金屬雜質(zhì)殘留的控制—王旸2015.11

1、金屬雜質(zhì)殘留的控制金屬雜質(zhì)殘留的控制 王旸王旸 2012015 5年年1111月月 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) 一、簡介一、簡介 部分金屬離子為人體必需，鉀、鈉、鈣 部分金屬離子具有治療價值：鋁、砷、鉍、銅、鐵、鋰、錳、鎂和硒（氫氧化鋁、枸櫞酸鉍鉀、富馬酸亞鐵、碳酸鋰、水楊酸鎂） 金屬雜質(zhì)：由制備過程中引入，對治療過程無益，甚至有害的產(chǎn)品：神經(jīng)毒性:鉛、甲基汞；腎毒性:鉛、鎘、汞 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、歐盟對金屬雜質(zhì)的控制三、ICH Q3D四

2、、對元素雜質(zhì)的評估五、對元素雜質(zhì)的控制六、案例七、總結(jié)2002/12/7，金屬催化劑殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則2007/1金屬催化劑殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則（征詢公眾意見）2008/2/21 金屬催化劑殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則（2008年9月實施）暫停2015/8/25 實施ICH Q3D關(guān)于金屬殘留的限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則 歐盟歐盟EMEA對金屬對金屬雜質(zhì)雜質(zhì)的指導(dǎo)原則的指導(dǎo)原則 金屬催化劑殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則 CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Product, CHMP的前身） 控制范圍，金屬催化劑和金屬制劑（來源：API、輔料、設(shè)備、管道、大包裝、清

3、洗劑、環(huán)境） 金屬雜質(zhì)的來源金屬雜質(zhì)的來源 主要對主要對14種金屬催化劑控制種金屬催化劑控制 一類：已知或潛在的致癌物，或極有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)1A：鉑系金屬（platinoid），按單個元素計算1B：鉑系金屬（platinoid），按總體元素計算1C：按單個元素計算 二類：低毒性的 三類：無毒性的 金屬雜質(zhì)的分類金屬雜質(zhì)的分類 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) ICH Q3D將雜質(zhì)類型擴展到元素雜質(zhì)（增加如硼等）。 ICH Q3D于2013年開始向公眾征詢意見，目前在第四步（2014年12月） 新的NDA申請，2016年6月 已上市

4、的藥品，2017年12月 ICH Q3D 元素雜質(zhì)的來源元素雜質(zhì)的來源 殘留的微量金屬催化劑：鈀、鎳 與制備設(shè)備反應(yīng)的金屬離子：鐵、銅 與包裝材料反應(yīng)：硅、鈉、鈣、 制備用水中引入：鉛 空氣中引入 Q3D的適用范圍的適用范圍 適用于新的制劑產(chǎn)品或包含已上市原料藥的新制劑 純化的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物（包括基因重組技術(shù)和非基因重組技術(shù)制備的產(chǎn)品）。 蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物作為耦合物/共軛物的產(chǎn)品 其他：合成多肽、寡鏈核酸、多糖 Q3D不適用范圍不適用范圍 草藥產(chǎn)品、放射性產(chǎn)品、疫苗、細胞代謝產(chǎn)物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細胞、全血、血細胞成分、動物或植物來源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析溶液、金屬離子作為

5、治療作用加入的產(chǎn)品（如電解質(zhì)溶液） 同樣不適用于基于以下治療手段的產(chǎn)品：基因療法，細胞療法，組織工程。 不適用于臨床階段的研究。 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) 對金屬雜質(zhì)對金屬雜質(zhì)PDE設(shè)定的考慮設(shè)定的考慮 在產(chǎn)品中的氧化度 人的暴露量和安全數(shù)據(jù)（如果提供了可操作數(shù)據(jù)） 最相關(guān)的動物實驗 給藥途徑 相關(guān)的終點 對限度的考慮對限度的考慮 部分元素在日常生活中也有攝入（食物、水、空氣和工作環(huán)境） 該部分?jǐn)z入將被從限度中扣除 限度=PDE-日常攝入量 對給藥途徑的考慮對給藥途徑的考慮 注射用藥和吸入制劑，如無可靠數(shù)據(jù)，則采用口服制劑生物利

6、用度的方法 其他給藥途徑需考慮以下因素： 評估采用的給藥途徑是否會產(chǎn)生局部效應(yīng) 如有局部效應(yīng)，考慮是否必要對PDE進行修訂 考慮劑量/暴露量的比值，用以建立其與副作用的關(guān)系 如沒有局部作用，無需對PDE數(shù)值進行調(diào)整 提高提高PDE的情況的情況 以下情況下可考慮適當(dāng)提高PDE值 間歇用藥 短期用藥（如30天或更短） 特殊用途（用于致命的疾病，未被滿足的臨床需求，罕見?。?需具體情況具體分析。 對金屬離子的分類對金屬離子的分類 分類原則：基于其毒性和在制劑中出現(xiàn)的概率 1類：（砷、鎘、汞、鉛）已知毒物 2A類：（鈷、鎳、釩）出現(xiàn)幾率較高 2B類：（銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、硒、鉈）出現(xiàn)幾率較

7、低 3類：（鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻、錫） 其他：（鋁、硼、鈣、鐵、鉀、錳、鈉、鎢、鋅） 金屬雜質(zhì)的金屬雜質(zhì)的PDE數(shù)值數(shù)值 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) 風(fēng)險控制策略風(fēng)險控制策略鑒別分析評價控制 鑒別鑒別-金屬雜質(zhì)來源金屬雜質(zhì)來源 鑒別鑒別-潛在的金屬雜質(zhì)潛在的金屬雜質(zhì) 反應(yīng)中加入的催化劑或無機試劑 原料藥/輔料中存在金屬離子 從生產(chǎn)設(shè)備中引入的金屬離子 從容器中引入的金屬離子 應(yīng)當(dāng)根據(jù)金屬雜質(zhì)的分類進行具體分析 包裝材料的相容性試驗包裝材料的相容性試驗 玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等

8、成分 為改善藥用玻璃的性能，通常加入氧化鋅、氧化鋇、氟化物等降低玻璃的熔化溫度 加入鐵、錳、鈦、鈷等過渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果 加入氧化砷、氧化銻、氧化鈰等促進玻璃澄清 金屬離子對注射劑的影響金屬離子對注射劑的影響 以上金屬離子及陽離子均可能發(fā)生遷移 某些藥物對酸、堿、金屬離子敏感，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng) 毒性較大的金屬離子或陽離子團遷移進入藥液會產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險 高風(fēng)險品種包括含有有機酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強度的注射劑 根據(jù)PDE值，結(jié)合每日最大用藥劑量，計算分析評價閾值（AET，analytical evaluation threshold） 分析分析-不同給藥途徑

9、不同給藥途徑/不同金屬雜質(zhì)不同金屬雜質(zhì) 分析分析-金屬離子的測定方法金屬離子的測定方法 ICPAES: 電感耦合等離子體發(fā)射光譜 ICPMS: 電感耦合等離子體質(zhì)譜 GFAAS: 石墨爐原子吸收分光光度法 ChP中熾灼殘渣、重金屬檢查法-半定量測定方法, 遠遠不夠的分析方法 評價評價-PDE和濃度法和濃度法 1：通用濃度方法（日給藥劑量不超過10g） 2A：通用濃度方法（按實際給藥劑量計算） 2B：允許濃度方法（按照實際給藥劑量計算） 3：終產(chǎn)品的分析 PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法 公式1： 公式2： 實際測定方法 PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法1 汞的PDE為30g/天 每

10、日給藥量不超過10g 30 g/10g=3 ppm 所有原料藥和輔料組分中汞的濃度不超過3ppm，可以保證終產(chǎn)品中汞濃度不超標(biāo)準(zhǔn) PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法2a 汞的PDE為30g/天 每日給藥量不超過0.25g 30 g/0.25g=120ppm 所有原料藥和輔料組分中汞的濃度不超過120ppm，可以保證終產(chǎn)品中汞濃度不超標(biāo)準(zhǔn) 限度大于方法一 PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法2b成分成分每日攝入量，每日攝入量，g原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025二氧化鐵0.015藥

11、物片劑2.500 PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法2b成分成分汞，汞， g/g原料藥小于檢測限微晶纖維素0.1乳糖0.1磷酸鈣1交聯(lián)聚維酮0.1硬脂酸鎂0.5羥丙甲纖維素0.1二氧化鈦1二氧化鐵10 PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法2b成分成分汞，汞， g/g汞攝入量，汞攝入量， g原料藥小于檢測限/微晶纖維素551.1=5.5乳糖550.45=2.25磷酸鈣35350.35=12.25交聯(lián)聚維酮550.265=1.325硬脂酸鎂1251250.035=4.375羥丙甲纖維素550.06=0.3二氧化鈦35350.025=0.875二氧化鐵2002000.015=3汞的攝入量=29

12、.87g，小于日PDE，30g PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法與濃度的轉(zhuǎn)換方法3 藥品每日攝入量2.5g 設(shè)定汞的在終產(chǎn)品中的限度為12ppm 汞的日攝入量為30g，不超過PDE值 控制控制-對金屬雜質(zhì)的控制對金屬雜質(zhì)的控制 改變制備工藝 引入在線控制方法 對起始物料進行限度控制 對原料藥、制劑進行限度控制 選擇合適的容器 內(nèi)容內(nèi)容一、簡介二、ICH Q3D三、對元素雜質(zhì)的評估四、對元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié) 案例案例1 鑭系金屬咀嚼片鑭系金屬咀嚼片 為磷結(jié)合劑，作用機制先與胃酸生成水溶性氯化鹽，與食物中磷酸根交換形成不溶性磷酸鹽沉淀，以降低磷酸的吸收，用于終末期腎病患者降低血清中磷酸鹽濃度。 規(guī)

13、格，0.25g和0.5g 口服試劑 風(fēng)險評估，金屬雜質(zhì)的來源風(fēng)險評估，金屬雜質(zhì)的來源鑒別金屬雜質(zhì)來源（共生礦）進行風(fēng)險評估檢測值+誤差30%PDE選擇控制手段在原料藥中對金屬雜質(zhì)進行控制 金屬雜質(zhì)的限度控制金屬雜質(zhì)的限度控制金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度（標(biāo)準(zhǔn)限度（ppm）金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度（標(biāo)準(zhǔn)限度（ppm）鋁15汞2銻1.25鉬2砷5釹5鋇2.5鎳1鈹0.5鈮0.1鉍0.1鋨1.25硼50鈀1.25溴30鉑0.2鎘2.5鐠4鈣200鐠0.1鈰25銠0.1銫0.2銣0.1鉻15鉻0.2鈷1釤2銅25鈧12.5鏑1.25硒20鉺2銀0.5鉺5鈉50釓2鍶2鎵1鉭0.05鍺1碲1金5鋱0.5鉿0

14、.1鉈0.5鈥0.2釷0.06釷5銩0.5銦12.5錫0.2錫0.1鈦12.5鐵200鎢0.5鉛5鈾0.05鋰1.25釩25镥4釔5鎂250鐿5錳1.25鋅50 鋯5 金屬雜質(zhì)的限度控制金屬雜質(zhì)的限度控制1類金屬類金屬PDE（ g/天）天） 方法方法1（ g/g，ppm）方法方法2（ g/g，ppm）設(shè)定限度設(shè)定限度（ppm）砷151.5305鎘50.5102.5鉛50.5105汞303602 案例案例2 碳酸鋰碳酸鋰 為抗躁狂藥，可抑制躁狂，改善精神分裂癥的情感障礙 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：鑒別，鋰離子 檢查：鈣鹽、鎂鹽、鉀、鈉、重金屬、砷鹽 制劑為片劑，0.1g和0.25g，碳酸鋰緩釋片，0.3g規(guī)格 案例案例2 碳酸鋰碳酸鋰 鋰為主藥 鈣、鎂、鉀、鈉按照一般雜質(zhì)控制 砷為1類金屬，需嚴(yán)格控制其限度不得超過15g/天 碳酸鋰碳酸鋰中國藥典中國藥典 鋁鹽和鐵鹽，堿性不得產(chǎn)生渾濁 鈣鹽，0.15% 鎂鹽，0.015% 鉀，0.030% 鈉，0.030% 重金屬，PDE的30%，應(yīng)當(dāng)進行控制 改變反應(yīng)路線、過程控制、原料藥控制 銅在起始物料中進行控制，限度100ppm 鈀在原料藥中