李小峰 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療理念

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療理念類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療理念山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 李小峰李小峰 前前 言言 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)理尚不清楚，目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)理尚不清楚，目前仍無根治方法，但早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人仍無根治方法，但早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人病情得到完全緩解，正常生活，雖然不能治愈，但就病情得到完全緩解，正常生活，雖然不能治愈，但就目前的治療方法和策略完全能夠達(dá)到帶病生存，即終目前的治療方法和策略完全能夠達(dá)到帶病生存，即終身伴隨性疾病的目的。身伴隨性疾病的目的。 治療目標(biāo)治療目標(biāo)1、完全緩解、完全緩解 （無關(guān)節(jié)腫痛、血沉正常）（無關(guān)節(jié)腫痛、血沉正常）2

2、、疾病低活動度、疾病低活動度 （關(guān)節(jié)評分（關(guān)節(jié)評分DAS280.05Swefot研究結(jié)果(2)van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720傳統(tǒng)治療組的影像學(xué)進(jìn)展（24月時校正的Sharp評分自基線的改變）較生物制劑治療組更為顯著，7.23 vs 4.00，P=0.009組內(nèi)與基線比較P70%，則患者納入本研 究)，隨機(jī)分組治療 A: DMARDs三聯(lián)(MTX 25 mg +SSZ 2000 mg + HCQ 400 mg)聯(lián)合肌注GCs； B: DMARDs三聯(lián)聯(lián)合口服GCs遞減治療； C: MTX 25

3、 mg 聯(lián)合口服GCs遞減治療。 所有三組患者均采用嚴(yán)密控制策略，每3個月進(jìn)行疾病活動度評價并相應(yīng)調(diào)整 治療。評價隨時間變化的DAS和HAQ改善情況。Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78tREACH 研究: 三聯(lián)治療早期RA的療效優(yōu)于MTX單藥u研究結(jié)果：研究結(jié)果： (A 組91例，B 組93 例，C 組97 例；女性患者占68%，平均病程為166 天(95% CI: 156177)l三個月時，三聯(lián)治療組的療效優(yōu)于MTX單藥組。l校正基線特征后，12個月時三聯(lián)治療對DAS的改善優(yōu)于MTX單藥治療組（P=0.044）。l 12個月時兩種GCs橋接治療對于HAQ和DAS的改

4、善無顯著差異。u研究結(jié)論：研究結(jié)論：在早期RA患者中，12個月時DMARDs三聯(lián)治療的療效優(yōu)于MTX單藥。Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78755例早例早期侵襲性期侵襲性RA患者患者隨機(jī)(E:T=2:1)初始聯(lián)合治療組（376例）升級聯(lián)合治療組（379例）依那西普+MTX組n=244（IE組）HCQ+SSZ+MTX組n=132(IT組）依那西普安慰劑+MTX組n=255例(SE組)HCQ和SSZ安慰劑+MTX組n=124（ST組）0周（基線）24周(SE和ST組DAS ESR 3.2)將安慰劑換為藥物治療48周102周48周-102周的DAS-28 ESR 評分TEA

5、R研究設(shè)計Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. TEAR研究是一項為期2年的隨機(jī)雙盲研究，采用2 X 2析因設(shè)計，在早期RA患者中，評價添加依那西普能否改善2年時的治療結(jié)局。TEAR研究結(jié)果24周時，初始聯(lián)合治療組較升級聯(lián)合治療組可顯著降低DAS28-ESR評分(4.6 vs 3.6，P0.0001)，兩種聯(lián)合方案之間無差異。在48至102周期間，不論哪種聯(lián)合方案，初始聯(lián)合治療組與升級聯(lián)合治療組的DAS28-ESR評分均無差異(3.2 vs 3.2，P=0.75)。Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. TEAR研究結(jié)論

6、在48-102周期間，MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合組與MTX聯(lián)合依那西普組的DAS28-ESR評分無差異，無論是初始聯(lián)合治療還是升級聯(lián)合治療。對早期RA患者，在初始MTX治療的基礎(chǔ)上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一種有效的治療策略。Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)治療與三聯(lián)治療與MTX+依那西普的療效比較依那西普的療效比較一項為期48周的多中心、雙盲、非劣效性研究每6周檢測實驗室指標(biāo)和不良事件；入組時和每12周進(jìn)行HAQ II調(diào)查，并評價關(guān)節(jié)疾病活動度和疼痛；入組時和每24周計算DAS28評分。24周時DAS28降低1.2

7、則維持原治療方案；如DAS28減少不足1.2則轉(zhuǎn)換為另一種治療方案。如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，SSZ減量至1g/天。N Engl J Med. 2013; 369: 307-318MTX反應(yīng)不佳的反應(yīng)不佳的活動性活動性RA患者患者18歲符合1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)MTX15-25mg治療至少12個月DAS28 4.4隨機(jī)隨機(jī)MTX + 依那西普依那西普 + HCQ和和SSZ安慰安慰劑劑隨機(jī)時的MTX劑量；依那西普50mg/周注射MTX + HCQ + SSZ + 依那西普安慰依那西普安慰劑劑隨機(jī)時的MTX劑量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周內(nèi)1g/天，隨后2g/天患者均服用患者均服用NSA

8、IDs和固定劑量的強(qiáng)的松和固定劑量的強(qiáng)的松(10mg)基線12周24周36周48周DAS28自基線自基線的改變的改變患者數(shù) 353 309 MTX+HCQ+SSZ三聯(lián)的臨床療效不劣于三聯(lián)的臨床療效不劣于MTX+依那西普依那西普N Engl J Med. 2013; 369: 307-31848周時兩組周時兩組DAS28自基線的降低差異為自基線的降低差異為0.170.15，三聯(lián)治療降低三聯(lián)治療降低DAS28評分的程度不劣于評分的程度不劣于MTX + 依那西普治療，依那西普治療，差異差異95%可信區(qū)間的上限可信區(qū)間的上限0.41低于既定的非劣效性界值低于既定的非劣效性界值0.60。三聯(lián)治療組MTX

9、+依那西普治療組周平均DAS28評分兩組需要轉(zhuǎn)換治療的患者比例相當(dāng)兩組需要轉(zhuǎn)換治療的患者比例相當(dāng)N Engl J Med. 2013; 369: 307-31824周時兩組周時兩組DAS28均較基線顯均較基線顯著降低（著降低（P=0.001）。）。兩組由于反應(yīng)不佳而轉(zhuǎn)換為另兩組由于反應(yīng)不佳而轉(zhuǎn)換為另一方案治療的患者比例相當(dāng)；一方案治療的患者比例相當(dāng)；三聯(lián)組為三聯(lián)組為27.0%(44/163)，MTX+依那西普組為依那西普組為26.7%(44/165) 。轉(zhuǎn)換治療后，轉(zhuǎn)換治療后，48周時患者的周時患者的DAS28自基線顯著降低自基線顯著降低（P0.001） 。始終三聯(lián)治療三聯(lián)轉(zhuǎn)換為依那西普治療始

10、終依那西普治療依那西普轉(zhuǎn)換為三聯(lián)治療平均DAS28評分研研 究究 結(jié)結(jié) 論論N Engl J Med. 2013; 369: 307-318在MTX反應(yīng)不佳的活動性RA患者中，MTX + HCQ + SSZ三聯(lián)治療的臨床獲益不劣于MTX + 依那西普N Engl J Med. 2013; 369: 384-385BeSt研究研究Ann Rheum Dis 2011;70:10391046. 治療特色治療特色 “周期聯(lián)合、免疫調(diào)節(jié)周期聯(lián)合、免疫調(diào)節(jié)” 新理念、新方法新理念、新方法 治療方案治療方案 強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療是關(guān)鍵是關(guān)鍵 維持治療維持治療是靈魂是靈魂一、強(qiáng)化治療（在最短的時間內(nèi)達(dá)到上述目標(biāo)

11、）強(qiáng)化治療（在最短的時間內(nèi)達(dá)到上述目標(biāo)） 1 1、非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 美洛昔康、樂松、醋氯酚酸、西樂葆、依托考昔等美洛昔康、樂松、醋氯酚酸、西樂葆、依托考昔等 特點：特點：是基礎(chǔ)用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應(yīng)，是基礎(chǔ)用藥，有消炎鎮(zhèn)痛作用，主要副作用有胃腸反應(yīng)，達(dá)到目標(biāo)后可停用。達(dá)到目標(biāo)后可停用。 2 2、激素、激素 強(qiáng)的松、得寶松、甲強(qiáng)龍等強(qiáng)的松、得寶松、甲強(qiáng)龍等 特點：特點：可以快速消除炎癥鎮(zhèn)痛，改善癥狀，價格便宜但要承擔(dān)較可以快速消除炎癥鎮(zhèn)痛，改善癥狀，價格便宜但要承擔(dān)較多藥物的副作用，作為橋治療是很好的手段，但盡可能短期使用，盡早停藥。多藥物的副作用，作為橋治療是很好的

12、手段，但盡可能短期使用，盡早停藥。 3 3、生物制劑、生物制劑 益賽普、強(qiáng)克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等；益賽普、強(qiáng)克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等； 特點：特點：迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但迅速緩解病情，副作用小，是治療中目前最好的選擇，但價格較貴，部分患者可能無效。如果經(jīng)濟(jì)條件允許，可長期應(yīng)用。價格較貴，部分患者可能無效。如果經(jīng)濟(jì)條件允許，可長期應(yīng)用。二、維持治療（在治療達(dá)標(biāo)后維持長期臨床緩解）二、維持治療（在治療達(dá)標(biāo)后維持長期臨床緩解） 1 1、DMARDs DMARDs 為緩解病情藥物，主要藥物有甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰為緩解病情藥物，主要藥物有甲氨蝶呤、來氟

13、米特、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羥氯喹等胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羥氯喹等 特點：特點：起效慢，一般需三個月，需長期服用，要周期聯(lián)合，但可根起效慢，一般需三個月，需長期服用，要周期聯(lián)合，但可根據(jù)病情進(jìn)行上下臺階增減用量，部分病人可以停藥，但要長期隨訪觀察。據(jù)病情進(jìn)行上下臺階增減用量，部分病人可以停藥，但要長期隨訪觀察。 2 2、生物制劑、生物制劑 益賽普、強(qiáng)克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等益賽普、強(qiáng)克、恩利、類克、修美樂和雅美羅等 特點：特點：迅速緩解病情，副作用小，可長期應(yīng)用，如果經(jīng)濟(jì)條件允許迅速緩解病情，副作用小，可長期應(yīng)用，如果經(jīng)濟(jì)條件允許是目前維持

14、治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉(zhuǎn)換為另一種，仍是目前維持治療中最好的選擇，如一種生物制劑無效可以轉(zhuǎn)換為另一種，仍然有效，但要嚴(yán)密隨訪排查感染和其它疾病。然有效，但要嚴(yán)密隨訪排查感染和其它疾病。 RA的治療策略的治療策略探索減藥和停藥的策略探索減藥和停藥的策略?發(fā)作型約占約占15%左右左右疾病活動度時間間斷發(fā)作型可間隔多年疾病活動度時間持續(xù)進(jìn)展型大多數(shù)疾病活動度時間RARA治療上下臺階治療上下臺階策略策略 RA的治療策略的治療策略l輕度患者輕度患者上臺階策上臺階策略略: RA的治療策略的治療策略輕度患者輕度患者下臺階策下臺階策略略: RA的治療策略的治療策略l中重度患者中重度患者下臺階

15、策略：下臺階策略： RA的治療策略的治療策略中重度患者下臺階策略的中重度患者下臺階策略的原則原則：l快速達(dá)到目標(biāo)化治療快速達(dá)到目標(biāo)化治療l初期就采用初期就采用2-3種種DMARDs藥物聯(lián)合治療藥物聯(lián)合治療l必要時可以增加小劑量激素和生物制劑必要時可以增加小劑量激素和生物制劑l爭取三個月內(nèi)達(dá)到臨床緩解爭取三個月內(nèi)達(dá)到臨床緩解l減藥時先減激素和生物制劑，病情穩(wěn)定減藥時先減激素和生物制劑，病情穩(wěn)定半年半年以上，再以上，再減減DMARDs藥物。藥物。 RA的治療策略的治療策略上下臺階策略解決的問題：上下臺階策略解決的問題： 臨床醫(yī)師臨床醫(yī)師減藥和停藥減藥和停藥的的時機(jī)問題時機(jī)問題 上下臺階策略的優(yōu)點：

16、上下臺階策略的優(yōu)點： 有效地避免了盲目聯(lián)合，過度用藥有效地避免了盲目聯(lián)合，過度用藥 RA的治療策略的治療策略隨診周期隨診周期檢查項目檢查項目備注備注每每3周周血常規(guī)、血沉血常規(guī)、血沉每每3個月個月肝腎功、肝腎功、RF、CRP每每6個月個月免疫功能、免疫功能、CD4+Th細(xì)胞亞群、細(xì)胞亞群、長期應(yīng)用生物制劑者應(yīng)拍胸長期應(yīng)用生物制劑者應(yīng)拍胸部正位片部正位片每每1年年類風(fēng)濕系列、雙手正類風(fēng)濕系列、雙手正位片位片隨診計劃：隨診計劃： 嚴(yán)密隨訪是治療嚴(yán)密隨訪是治療RA的關(guān)鍵，患者應(yīng)的關(guān)鍵，患者應(yīng)“三周三周”隨診一次，每次就診隨診一次，每次就診需進(jìn)行需進(jìn)行DAS28評分，半年后可根據(jù)病情適當(dāng)延長隨訪周期。評分，半年后可根據(jù)病情適當(dāng)延長隨訪周期。注意事項：注意事項：一、功能鍛煉一、功能鍛煉 1、提高患者體內(nèi)生物激素水平，起到一定治療作用，可以減少用藥量。、提高患者體內(nèi)生物激素水平，起到一定治療作用，可以減少用藥量。 2、預(yù)防骨質(zhì)疏松、預(yù)防骨質(zhì)疏松 3、維持和改善關(guān)節(jié)功能、維持和改善關(guān)