生物節(jié)律與合理用藥

1、2021-11-21生物節(jié)律與合理用藥生物節(jié)律與合理用藥2021-11-222021-11-23生物節(jié)律生物節(jié)律（biorhythm)2021-11-24人體生物鐘人體生物鐘(1)劉延齡. 健康報 2003.11.27 第4版 2021-11-25人體生物鐘人體生物鐘(2)劉延齡. 健康報 2003.11.27 第4版 2021-11-26人體生物鐘人體生物鐘(3)劉延齡. 健康報 2003.11.27 第4版 2021-11-27生物節(jié)律（生物節(jié)律（biorhythm)的類型的類型2021-11-28生物節(jié)律（生物節(jié)律（biorhythm)的類型的類型2021-11-29生物節(jié)律的特性生物節(jié)

2、律的特性2021-11-2102021-11-2112021-11-212檢驗指標(biāo)的晝夜差異2021-11-213檢驗指標(biāo)的晝夜差異2021-11-214一、機體節(jié)律對藥動學(xué)的影響一、機體節(jié)律對藥動學(xué)的影響早晚早晚po,iv茶堿茶堿100mg的差異的差異poivpoivtmax短短相同相同長長相同相同cmax高高相同相同低低相同相同auc相同相同相同相同相同相同相同相同1.機體節(jié)律性對藥物吸收的影響機體節(jié)律性對藥物吸收的影響: 2021-11-215吲哚美辛吸收節(jié)律2021-11-216胃排空和腸蠕動對藥物吸收的影響胃排空和腸蠕動對藥物吸收的影響2021-11-217胃排空和腸蠕動對藥物吸收的

3、影響胃排空和腸蠕動對藥物吸收的影響2021-11-218茶堿吸收的晝夜變化節(jié)律2021-11-219胃液晝夜的ph變化規(guī)律2021-11-220吸收部位的血流量晝夜吸收規(guī)律吸收部位的血流量晝夜吸收規(guī)律n胃粘膜血流量在活動期較高，休息期較低：胃粘膜血流量在活動期較高，休息期較低： 96只大鼠分只大鼠分2組，一組的光控時間為組，一組的光控時間為06:0018:00，另一組為，另一組為18:0006:00，飼養(yǎng)，飼養(yǎng)3w后進(jìn)后進(jìn)行測定。結(jié)果顯示，胃體部血流量中值為行測定。結(jié)果顯示，胃體部血流量中值為25.10.8mlmin/100g，振幅為，振幅為4.91.2，時相為光控時間時相為光控時間21:45

4、00:56h。胃竇粘膜血。胃竇粘膜血流量中值值為流量中值值為27.50.9mlmin/100g，振幅，振幅5.01.2，時相，時相00:5101:41h。2021-11-2212.機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響2021-11-222組織細(xì)胞膜通透性晝夜節(jié)律變化與藥物分布組織細(xì)胞膜通透性晝夜節(jié)律變化與藥物分布（大鼠在不同時間給予利多卡因血漿總濃度，游離濃度和紅細(xì)胞內(nèi)濃度）（大鼠在不同時間給予利多卡因血漿總濃度，游離濃度和紅細(xì)胞內(nèi)濃度）6842010:0004:0016:0022:00血漿總濃度血漿游離濃度紅細(xì)胞內(nèi)濃度藥物濃度(g/ml)rbc濃度/血漿濃度：22:007

5、.410:00=0.482021-11-223藥物水溶性和脂溶性對其分布節(jié)律的影響藥物水溶性和脂溶性對其分布節(jié)律的影響2021-11-224時辰給藥對腦內(nèi)藥物分布振幅的影響時辰給藥對腦內(nèi)藥物分布振幅的影響劉啟德等.青藤堿時辰藥代動力學(xué)研究.中藥新藥與臨床藥理.1995;6(1):23-262021-11-225血漿蛋白含量夜晝變化與藥物分布血漿蛋白含量夜晝變化與藥物分布2021-11-226游離藥物濃度與血漿蛋白含量晝夜變化關(guān)系游離藥物濃度與血漿蛋白含量晝夜變化關(guān)系大鼠卡馬西平游離血漿濃度大鼠卡馬西平游離血漿濃度04:00為為0.910.14g/ml，10:00為為1.990. 20 g /m

6、l游離藥物濃度最高時正是血游離藥物濃度最高時正是血漿白蛋白最低時漿白蛋白最低時2021-11-227細(xì)胞外液細(xì)胞外液ph的晝夜變化與藥物分布的晝夜變化與藥物分布2021-11-228一些藥物血漿蛋白結(jié)合率的晝夜變化一些藥物血漿蛋白結(jié)合率的晝夜變化2021-11-229藥物分布的晝夜規(guī)律藥物分布的晝夜規(guī)律2021-11-230藥物分布的晝夜規(guī)律藥物分布的晝夜規(guī)律2021-11-2313.機體節(jié)律性對藥物代謝的影機體節(jié)律性對藥物代謝的影響藥酶的晝夜節(jié)律性響藥酶的晝夜節(jié)律性2021-11-232大鼠肝藥酶的晝夜節(jié)律大鼠肝藥酶的晝夜節(jié)律2021-11-233肝血流量對藥物代謝的影響肝血流量對藥物代謝的

7、影響08:00肝血流量最高，肝血流量最高，14:00時最低。肝血流量的晝位變化是引起某些藥物血藥濃度、時最低。肝血流量的晝位變化是引起某些藥物血藥濃度、清除率變化的主要原因。清除率變化的主要原因。icg的的cl總是伴隨肝血流量升高而增加，總是伴隨肝血流量升高而增加，t1/2則縮短；反則縮短；反之亦然。之亦然。2021-11-234靜注0.5mg/kg吲哚花青綠(icg)后10名健康志愿者的肝血流量2021-11-235連續(xù)口服200mg蘇靈大第七日時血漿藥物和代謝物的穩(wěn)態(tài)濃度時間曲線(肝藥酶)原型藥血濃度09:00較21:00為高；tmax為2h。代謝物sulfide的血藥濃度09:00比21

8、:00高出近1倍tmx為2-4h。2021-11-236安替比林在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)的晝夜變化安替比林在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)的晝夜變化2021-11-2374.機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響的影響2021-11-2382021-11-239腎血流量的晝夜節(jié)律變化對單純?yōu)V過腎血流量的晝夜節(jié)律變化對單純?yōu)V過方式排泄藥的影響方式排泄藥的影響丁胺卡那霉素血藥濃度與腎小球濾過率的晝夜變化有著非常明顯的平行關(guān)系，但時相后移。2021-11-240二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響二、機體節(jié)律對藥效學(xué)的影響 2021-11-241三、藥物毒性的晝夜節(jié)律三、藥物毒性的晝夜節(jié)律2021-11-

9、242用藥時間用藥時間與與ld502021-11-243不同給藥時間順鉑所致的大鼠的不同給藥時間順鉑所致的大鼠的50%存活率的變化存活率的變化 2021-11-244四、某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律性四、某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律性2021-11-245某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律性性2021-11-246某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律某些疾病發(fā)作的晝夜節(jié)律性性2021-11-247五、哪些病可結(jié)合生物節(jié)律治療？五、哪些病可結(jié)合生物節(jié)律治療？2021-11-248抗癌藥物在鼠類的最佳給藥時間抗癌藥物在鼠類的最佳給藥時間 levi f. novartis foundation symposium

10、277:1191422021-11-249人體骨髓人體骨髓dna晝夜合成的差異晝夜合成的差異-化療藥節(jié)律用藥的基礎(chǔ)化療藥節(jié)律用藥的基礎(chǔ)2021-11-250抗腫瘤藥物的敏感性抗腫瘤藥物的敏感性腫瘤腫瘤藥物藥物給藥給藥存活率（存活率（vs對照對照組）組）艾氏腹艾氏腹水瘤水瘤阿霉素阿霉素qd,4-10 d12:00長長6080%0:00短短20l1210ara-c 40mg (7. 5, 15,30,67.5mg)q3h,7d9:30高高60%2021-11-251 余弦法給藥2021-11-252時辰對時辰對5-fu穩(wěn)態(tài)濃度的影響穩(wěn)態(tài)濃度的影響(1) (5fu 1g/m2/d ,9am 5pm靜

11、脈泵恒速滴注靜脈泵恒速滴注,n=12;平均平均 sd)x2021-11-253時辰對時辰對5-fu的的auc的影響的影響(2) (5fu 1g/m2/d ,9am 5pm靜脈泵恒速滴注靜脈泵恒速滴注)145.751.6277.248.0 342.930.4446.132.251547.9259.96947.926.2732925.9836.953.0 9426.916.8107.131.21146.241.0 1242.27.32021-11-25450 例晚期鼻咽癌時辰化療例晚期鼻咽癌時辰化療楊興等.中國腫瘤臨床.2001；28 (1) :42-452021-11-25550 例晚期鼻咽癌時

12、辰化療療效例晚期鼻咽癌時辰化療療效cc:時辰化療組，rc:常規(guī)治療組；p0.05:cc vs rc;完全緩解（cr），部分緩解（pr），穩(wěn)定(sd），進(jìn)展（pd)2021-11-25650 例晚期鼻咽癌時辰化療骨髓毒性例晚期鼻咽癌時辰化療骨髓毒性2021-11-25750 例晚期鼻咽癌時辰化療消化道毒性例晚期鼻咽癌時辰化療消化道毒性2021-11-25850 例晚期鼻咽癌時辰化療其他毒性例晚期鼻咽癌時辰化療其他毒性2021-11-259生物節(jié)律與高血壓的治療生物節(jié)律與高血壓的治療2021-11-2602021-11-261 晝夜血壓的變化規(guī)律晝夜血壓的變化規(guī)律血壓血壓 (mm hg)18:00

13、 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00時間時間晨醒晨醒時時睡眠中睡眠中高血壓高血壓正常血壓正常血壓mancia g et al. circ res 1983; 53: 96-1041801601401201008060血壓血壓 (mm hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00時間時間晨醒晨醒時時睡眠中睡眠中高血壓高血壓正常血壓正常血壓mancia g et al. circ res 1983; 53: 96-1041801601401201008060與白天比較，夜間血壓下降: 20%稱為深杓型09:00和和19

14、:00時時2個峰個峰, 15:00時稍低時稍低, 在夜間有顯著在夜間有顯著的下降的下降(03:00時時);收縮壓收縮壓24h波動波動舒張壓，白天平均波動舒張壓，白天平均波動1020% ；2021-11-262血壓的生物學(xué)變化規(guī)律血壓的生物學(xué)變化規(guī)律2021-11-263血壓節(jié)律變化的臨床意義血壓節(jié)律變化的臨床意義(1)夜間血壓增高對心、腦、腎等靶器官損害比較夜間血壓增高對心、腦、腎等靶器官損害比較大。大。清晨心清晨心血管病發(fā)生率較高，與血壓晨峰時段相吻合。血管病發(fā)生率較高，與血壓晨峰時段相吻合。2021-11-264血壓“晨峰晨峰”現(xiàn)象的臨床意義血壓的血壓的“晨峰晨峰”現(xiàn)象與心腦血管事件的現(xiàn)象

15、與心腦血管事件的“清晨清晨危險危險”，以下并發(fā)癥的發(fā)生率升高：，以下并發(fā)癥的發(fā)生率升高：心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死心源性猝死心源性猝死中風(fēng)中風(fēng)2021-11-265rocco et al, circulation 1987; 75: 395-400心肌缺血發(fā)生的周期節(jié)律心肌缺血發(fā)生的周期節(jié)律32例患者h(yuǎn)olter 監(jiān)測，衡量患者st段降低缺血缺血 ( (分鐘分鐘) )01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00 時間時間 300250200150100500清晨的心肌缺血占清晨的心肌缺血占全部缺血時間全部缺血時間46%2021-11-266cohen mc et

16、 al. am cardiol j 1997;79:1512-6心肌梗死發(fā)生的周期節(jié)律心肌梗死發(fā)生的周期節(jié)律每每6個小時內(nèi)急性個小時內(nèi)急性心肌梗死發(fā)作人數(shù)心肌梗死發(fā)作人數(shù)0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗發(fā)作時間心梗發(fā)作時間+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30項關(guān)于mi發(fā)生節(jié)律的薈萃研究清晨的心肌梗死的危險較清晨的心肌梗死的危險較 24小時平均高小時平均高40% p0.00012021-11-267心源性猝死發(fā)生的周期節(jié)律心源性猝死發(fā)生的周期節(jié)律每每6小時內(nèi)心源性小時內(nèi)心源性猝死

17、的發(fā)作人數(shù)猝死的發(fā)作人數(shù)心源性猝死發(fā)作時間心源性猝死發(fā)作時間0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59+29%600050004000300020001000019,390例心源性猝死患者，19項研究的薈萃分析清晨的心源性猝死清晨的心源性猝死的危險較的危險較 24小時平均高小時平均高29%p60%的降壓的降壓藥藥2021-11-274acei降壓的谷降壓的谷/峰峰(t/p)比值比值返回2021-11-275acei(普利類普利類)對非杓型高血壓的轉(zhuǎn)換作用對非杓型高血壓的轉(zhuǎn)換作用2021-11-276鈣通道阻斷劑鈣通道阻斷劑(地平類地平類)對非杓型血

18、壓的影響對非杓型血壓的影響2021-11-277受體阻滯劑對夜間血壓的影響受體阻滯劑對夜間血壓的影響 2021-11-278arb對血壓晝夜節(jié)律的影響對血壓晝夜節(jié)律的影響2021-11-279血壓的血壓的24h波動與高血壓治療波動與高血壓治療(1)2021-11-280血壓的血壓的24h波動與高血壓治療波動與高血壓治療(2)2021-11-281langner b. eur j clin pharmacol 1988;33:619624.2021-11-282心血管疾病與生物節(jié)律治療心血管疾病與生物節(jié)律治療(1)2021-11-283心血管疾病與生物節(jié)律治療心血管疾病與生物節(jié)律治療(2)2021-11-284鎮(zhèn)痛藥效應(yīng)與血藥濃度高低一致鎮(zhèn)痛藥效應(yīng)與血藥濃度高低一致？ritschel wa. int j chin pharmacol ther toxicol ,1983 ;21 :2182021-11-285鎮(zhèn)痛藥敏感性的時間差異鎮(zhèn)痛藥敏感性的時間差異auvil-novak. ann rev chronopharmacol , 1988 ;5 :3432021-11-286生物節(jié)律療法治療咳嗽變異性哮喘生物節(jié)律療法治療咳嗽變異性哮喘(1)2021-11-287生物節(jié)律療法治療咳嗽變異性哮喘生物節(jié)律療法治療咳嗽變異性哮喘(2)2021-11-