循證醫(yī)學(xué)病因?qū)W問題的循證實(shí)踐

1、病因和不良反應(yīng)問題的循證實(shí)踐病因和不良反應(yīng)問題的循證實(shí)踐馬馬 彬彬蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)研究所蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)研究所教育部循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)上合作研究分中心教育部循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)上合作研究分中心主要內(nèi)容主要內(nèi)容l基本概念l如何提出病因和不良反應(yīng)問題l如何回答病因和不良反應(yīng)問題l病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案l病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則基本概念基本概念l病因或致病因素（病因或致病因素（etiological factor） 是指外界客觀存在的生物、物理、化學(xué)和社會等有害因素，或者人體本身的不良心理狀態(tài)以及遺傳的缺陷，當(dāng)其作用于人體后，在一定條件下，導(dǎo)致疾病發(fā)生。l危險(xiǎn)因素（危險(xiǎn)因素（risk factor） 是指與疾病

2、的發(fā)生及其消長具有一定因果關(guān)系的因素，但尚無充分依據(jù)能闡明其明確的致病效應(yīng)。然而，當(dāng)這些因素存在時，其相關(guān)的疾病（事件）發(fā)生率會相應(yīng)增高；而當(dāng)被消除后，又可以使該?。ㄊ录┑陌l(fā)生率隨之下降。例如：吸煙、高血壓、高膽固醇血癥等為缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素?；靖拍罨靖拍?臨床工作中，我們選擇的每一種治療措施，不僅給患者帶來治療作用，也可能具有潛在不良反應(yīng)。同時，我們生活的環(huán)境有許多的有害物質(zhì)，也可能導(dǎo)致人體疾病的發(fā)生。 孕婦長期在計(jì)算機(jī)前工作是否增加畸形胎兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？ 服用他汀類藥物是否導(dǎo)致腫瘤發(fā)生？ 長期接觸鋁制品是否引起早老性癡呆? 婦女乳房的硅植入物是否引起風(fēng)濕性疾病如硬皮病、狼瘡和類風(fēng)濕

3、性關(guān)節(jié)炎？ 這些都是醫(yī)務(wù)工作者和患者非常關(guān)心的問題，需要通過研究或者閱讀已有的研究證據(jù)，判斷采用的干預(yù)措施和接觸的環(huán)境因素是否對患者不利?；靖拍罨靖拍顀醫(yī)療過程中臨床醫(yī)師經(jīng)常需要考慮是否某種危險(xiǎn)因素或治療措施對患者有害。q文獻(xiàn)中尋找有關(guān)科學(xué)研究的證據(jù)來回答提出的問題，即進(jìn)行“循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐” ?；靖拍罨靖拍顀循證實(shí)踐循證實(shí)踐5 5步驟：步驟： 1.提出/明確臨床問題 2.檢索證據(jù) 3.評估證據(jù) 4.應(yīng)用證據(jù) 5.后效評價(jià) 如何提出病因和不良反應(yīng)問題如何提出病因和不良反應(yīng)問題舉例： 患者，女性，78歲。以“跌倒1h”為主訴入院?；颊哂兴哒系K10年，長期睡前服用艾司唑侖（舒樂安定）3-4m

4、g，入院當(dāng)晚在夜間起床去衛(wèi)生間過程中跌倒。入院后x線檢查，發(fā)現(xiàn)“左側(cè)股骨嵌插性骨折”。在骨科進(jìn)行了內(nèi)固定手術(shù)?；颊呒覍僭儐枺夯颊咭归g跌倒發(fā)生骨折是否與長期服用舒樂安定有關(guān)？如何提出病因和不良反應(yīng)問題如何提出病因和不良反應(yīng)問題1.明確問題： 轉(zhuǎn)化為可回答的臨床問題： 患者家屬提出的問題：患者的這次骨折是否 與長期服用舒樂安定有關(guān)？ 老年女性患者服用苯二氮卓類藥物是否會引起骨折？ 如何提出病因和不良反應(yīng)問題如何提出病因和不良反應(yīng)問題 1. 構(gòu)建問題（pico）： p: 長期服用舒樂安定的患者i/e:使用苯二氮卓類藥物c:未使用苯二氮卓類藥物o:骨折或股骨脛骨折如何回答病因和不良反應(yīng)問題如何回答病因

5、和不良反應(yīng)問題 2.檢索證據(jù)： 檢索式： benzodiazepine and fracture數(shù)據(jù)庫： 首選二次數(shù)據(jù)庫如何回答病因和不良反應(yīng)問題如何回答病因和不良反應(yīng)問題 2.檢索證據(jù)： uptodataclinical evidenceacp journal clubcochrane librarypubmed（cbm,cnki,vip et al）如何回答病因和不良反應(yīng)問題如何回答病因和不良反應(yīng)問題 2.檢索證據(jù)： 檢索數(shù)據(jù)庫檢索數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果檢索結(jié)果uptodata0clinical evidence0acp journal club0cochrane library0pubmed54

6、病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì)類型設(shè)計(jì)類型性質(zhì)性質(zhì)可行性可行性論證強(qiáng)度論證強(qiáng)度rct前瞻性差+cohort study前瞻性較好+case control study 回顧性好+橫斷面調(diào)查斷面好+描述性研究前瞻/回顧好+/-隨機(jī)對照試隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)合格的研究對象研究的目標(biāo)人群（隨機(jī)抽樣）研究對象（n）不合格的研究對象自愿加入試驗(yàn)的合格的研究對象（n）隨機(jī)分配試驗(yàn)組對照組陽性陽性陰性陰性病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案暴露組研究對象非暴露組不發(fā)病發(fā)病發(fā)病不發(fā)病研究目標(biāo)人群過去 現(xiàn)在 將來收集隊(duì)列隨訪收集隊(duì)列隨訪回顧性隊(duì)列前瞻性隊(duì)列隊(duì)列研究隊(duì)列研究病因?qū)W常見的

7、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案q由于非隨機(jī)，暴露組的某些重要特征與非暴露組不同。q某些混雜因素?zé)o法控制。在有關(guān)鈣通道阻滯劑與癌癥危險(xiǎn)性的研究中，高血壓將可能是一個混雜因素。q基線的描述和混雜因素的調(diào)整。 例：調(diào)整前： rr=1.5（p=0.03） 調(diào)整多項(xiàng)導(dǎo)致基線不同的因素后： rr=2.3 （p=0.0004） q研究者不能主動控制暴露。病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案研究對象對照組無暴露暴露暴露暴露無暴露研究目標(biāo)人群普查/抽樣研究對象有病有暴露有病無暴露無病有暴露無病無暴露橫斷面研究橫斷面研究病例對照研究病例對照研究病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案暴露

8、組q適用于少見病、有很長潛伏期疾病的研究。q時間短、省錢省力。q對病人無害 。q無對照q只能為進(jìn)一步研究提供線索病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案病因?qū)W常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索到一篇研究：數(shù)據(jù)庫中檢索到一篇研究：chang cm,wu ec,chang is. benzodiazepine and risk of hi fracture in older people: a nested case-control study in taiwan.am j geriatr psychiatry.2008,16(8):686-92.病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病

9、因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)（validity）l重要性評價(jià)（importance）l適用性評價(jià)（applying） 3. 3. 評估證據(jù)評估證據(jù) 病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)1.研究的兩組間除暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？2.暴露組與非暴露組對于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪了所有納入的研究對象？4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)1. 研究的兩組間除

10、暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？q基線可比性與研究結(jié)果論證強(qiáng)度高低直接相關(guān)。q基線是否可比，混雜因素對研究結(jié)果的影響大小，首先需要看該研究的設(shè)計(jì)類型。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)q我們找到的證據(jù)： 是巢式病例對照研究。 巢式病例對照研究是將隊(duì)列研究與病例對照研究相結(jié)合的一種雙向研究設(shè)計(jì)。在隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，收集隊(duì)列成員的暴露信息及有關(guān)資料，隨訪至滿足病例對照研究所需要的樣本量為止。再以隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的病例作為病例組，對照組來自同一隊(duì)列未患病者，進(jìn)行病例對照研究。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)

11、2.暴露組與非暴露組對于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？q研究者可能對那些已知使用苯二氮卓類藥物的對象更加關(guān)注、更細(xì)致。q發(fā)生了骨折的患者比較關(guān)心自己的疾病狀況，可能更容易回憶起以往接觸過的暴露。q盲法可以避免。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)2.暴露組與非暴露組對于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？q我們找到的證據(jù)： 來自臺灣，苯二氮卓類藥物在臺灣只能憑醫(yī)師處方購買，數(shù)據(jù)庫可以記錄該信息。因此，關(guān)于該暴露因素的測定相對可靠。但文章中沒有提及患者或登記信息者是否知道研究假設(shè)。病因

12、和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪了所有納入的研究對象？q隨訪時間是否合適是影響研究結(jié)果真實(shí)性的重要因素之一。q隨訪時間的確定與暴露因素（即可疑診治干預(yù)措施）導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的自然病程有關(guān)。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪了所有納入的研究對象？ q了解自然病史的重要性。q失訪率 20% 不能接受病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪了所有納入的研究對象？ q我們找到的證據(jù)中：

13、 是回顧性病例對照試驗(yàn)，因此不存在失訪問題。 研究者回顧性分析暴露因素時，以骨折之前6個月是否服用過苯二氮卓類藥物作為是否暴露的標(biāo)準(zhǔn)。因此，隨訪時間最長的為6個月。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià)4.研究結(jié)果是否符合病因條件？ q因果效應(yīng)的先后順序是否合理？q是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系？q暴露因素的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？q不同研究的結(jié)果是否一致？q暴露因素與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià) q因果效應(yīng)的先后順序是否合理？1.現(xiàn)有因后有果。2.因果效應(yīng)先后順序依賴于前

14、瞻性研究。q我們找到的證據(jù)： 是回顧性研究，因此在因果效應(yīng)先后順序的論證強(qiáng)度較低。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià) q暴露因素的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？1.疾病的發(fā)生是否隨著暴露因素的去除而減少或消失？ 2. 治療的副作用是否隨著治療的終止而消失, 隨著治療的再次使用而加重或再次出現(xiàn)？q我們找到的證據(jù)中顯示： 不存在這樣的關(guān)系。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià) q不同研究的結(jié)果是否一致？1.是否在不同地區(qū)和時間、不同研究者和不同設(shè)計(jì)方案研究中都獲得一致的結(jié)論？q我們找到的證據(jù)中顯示： 來自不同國家

15、及不同研究者的多個研究都是提示相似的研究結(jié)果。但多數(shù)為回顧性研究，缺少更高質(zhì)量的隊(duì)列研究的結(jié)果。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l真實(shí)性評價(jià)真實(shí)性評價(jià) q暴露因素與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？1.如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)，結(jié)果的真實(shí)性高。q我們找到的證據(jù)中： 沒有提供生物學(xué)合理性的解釋和討論，但根據(jù)專業(yè)知識分析，這種相關(guān)性是有其生物學(xué)合理性的。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？q多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（nnh

16、）？q 暴露因素與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？1.前瞻性研究中（rct和前瞻性隊(duì)列研究中），關(guān)聯(lián)強(qiáng)度用rr表示；2. 回顧性研究（病例對照研究），關(guān)聯(lián)強(qiáng)度用or表示，是rr的估計(jì)值。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？ 使用苯二氮卓類藥物組骨折發(fā)生率使用苯二氮卓類藥物組骨折發(fā)生率 a / a+brr = = 未使用苯二氮卓類藥物組骨折發(fā)生率未使用苯二氮卓類藥物組骨折發(fā)生率 c / c

17、+d病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？ a / a+brr= c / c+d 0.2 = 0.1 = 2病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？ ador= bc 20 x90 = 80 x10 = 2.25病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià)3.由于受各種偏倚的影響，rr3或or4才有意義。 q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？例如：rr/or：1.21.5之間，弱相關(guān)；rr/

18、or：1.62.9之間，中等程度相關(guān)；rr/or：3.0以上之間，強(qiáng)相關(guān)；病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？4. 不能僅依據(jù)rr和or值的具體數(shù)值大小判斷關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，還需考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和各種偏倚控制的程度。5. 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也影響因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的評估。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q 暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？6.當(dāng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度增加時，可能需要引起重視的or值會相應(yīng)的降低。q我們找到的證據(jù)中： 服用30天以內(nèi)的or=5.8、短效的or=

19、2.2、中等劑量的or=2.3。但對混雜因素調(diào)整之后的or都有所降低，調(diào)整之后的or分別為5.6、1.8、1.8。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（nnh）？nnh：患者接受某種干預(yù)措施，與對照組相比多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需治療的患者數(shù)。nnh的值越小，某治療措施引起的副反應(yīng)就越大。nnh = 1 /ari =1/eercer病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（nnh）？rr/or不能說明不良反應(yīng)發(fā)生的頻率。當(dāng)rr相同時，如果不良反應(yīng)的發(fā)生率不同，得出的nnh也不相同。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l重要性評價(jià)重要性評價(jià) q暴露因素與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？除采用rr/or值判斷因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度外，還需要同時考慮ci的精確度。q我們找到的證據(jù)中： 藥物與骨折發(fā)生的or=1.7，95%的ci為：1.2-2.5。病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)原則l適用性評價(jià)適用性評價(jià) q 你的患者與研究中的研究對象是否存在較大的差異，導(dǎo)致研究結(jié)果的不能應(yīng)用？q你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要的不同？q 是否應(yīng)該