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1、1民勤縣人民醫(yī)院 趙伯元20132l丙型肝炎病毒(HCV)是經(jīng)血傳播的非甲非乙型肝炎(PT-NANBH)的主要病原1。與乙型肝炎病毒(HBV)感染的臨床結(jié)局不同,HCV感染之后,高達(dá)80%的患者轉(zhuǎn)為慢性感染,慢性丙型肝炎(CHC)如不進(jìn)行及時(shí)和正確的抗病毒治療,相當(dāng)比例的患者會(huì)發(fā)展為肝硬化(LC)、肝癌(HCC)和肝衰竭(LF),產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床后果2。3l與慢性乙型肝炎(CHB)相比較,CHC患者抗病毒治療的效果要好很多,因此,只要是診斷了CHC,只要有抗病毒治療的適應(yīng)證,對(duì)于CHC患者來(lái)說(shuō)都應(yīng)進(jìn)行積極正確的抗病毒治療3。熟悉CHC臨床抗病毒治療臨床研究發(fā)展的歷程和重大事件,有助于我們理解CH
2、C抗病毒治療的進(jìn)展,有助于我們更好地運(yùn)用臨床研究結(jié)果,提高CHC臨床抗病毒治療的療效。4CHC抗病毒治療臨床研究的發(fā)展,根據(jù)一些重要的臨床研究階段性標(biāo)志,可以分成l(一)標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段、l(二)應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段、l(三)丙型肝炎特異性治療階段這是一種人為的分成不同階段的方法,為了臨床研究描述的方便性,但不是唯一的方法。5 干擾素(IFN)應(yīng)用到CHC的抗病毒治療中是第一個(gè)里程碑。在IFN用于CHC臨床抗病毒治療的初期階段,探索了半年的療程和一年的療程,最后發(fā)現(xiàn)一年的療程效果會(huì)更好一些。利巴韋林(RBV)與IFN的聯(lián)合治療是CHC抗病毒治療發(fā)展的第二個(gè)里程碑。近年來(lái),聚乙二醇化干擾素(P
3、EG-IFN)的上市以及與RBV聯(lián)合方案的形成,是CHC抗病毒治療的第三個(gè)里程碑4。到目前為止,PEG-IFN聯(lián)合RBV仍然是國(guó)際上公認(rèn)的CHC的抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案5。6l在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的形成過(guò)程中,這三個(gè)里程碑無(wú)疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治療臨床研究的演變過(guò)程,使我們認(rèn)識(shí)到,對(duì)于CHC患者來(lái)說(shuō),我們應(yīng)該更加積極地治療CHC患者,更加注重RBV聯(lián)合治療方案的重要性。只要條件允許,我們要積極推薦PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的方案6。7l在CHC臨床治療方案的形成過(guò)程中,不難發(fā)現(xiàn)CHC抗病毒治療的臨床療效引人注目。CHC患者PEG-IFN與RBV聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,CHC患者的持
4、續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)可以達(dá)到61%65%。這是CHB患者抗病毒治療效果難以比擬的。在這個(gè)基礎(chǔ)上,很容易理解約35% 的CHC患者的療效還沒(méi)有完全解決。于是,針對(duì)這部分患者的臨床研究進(jìn)展很快。8l其中之一就是提高劑量的方案,包括提高PEG-IFN的用藥劑量和提高RBV的用藥劑量。對(duì)于部分復(fù)發(fā)(relapse)和無(wú)應(yīng)答(non-responder)的患者,通過(guò)提高用藥劑量可以提高SVR。其次是延長(zhǎng)療程。第三是小劑量維持治療。目前IFN是CHC唯一的有效治療,但HCV相關(guān)的LC患者,尤其是失代償LC患者,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFN會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)和后果,甚至危及患者的生命。因此探索小劑量維持治療的方
5、案,這反映了HCV對(duì)于IFN的治療是相對(duì)敏感的。因?yàn)橄喈?dāng)比例的患者,對(duì)于小劑量的IFN仍然具有一定水平的應(yīng)答。9l最后是應(yīng)答指導(dǎo)的治療(RGT)概念的形成8。在分析治療過(guò)程中影響最終SVR的因素中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)PEG-IFN聯(lián)合RBV治療之后,HCV RNA低于檢測(cè)低限后維持治療的時(shí)間是一個(gè)非常重要的因素。結(jié)合達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)患者的SVR最高這一結(jié)果,臨床專家推想,如果根據(jù)個(gè)體化的治療原則,不同的患者采用不同的療程,保持HCV RNA低于檢測(cè)低限以下后再維持治療44周,可能會(huì)取得更好的SVR,事實(shí)也得到了臨床研究的證實(shí)。10l無(wú)論是IFN、RBV還是兩者的聯(lián)合治療方案,相對(duì)來(lái)講都是CH
6、C的非特異性的抗病毒治療。因?yàn)镮FN、RBV都不是CHC的特異性治療藥物。隨著對(duì)HCV生活周期的研究不斷深入,針對(duì)NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑進(jìn)展最快。Vertex公司的特拉普韋(Telaprevir)8和先靈葆雅公司的寶賽普韋(Boceprevir)9是進(jìn)展最快的兩種藥物,在國(guó)外都已經(jīng)進(jìn)入到了期臨床研究階段。但是,從目前獲得的臨床研究資料來(lái)看,將來(lái)會(huì)有更為有效的小分子抑制劑藥物的出現(xiàn),而且作用的環(huán)節(jié),也不僅僅限于NS3、NS5B、這兩個(gè)靶位點(diǎn)上。11lHCV與親環(huán)素A(cyclophilin A)之間的相互作用是其生活周期中重要的環(huán)節(jié)11,作用于這一環(huán)節(jié)的藥
7、物德彪-025(Debio-025)是一種沒(méi)有免疫抑制作用的環(huán)孢素類藥物,臨床上也證實(shí)德彪-025具有顯著的臨床療效。這些小分子都是針對(duì)HCV病毒的特異性治療。隨著這些小分子藥物的逐步上市,CHC臨床抗病毒治療隨即就進(jìn)入到特異性治療階段,即丙型肝炎特異性靶向抗病毒治療(specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C,STAT-C)階段。12l(一)慢性丙型肝炎的抗病毒治療應(yīng)更加積極l(二)基因分型是制定標(biāo)準(zhǔn)治療方案的重要依據(jù)l(三)丙型肝炎病毒的既往感染l(四)慢性丙型肝炎的肝損傷特點(diǎn)l(五)利巴韋林聯(lián)合治療的重要性l(六)早期病
8、毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)價(jià)值l(七)應(yīng)答指導(dǎo)的治療原則l(八)慢性丙型肝炎特異性治療階段的到來(lái)13l慢性HCV感染引起的CHC,只要診斷明確,有臨床抗病毒治療的適應(yīng)證,都要進(jìn)行積極的抗病毒治療。因?yàn)椴贿M(jìn)行抗病毒治療,部分患者會(huì)持續(xù)進(jìn)展,發(fā)展為L(zhǎng)C、HCC、LF等嚴(yán)重的終末期肝臟病,甚至導(dǎo)致臨床的死亡;另一方面,經(jīng)過(guò)正確及時(shí)的抗病毒治療以后,相當(dāng)比例(65%左右)的CHC患者能夠取得SVR。CHC的抗病毒治療,不僅是需要進(jìn)行抗病毒治療的,而且也能取得較好的臨床療效,甚至部分患者可以臨床治愈2。因而CHC的抗病毒治療應(yīng)該采取更為積極的態(tài)度。14l對(duì)于CHC的PEG-IFN聯(lián)合RBV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案來(lái)說(shuō),影響療
9、效的基線因素很多,但最為重要的影響因素還是HCV的基因分型。HCV基因分型結(jié)果是影響CHC最為重要的基線因素。根據(jù)HCV基因分型結(jié)果,確定基因1型的CHC患者的療程為1年,RBV的用藥劑量是高劑量,才能確保治療的效果,取得滿意的SVR;對(duì)于基因2、3型的CHC患者的療程為半年,RBV的用藥劑量是低劑量,就能確保治療的效果,取得滿意的SVR5。對(duì)每一例CHC患者來(lái)說(shuō),如果沒(méi)有HCV基因分型的結(jié)果,抗病毒治療的療程、RBV的用藥劑量的確定,都將是盲目和不負(fù)責(zé)任的。15l到目前為止,還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明存在著HCV的攜帶者這一概念。這一點(diǎn)與HBV感染狀態(tài)有著顯著的差別。如果抗-HCV(+)、HCV
10、RNA(),則認(rèn)為屬于HCV既往感染。這部分人群不應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療,因?yàn)檫@部分人群體內(nèi)不存在HCV的感染12。有部分人群抗-HCV(+)、HCV RNA(),但ALT水平升高,應(yīng)積極尋找引起ALT水平升高的原因,不能武斷認(rèn)為都是HCV感染引起的,因而也不建議盲目進(jìn)行抗病毒治療。16l慢性HCV感染一般是比較溫和的,極少見(jiàn)到HCV感染引起急性肝衰竭(ALF)的臨床病例。30%的CHC患者ALT水平可以一直維持在正常范圍,40%(包括正常ALT的CHC患者)的CHC患者ALT水平始終在2倍正常值上限(ULN)以下。與HBV慢性感染者不同,在CHC患者中,不存在HCV病毒攜帶者,也不存在所謂的免疫
11、耐受狀態(tài),即使ALT水平正常,只要是HCV RNA(+),都要按照CHC進(jìn)行診斷,積極進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療13。這一點(diǎn)非常突出。不能把HBV感染者關(guān)于免疫耐受期患者暫不予抗病毒治療的處理原則,不加區(qū)別地套用在HCV感染者的臨床處理中。17l在CHC標(biāo)準(zhǔn)治療方案的形成過(guò)程中,第二個(gè)里程碑就是RBV聯(lián)合治療的方案。RBV引入到CHC抗病毒治療中是一個(gè)重大的進(jìn)步,使得CHC抗病毒治療的SVR提高了30個(gè)百分點(diǎn)。無(wú)論是IFN還是PEG-IFN,如果不與RBV聯(lián)合,其SVR就會(huì)大幅度下降14。這一點(diǎn)部分臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)得不夠,需要特別加強(qiáng)學(xué)習(xí)。如果因?yàn)榕R床醫(yī)師沒(méi)有充分重視這一點(diǎn),疏忽了RBV的聯(lián)合治療,降低
12、了CHC的SVR,這是不能原諒的。在CHC的抗病毒治療中,一定要重視聯(lián)合RBV的重要性。18l在CHC抗病毒治療過(guò)程中根據(jù)HCV RNA下降的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),提出了一系列的概念,早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)就是指CHC患者在抗病毒治療過(guò)程中,第12周時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)低線或者下降幅度較基線水平有2 log10或以上的下降。EVR對(duì)于CHC患者的SVR具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。我們應(yīng)該更加重視EVR的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。如果CHC患者在抗病毒治療過(guò)程中不能取得EVR,即使完成了48周的全部療程,獲得SVR的幾率就會(huì)小于3%15。如果不能取得EVR,將來(lái)取得SVR的幾率微乎其微,建議停止治療,避免不必要的資源浪
13、費(fèi),避免患者承受無(wú)謂的藥物不良反應(yīng)。因此,要特別強(qiáng)調(diào)EVR的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值,避免不必要的治療。19l根據(jù)RGT的原則,根據(jù)個(gè)體化治療的原則,對(duì)于每一個(gè)患者來(lái)說(shuō),在進(jìn)行抗病毒治療過(guò)程中,保持HCV RNA低于檢測(cè)低限,再維持治療44周,可以大幅度提高CHC的SVR。這一點(diǎn)應(yīng)該在臨床實(shí)踐中受到重視并進(jìn)行推廣。對(duì)于基因1型患者來(lái)說(shuō),應(yīng)用PEG-IFN-2b和RBV聯(lián)合治療,只要堅(jiān)持HCV RNA達(dá)到檢測(cè)低限以下,在維持治療44周,就可以大幅度提高SVR。對(duì)于延遲應(yīng)答的患者來(lái)說(shuō),即治療后1624周HCV RNA低于檢測(cè)低限的患者,SVR的比例可以從9%提高到78%16。20l由于針對(duì)HCV生活周期關(guān)鍵環(huán)
14、節(jié)的小分子抑制物的臨床研究取得令人鼓舞的結(jié)果,CHC逐步迎來(lái)了STAT-C的時(shí)代。雖然特拉普韋和寶賽普韋期注冊(cè)臨床研究結(jié)果逐步揭曉,CHC臨床治療的療效進(jìn)一步得到了提高,但這不是CHC研究的終點(diǎn)。隨著更多的新藥研究取得進(jìn)展,更多的臨床治療方案的研究進(jìn)展,CHC臨床抗病毒治療的研究還會(huì)繼續(xù)向前邁進(jìn)。21l1 Kubo Y, Takeuchi K, Boonmar S, et al. A cDNA fragment of hepatitis C virus isolated from an implicated donor of post-transfusion non-A, non-B hepa
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