惡性膠質(zhì)瘤術后應用替莫唑胺化療聯(lián)合放療的臨床觀察

1、惡性膠質(zhì)瘤術后應用替莫唑胺化療聯(lián)合放療的臨床觀察【摘要】 目的 比較替莫唑胺聯(lián)合放療和單純放療對惡性膠質(zhì)瘤術后治療的療效和安全性。方法 選擇20022003年收治的38例術后病理證實為惡性膠質(zhì)瘤的病人，隨機分為2組。實驗組（22例）在放療的同時采用替莫唑胺化療，隨后進行6個周期的化療；對照組（16例）僅行放療。長期隨訪，觀察病人的無進展生存時間和總的生存時間以及藥物的安全性。結(jié)果 實驗組的平均無進展生存時間為(10.97±6.14)月，對照組為(6.20±3.68)個月（P0.05）。實驗組總的生存時間為(14.89±10.08)個月，對照組為(8.26±

2、;4.80)個月（P0.05）。常見的副作用為惡心、嘔吐和乏力等，僅有兩個病人表現(xiàn)為白細胞減少，經(jīng)過對癥處理和藥物減量后病情好轉(zhuǎn)。結(jié)論 替莫唑胺和放療聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤的效果要好于單純放療，病人可以較好的耐受聯(lián)合治療。 【關鍵詞】 惡性膠質(zhì)瘤替莫唑胺放療生存時間；安全性Clinical Observation in Temozolomide Combined with Radiotherapy in Treatment of Postoperative Malignant Glioma Key words：Malignant glioma;Temozolomide;Radiotherapy;Sur

3、vival time;Safety惡性膠質(zhì)瘤的標準治療方法是手術聯(lián)合放療和化療，但不易全切且易復發(fā)，預后大多不佳，平均生存時間多在812個月1?，F(xiàn)在用于治療腦膠質(zhì)瘤的化療藥物包括卡氮芥、替尼泊甙等，但是對其生存時間的影響甚微。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是上世紀末開始用于臨床實驗的新藥，先后在國內(nèi)外批準用于治療腦膠質(zhì)瘤和黑色素瘤2。本研究對惡性腦膠質(zhì)瘤術后應用TMZ聯(lián)合化療，評價其療效和安全性。 1資料和方法 1.1納入標準 年齡18歲；明確診斷后即行手術治療，且術后組織病理學證實為III、IV級星形細胞瘤或多形性膠質(zhì)母細胞瘤；Karnofsky 生活質(zhì)量評分（Karnofsk

4、y Performance Scale，KPS）60；無嚴重的肝腎功能異常；血細胞計數(shù)正常；無感染；非妊娠期或哺乳期婦女等。 1.2一般資料 湖北省腫瘤醫(yī)院2002年1月2003年12月共收治的38例病人，其中男性25例，女性13例，年齡2073歲，平均年齡51.4歲。將病人隨機分為實驗組22例和對照組16例。對照組術后僅行放療，實驗組術后聯(lián)合TMZ進行放療。 1.3治療處理方法 所有病人在外院接受手術治療，術后半月左右開始接受放化療。所有放療病人進行常規(guī)分割，DT 60Gy/（30F·6周）。實驗組患者在放療前12h口服TMZ，單次口服劑量為75mg/m2，進行4個周期的放化療后應

5、用TMZ（由天津天士力公司提供）進行6個周期的輔助治療，每28d為1個周期，每周期的15d和1519d服藥，給藥劑量為150mg/（m2·d）。 治療過程中，有60.5%的病人應用地塞米松減輕腦水腫，71.1%的病人口服抗癲癇藥物預防或控制癲癇發(fā)作?；颊呙恐苄醒Ｒ?guī)和血液生化檢查，判定藥物的不良反應。在治療開始后每12個月接受臨床檢查，并行MRI增強掃描，判定腫瘤生長（若腫瘤的最大直徑超過放化療前的25%或有新的腫瘤形成時判定為腫瘤進展），直至病人死亡或?qū)嶒灲K結(jié)。 1.4統(tǒng)計學分析 觀察并記錄病人的無進展生存時間（Time to progression,TTP）和總的生存時間（Ove

6、rall Survival,OS）。繪制KaplanMeier生存曲線描述病人的存活時間差異，并應用對數(shù)秩檢驗比較對照組和實驗組的療效差異。以上采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計分析。 2結(jié)果 2.1療效評價 實驗組的平均TTP為(10.9±6.14)個月（95%可信區(qū)間為8.3413.60個月），對照組為6.2±3.68個月（95%可信區(qū)間為4.358.06個月）；對數(shù)秩檢驗表明兩種治療療效具有顯著性差異（P0.05），見圖1A。實驗組的平均OS為（14.9±10.08）個月（95%可信區(qū)間為10.5819.20個月），對照組為8.30±4.80月（95%可

7、信區(qū)間為5.8310.70個月）；對數(shù)秩檢驗表明兩者也具有差異性（P0.05；見圖1B，其中實驗組1例患者的生存時間比對照組短，行對數(shù)秩檢驗時已排除）。兩組各1例患者于觀察結(jié)束時（2005年6月）仍然存活，生存時間分別達30.5個月（實驗組）和18.6個月（對照組）。 2.2藥物安全性評價 常見的不良反應為惡心、嘔吐和乏力，對癥治療后緩解。有兩例患者用藥后2周內(nèi)白細胞下降至3.0×109/L以下，經(jīng)減量和對癥治療后好轉(zhuǎn)。沒有發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能異常。兩組中各1例患者出現(xiàn)頭皮的非炎性潰瘍，可能與放療有關而非化療引起。 3討論 腦膠質(zhì)細胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)

8、生率的45%50%。隨著手術輔助技術如磁共振術中導航技術3和清醒開顱手術4以及放療等在臨床上的應用，改善了病人的預后，但是病人的生存時間仍然很短。 TMZ是一種新的咪唑嗪類口服抗腫瘤藥物，對原發(fā)性和復發(fā)性的惡性膠質(zhì)瘤均有效。TMZ在酸性條件下穩(wěn)定，在生理pH值下經(jīng)過非酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5(3甲基)1三氮烯1咪唑基4氨甲酰（MTIC）2。TMZ的口服生物利用度近100%，可以通過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度幾乎為血漿濃度的40%5。MTIC是一種細胞毒性藥物，其細胞毒性主要表現(xiàn)為它的DNA甲基化作用，甲基化主要作用于鳥嘌呤的O6和N7位2。 有實驗證實6，TMZ具有很好的放療增敏性。所以本實驗

9、聯(lián)合放化療不僅可以利用TMZ代謝產(chǎn)物所具有的細胞毒性和放療本身對細胞的殺傷作用，還可以利用TMZ的放療增敏性。利用兩種療法的協(xié)同效應，減少TMZ的劑量。實驗時在放療前12h口服TMZ，即是充分利用TMZ可能具有的放療增敏性。有文獻報道2，TMZ聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用，且具有很好的耐受性。 所有病人除死亡和兩例病人因白細胞減少減量為50mg/m2外，其余病人均完成預期給藥。結(jié)果證實，在TTP和OS兩方面，實驗組均具有明顯優(yōu)勢，差異有顯著性。近期國外有實驗得出類似的結(jié)果7。本實驗中病人的TTP和OS均不夠理想，可能與實驗中大多數(shù)病人（約58%）的一般情況較差（KPS80）有相當?shù)年P系。由于

10、例數(shù)較少，沒能分析性別、年齡、KPS等各因素對治療的影響。 病人常見的不良反應為惡心、嘔吐和乏力等，主要出現(xiàn)在每個周期服藥的第1天，大多數(shù)在對癥處理后緩解，且多數(shù)在用藥兩天后可以耐受用藥。其中1例聯(lián)合治療的病人生存時間比單純放療的生存時間還短，可能為用藥后加重病人的腦水腫所致，而且病人的一般情況也很差（KPS=65），為滿足對數(shù)秩檢驗的要求，統(tǒng)計時剔除該患者。TMZ作為一種烷化劑，主要的副作用應該表現(xiàn)為骨髓抑制，但本實驗中病人的骨髓抑制反應輕微，僅有兩例患者出現(xiàn)白細胞下降，而且TMZ減量后病人迅速恢復，沒有出現(xiàn)其他報道中常見的血小板減少和淋巴細胞減少等情況8，這可能與本實驗例數(shù)有關，但也可間接

11、說明TMZ毒性小，無蓄積的骨髓抑制，具有較高的安全性。 綜上所述，本實驗研究證實膠質(zhì)瘤術后聯(lián)合TMZ放療和隨后6個周期的化療比單純的放療更有效，且具有良好的耐受性，大多數(shù)病人可以耐受持續(xù)給藥，是一種有前途的化療藥物。但本實驗例數(shù)較少，病人的一般情況差，缺乏廣泛的代表性，需要進一步積累?！緟⒖嘉墨I】 1 Kortmann RD,Jeremic B,Weller M,et al.Radiochemotherapy of malignant glioma in adultsJ.Strahlenther Oncol,2003,179(4):219232.2Stupp R,Gander M,Leyvra

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