chǎn)生活性氧產(chǎn)生活性氧2.2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-,IL-1,IL-6,IL-10TNF-,IL-1,IL-6,IL-10）3.3.釋放組織因子，引起凝血釋放組織因子，引起凝血（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)占肝細(xì)胞總數(shù)5%5%；貯脂；胞體；貯脂；胞體收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。 1.1.失去脂肪滴，并增殖失去脂肪滴，并增殖 2.2.高度表達(dá)平滑肌高度表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化肌動(dòng)蛋白，向成肌纖

12、維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 3.3.蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng)蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 4.4.合成大量的合成大量的I I型膠原纖維型膠原纖維 5.5.基質(zhì)的分解酶基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)的分解酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)(MMP)表達(dá)降低表達(dá)降低; ;金金屬蛋白酶組織抑制物屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)表達(dá)增強(qiáng)星星形形細(xì)細(xì)胞胞被被活活化化（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%13%；其血栓調(diào)；其血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)低下，故抗凝活性低；通過(guò)小孔調(diào)節(jié)血節(jié)蛋白表達(dá)低下，故抗凝活性低；通過(guò)小孔調(diào)節(jié)血液肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。液肝

13、細(xì)胞間的物質(zhì)交換。 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害介導(dǎo)介導(dǎo)KupfferKupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（PitPit細(xì)胞，肝大顆粒淋細(xì)胞，肝大顆粒淋巴細(xì)胞）：巴細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%0.5%；有致密顆粒和桿；有致密顆粒和桿狀核心小泡。狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)

14、核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類 1998 1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會(huì)按照肝臟的異年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會(huì)按照肝臟的異常和神經(jīng)病學(xué)的癥狀和體征及持續(xù)時(shí)間不同重新將常和神經(jīng)病學(xué)的癥狀和體征及持續(xù)時(shí)間不同重新將肝性腦病分為三類：肝性腦病分為三類：A A型型：急性肝衰竭相關(guān)的腦?。杭毙愿嗡ソ呦嚓P(guān)的腦病B B型型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病病的腦病C C型型：肝硬變伴門脈高壓或門

15、體分流相關(guān)的：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病腦病，又分三個(gè)亞型：，又分三個(gè)亞型：間歇型、持續(xù)型、輕微型間歇型、持續(xù)型、輕微型一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類 HEHE患者的臨床表現(xiàn)是一個(gè)從輕到重的連續(xù)過(guò)程，患者的臨床表現(xiàn)是一個(gè)從輕到重的連續(xù)過(guò)程，在臨床上按在臨床上按神經(jīng)精神癥狀的輕重神經(jīng)精神癥狀的輕重分為四期，肝性昏分為四期，肝性昏迷是最后階段迷是最后階段。一期（前驅(qū)期）：一期（前驅(qū)期）：輕微的性格和行為改變輕微的性格和行為改變有輕微的神有輕微的神經(jīng)精神癥狀，可表現(xiàn)為經(jīng)精神癥狀，可表現(xiàn)為輕度知覺(jué)障礙輕度知覺(jué)障礙、欣快或焦慮、精神、欣快或焦慮、精神集中時(shí)間縮短等，輕微撲翼樣

16、震顫；集中時(shí)間縮短等，輕微撲翼樣震顫；二期（昏迷前期）：二期（昏迷前期）：精神錯(cuò)亂、睡眠障礙和行為異常精神錯(cuò)亂、睡眠障礙和行為異常比一期癥狀加重，出現(xiàn)嗜睡、淡漠、比一期癥狀加重，出現(xiàn)嗜睡、淡漠、輕度時(shí)間和地點(diǎn)感知輕度時(shí)間和地點(diǎn)感知障礙障礙、言語(yǔ)不清、言語(yǔ)不清、明顯的人格障礙及行為異常明顯的人格障礙及行為異常，明顯的撲明顯的撲翼樣震顫翼樣震顫；一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類一期（前驅(qū)期）：一期（前驅(qū)期）：二期（昏迷前期）：二期（昏迷前期）：三期（昏睡期）：三期（昏睡期）：以精神錯(cuò)亂和昏睡為主以精神錯(cuò)亂和昏睡為主有明顯的精有明顯的精神錯(cuò)亂。神錯(cuò)亂。時(shí)間及空間定向障礙時(shí)間及空間定向

17、障礙、健忘癥、健忘癥、言語(yǔ)混亂言語(yǔ)混亂等癥狀等癥狀，也表現(xiàn)為昏睡但能喚醒；，也表現(xiàn)為昏睡但能喚醒；四期（昏迷期）：四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒完全喪失神志，不能喚醒昏迷，不昏迷，不能喚醒，能喚醒，對(duì)疼痛刺激無(wú)反應(yīng)對(duì)疼痛刺激無(wú)反應(yīng)，無(wú)撲翼樣震顫。，無(wú)撲翼樣震顫。檢查時(shí)，囑病人檢查時(shí)，囑病人兩臂平舉、手指兩臂平舉、手指分開(kāi)，腕、掌指分開(kāi)，腕、掌指關(guān)節(jié)，甚至肘關(guān)關(guān)節(jié)，甚至肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)可出節(jié)、肩關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不規(guī)則、急速現(xiàn)不規(guī)則、急速而微小的鳥(niǎo)翼樣而微小的鳥(niǎo)翼樣的屈伸運(yùn)動(dòng)，每的屈伸運(yùn)動(dòng)，每1 12 2秒一次，多秒一次，多數(shù)呈雙側(cè)性，但數(shù)呈雙側(cè)性，但可不對(duì)稱?？刹粚?duì)稱。 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭

18、，肝臟功能急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，失代償，毒性代謝產(chǎn)物毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的腦細(xì)胞的代謝和功能障礙代謝和功能障礙。 氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō) 氨基丁酸學(xué)說(shuō)氨基丁酸學(xué)說(shuō) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)肝性腦病的發(fā)病與血氨濃度增高密切有關(guān)。肝性腦病的發(fā)病與血氨濃度增高密切有關(guān)。( (一一) ) 氨中毒學(xué)說(shuō)氨中毒學(xué)說(shuō)(ammonia intoxication hypothesis)提出依據(jù)提出依據(jù)l肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改

19、變血氨升高，出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變l給門給門-體分流術(shù)后的狗喂飼肉食，可誘發(fā)肝性腦病體分流術(shù)后的狗喂飼肉食，可誘發(fā)肝性腦病l80%的肝昏迷患者血氨升高，采取各種降氨的的肝昏迷患者血氨升高，采取各種降氨的治療措施有效治療措施有效1.1.生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.2.氨的清除氨的清除 肝臟經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外肝臟經(jīng)

20、鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產(chǎn)氨與腎小管上皮產(chǎn)氨與 H H+ + 結(jié)合成胺鹽排出結(jié)合成胺鹽排出 NH3 + H+ NH4+脂溶性脂溶性水溶性水溶性 OthersOthers鳥(niǎo)鳥(niǎo)AA 循環(huán)循環(huán)尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3 Others正常人血氨的來(lái)源與去路正常人血氨的來(lái)源與去路肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)鳥(niǎo)氨酸鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素（ 2NH2NH3 3+CO+CO2 2尿素尿素+H+H2 2O O 消耗消耗 4ATP4ATP）NHNH3 3NHNH3 3ATPATP 1、尿素合成減少，氨清除不足、尿素合成減少，氨清除不足 代

21、謝障礙導(dǎo)致鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的代謝障礙導(dǎo)致鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的ATPATP不足不足 鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶活力降低鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶活力降低鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的各種底物缺失鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的各種底物缺失血氨增高的原因血氨增高的原因血氨增高的原因血氨增高的原因pHpHpHpHNHNH4 4+ +NHNH3 3草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3NADHNADHNADNADNHNH3NHNH3 3 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATPNa+-K+-A

22、TP酶酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞細(xì)胞（二）（二） GABAGABA學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō) 腸細(xì)菌叢是腸細(xì)菌叢是-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）的主要來(lái)源，）的主要來(lái)源，大腸桿菌等可合成大量的大腸桿菌等可合成大量的GABAGABA。 GABA GABA是重要的神經(jīng)抑制遞質(zhì)。是重要的神經(jīng)抑制遞質(zhì)。 肝功能衰竭時(shí)，肝不能清除腸源性肝功能衰竭時(shí)，肝不能清除腸源性GABAGABA，使，使血中血中GABAGABA濃度增高濃度增高，通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏障，通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦突觸后膜腦突觸后膜GABAGABA受體增受體增加并與之結(jié)合加并與之結(jié)合，使，使細(xì)胞

23、外氯離子內(nèi)流細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元呈，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。 （二）（二） GABAGABA學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶與突觸后膜與突觸后膜GABAGABA受體結(jié)合受體結(jié)合-細(xì)胞外氯離子內(nèi)流細(xì)胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)元出現(xiàn)超極化抑制神經(jīng)元出現(xiàn)超極化抑制昏迷昏迷Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意圖作用示意圖外周感受器的外周感受器的神經(jīng)沖動(dòng)神經(jīng)沖動(dòng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)維持大腦皮層的興奮狀態(tài)維持大腦皮層的興奮狀態(tài)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)（神經(jīng)遞質(zhì)：去

24、甲腎上腺素，多巴胺）（神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素，多巴胺）(三三) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(false neurotransmitter hypothesis)中心論點(diǎn)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷昏迷HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2noradrenaline多巴胺多巴胺dopamine苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺octopa

25、mine在結(jié)構(gòu)上與真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能完成真性神經(jīng)遞質(zhì)的功在結(jié)構(gòu)上與真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能完成真性神經(jīng)遞質(zhì)的功能的能的苯乙醇胺和羥苯乙醇胺苯乙醇胺和羥苯乙醇胺成為成為假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)。Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺-羥化酶羥化酶正常情況下飲食中的蛋白質(zhì)所含的正常情況下飲食中的蛋白質(zhì)所含的苯丙氨酸苯丙氨酸和和酪氨酸酪氨酸，經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧可生成經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧可生成苯乙胺苯乙胺和和

26、酪胺酪胺，并經(jīng)腸粘膜吸收入，并經(jīng)腸粘膜吸收入血，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，被單胺氧化酶分解破壞。血，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，被單胺氧化酶分解破壞。當(dāng)肝功能不全或有門當(dāng)肝功能不全或有門-體分流時(shí)，這些生物胺可到達(dá)體體分流時(shí)，這些生物胺可到達(dá)體循環(huán)被神經(jīng)細(xì)胞攝取，經(jīng)循環(huán)被神經(jīng)細(xì)胞攝取，經(jīng)-羥化酶羥化酶作用的轉(zhuǎn)化為作用的轉(zhuǎn)化為苯乙醇胺苯乙醇胺和和羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺。這兩種化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與。這兩種化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與去甲腎上腺素去甲腎上腺素、多巴胺多巴胺相似，但其生物學(xué)作用相差甚遠(yuǎn)，不能發(fā)揮正常神相似，但其生物學(xué)作用相差甚遠(yuǎn)，不能發(fā)揮正常神經(jīng)遞質(zhì)的生理效應(yīng)，故被成為經(jīng)遞質(zhì)的生理效應(yīng)，故被成為假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞

27、質(zhì)。腦干網(wǎng)狀結(jié)。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)，能競(jìng)爭(zhēng)性地取代真性遞質(zhì)的作構(gòu)內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)，能競(jìng)爭(zhēng)性地取代真性遞質(zhì)的作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂，大腦功能抑制，出現(xiàn)用，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂，大腦功能抑制，出現(xiàn)意識(shí)障礙乃至昏迷。意識(shí)障礙乃至昏迷。 原因及機(jī)制原因及機(jī)制： 胰高血糖素胰高血糖素增強(qiáng)組織蛋白分解代謝增強(qiáng)組織蛋白分解代謝 肝功能障礙肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少芳香氨基酸降解減少 胰島素胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸組織攝取和利用支鏈氨基酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧

28、- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-5-羥色氨酸羥色氨酸5-5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaau 5-5-羥色胺羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-5-羥色胺增高可引起羥色胺增高可引起睡眠睡眠，故認(rèn)為它可能是引，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用1、硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性、硫醇、酚及短鏈脂肪酸

29、對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸HS-CH3，HS-CH2CH3 酪氨酸酪氨酸/酪胺酪胺酚酚 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸8個(gè)碳原子以下個(gè)碳原子以下 抑制能量代謝及氨的分解代謝抑制能量代謝及氨的分解代謝2、毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用、毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸甲基吲哚、吲哚色氨酸甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸抑制腦細(xì)胞呼吸 氨與假性神經(jīng)遞質(zhì)氨與假性神經(jīng)遞質(zhì)高血氨高血氨谷氨酰胺谷氨酰胺芳香族氨基酸入腦增加而產(chǎn)生芳香族氨基酸入腦增加而產(chǎn)生 氨與氨與GABAGABA的協(xié)同作用的協(xié)同作用氨增強(qiáng)氨增強(qiáng)GABA-AGABA-A受體與其配體的結(jié)合能力，并通過(guò)受體與其配體的結(jié)合能力，并通過(guò)

30、PTBRPTBR使使GABAGABA受體的強(qiáng)激動(dòng)劑合成增加受體的強(qiáng)激動(dòng)劑合成增加 氨與氨基酸比例失調(diào)氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨高血氨胰高血糖素胰高血糖素 血糖血糖 胰島素胰島素BCAAAAA BCAAAAA 毒性的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用當(dāng)當(dāng) 前前 觀觀 點(diǎn)點(diǎn) 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制 各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要腦病，特別是高血氨的致病性非常重要三、肝性腦病的影響因素三、肝性腦病的影響因素( (一一) ) 防止誘因防

31、止誘因 1 1、減少氮負(fù)荷、減少氮負(fù)荷 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量，飲食以嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量，飲食以糖類為主，減少組織蛋白分解糖類為主，減少組織蛋白分解 2 2、防止食道下端靜脈破裂出血、防止食道下端靜脈破裂出血 3 3、防止便秘、防止便秘 4 4、預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝性、預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝性腦病腦病 5 5、慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑、慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑（二）降低血氨（二）降低血氨 1 1、口服乳果糖等，減少腸道產(chǎn)氨和增加排氨、口服乳果糖等，減少腸道產(chǎn)氨和增加排氨 2 2、應(yīng)用谷氨酸或精氨酸降血氨、應(yīng)用谷氨酸或精氨酸降血氨 3 3、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、糾正

32、水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 4 4、口服新霉素等抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)氨、口服新霉素等抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)氨（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 口服乳果糖增加腸道排氨口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸腸道腸道pH氨的吸收氨的吸收L-多巴多巴左多巴左旋多巴愛(ài)兒多巴-甲基多巴本藥是體內(nèi)合成本藥是體內(nèi)合成去甲腎上腺素去甲腎上腺素、多巴胺多巴胺等的前身等的前身物質(zhì)，通過(guò)物質(zhì)，通過(guò)血腦屏障血腦屏障進(jìn)入中樞，經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)進(jìn)入中樞，經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化成化成DADA而發(fā)揮作用，改善肌

33、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩效果而發(fā)揮作用，改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩效果明顯，持續(xù)用藥對(duì)明顯，持續(xù)用藥對(duì)震顫震顫、流涎、姿勢(shì)不穩(wěn)及吞咽、流涎、姿勢(shì)不穩(wěn)及吞咽困難有效，臨床用于震顫困難有效，臨床用于震顫麻痹麻痹。對(duì)輕、中度病情。對(duì)輕、中度病情者效果較好、重度或老年人效果差者效果較好、重度或老年人效果差, ,可使肝昏迷病可使肝昏迷病人清醒、癥狀改善。人清醒、癥狀改善。 第三節(jié)第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征 肝腎綜合征肝腎綜合征, ,又稱肝性功能性腎衰竭。又稱肝性功能性腎衰竭。肝性功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭 ( (多數(shù)多數(shù)) )：腎小管正腎小管正常、腎血流量常、腎血流量 、GFRGFR肝性器質(zhì)性腎衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭

34、 ( (少數(shù)少數(shù)) )：多見(jiàn)于急性多見(jiàn)于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因和類型一、病因和類型肝腎綜合癥的發(fā)生機(jī)制肝腎綜合癥的發(fā)生機(jī)制主要與主要與腎血管收縮腎血管收縮導(dǎo)致的導(dǎo)致的腎血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)。腎血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)。腎血管的收縮可與腎血管的收縮可與腎交感神經(jīng)張力增高、腎素腎交感神經(jīng)張力增高、腎素- -血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、激肽釋放酶血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、激肽釋放酶- -激肽激肽活動(dòng)異常、前列腺素釋放不足、白三烯增多、內(nèi)活動(dòng)異常、前列腺素釋放不足、白三烯增多、內(nèi)皮素生成增多、內(nèi)毒素血癥以及假性神經(jīng)遞質(zhì)的皮素生成增多、內(nèi)毒素血癥以及假性神經(jīng)遞質(zhì)的蓄積蓄積

35、有關(guān)。有關(guān)。由于腎血管持續(xù)收縮，造成由于腎血管持續(xù)收縮，造成血液重新分布血液重新分布，腎皮腎皮質(zhì)缺血與腎小球?yàn)V過(guò)率下降質(zhì)缺血與腎小球?yàn)V過(guò)率下降，進(jìn)而發(fā)展為，進(jìn)而發(fā)展為功能性功能性腎衰竭腎衰竭。腹水腹水 胃腸出血胃腸出血利尿利尿 腹腔放液腹腔放液門脈高壓門脈高壓內(nèi)臟血流內(nèi)臟血流功能性腎衰竭功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖患者，男，患者，男，5252歲，歲，3 3天前進(jìn)食牛肉天前進(jìn)食牛肉0.25Kg0.25Kg后出后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。而急診入院。 患者患患者患慢性肝炎慢性肝炎十余年，十余年，4 4年前癥狀加重，年前癥狀加重，4 4個(gè)月來(lái)個(gè)月來(lái)，進(jìn)行性消瘦，無(wú)力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。，進(jìn)行性消瘦，無(wú)力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：體檢：神志恍惚神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下鈍，脾左肋下3 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇吞鋇X X線線提示提示食道下靜脈曲張食道下靜脈曲張。實(shí)驗(yàn)室檢查：。實(shí)驗(yàn)室檢查：膽紅素膽紅素34.2