國際肺腺癌新分類和個(gè)體化肺癌外科思考

1、國際肺腺癌新分類和個(gè)體化肺癌外科思考第一節(jié)   引言 2011 年伊始，國際肺癌領(lǐng)域的一個(gè)大動作，是國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科 學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會（IASLC/ATS/ERS）聯(lián)手在Journal of Thoracic Oncology上公 布了關(guān)于肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)。由于肺癌的異質(zhì)性，同一治療手段對肺癌的治療效果往往是南轅北轍，由此，肺癌領(lǐng)域的臨床研究和臨床處理，重要的一環(huán)是對肺癌進(jìn)行分類和分期以盡量減 少其異質(zhì)性，從而達(dá)到治療的歸一。從肺癌的分類歷史看，分類逐漸從粗放型向 精致型演進(jìn)。先是上個(gè)世紀(jì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的簡單分類，而后是早期、 局部晚期和晚

2、期的分類，接著是病理學(xué)家對各種亞型的進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分類?？傮w而言，這些分類基本是單學(xué)科的自娛自樂，并沒有多學(xué)科的融匯和貫通，特別是 非小細(xì)胞肺癌的病理學(xué)分類幾乎對治療和預(yù)后沒有重大的指導(dǎo)作用，以至于在相 當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細(xì)胞肺癌這一粗放的分類就可以進(jìn)行 無差別的治療了，這也是半個(gè)世紀(jì)來肺癌治療裹足不前的重要原因之一。進(jìn)入了 21  世紀(jì)，新的診斷技術(shù)新的治療藥物特別是對肺腺癌分子生物學(xué)的深入了解，誕生了新的治療模式，對肺癌的分類需求就顯得特別迫切了。于是就有了這一國 際著名學(xué)會聯(lián)手精心而作的肺腺癌新分類?；仡櫡蜗侔┬路诸惖陌l(fā)展歷史，1967  年人們把肺

3、腺癌分為支氣管源性和肺泡源性；1981  年提出了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌，細(xì)支氣管肺泡癌，實(shí)性腺癌四種基本分類；1995 年 Noguchi 發(fā)現(xiàn)肺腺癌六種預(yù)后不同的分型后，近十?dāng)?shù)年，細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)成為了肺癌研究領(lǐng)域的主角之一，2004 年肺腺癌 EGFR 活化突變的發(fā)現(xiàn)，更使高突變率的 BAC 腺癌混合亞型成為熱詞。按照 2011 版的新分類標(biāo)準(zhǔn)，引入了原位腺癌(AIS)的新概念取代原來的單純型 BAC；以鱗屑狀生長為主、浸潤成分小于 5mm 的微侵襲腺癌(MIA)取代原來 BAC 伴局灶浸潤。這兩類患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，如接受手術(shù)切除，可獲得接近 100%的疾病特異

4、性存活（disease-specific survival），其中 BAC-AIS 被摘掉了惡性腫瘤的這頂帽子，和非典型腺瘤樣增生（AAH）同被列入癌前病變。肺腺癌新分類讓腫瘤胸外科醫(yī)師有似曾相識感，AIS 和 MIA 的概念移植于乳腺癌病理分類。同樣，回顧乳腺癌手術(shù)和肺癌外科發(fā)展史，也發(fā)現(xiàn)兩者有不少的相似之處：乳腺癌的外科手術(shù)治療歷史悠久，至今已有 2000 多年，經(jīng)歷了局部 切除、乳腺癌根治術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)、改良根治術(shù)和保乳手術(shù)“由小到大，再由大 變小”的 5 個(gè)階段。肺癌外科步乳腺外科后塵，在誕生的短短 120 年間，已經(jīng)經(jīng) 歷了肺門結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切除、徘徊于亞肺葉切除和肺葉切除、到如

5、今的標(biāo) 準(zhǔn)解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃，再到將來的選擇性亞肺葉切除和淋 巴結(jié)切除的傾向“由大變小，由小變大，再由大變小”4 個(gè)階段?，F(xiàn)今肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的確立是基于臨床分期-A 期患者中，肺葉切除和楔形 或肺段切除對比，可減少局部復(fù)發(fā)率；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和采樣術(shù)對比，可提高 術(shù)后病理分期的準(zhǔn)確性、延長生存兩大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然“BAC”這一詞匯將逐步淡出我們的視野，但不管是 BAC 還是 AIS，這類病變生長緩慢、分化良好但 善變的特性不會因而改變。而近期肺癌淋巴結(jié)選擇性切除的個(gè)體化外科治療策略卻是伴隨影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對診斷毛玻璃樣改變(GGO)的敏銳度增高，使周圍型直徑小于2cm的小肺

6、癌接受微創(chuàng)手術(shù)日益增多；建立 在 對 AAH-AIS-MIA-LPA 等一系列生長緩慢特殊類型肺癌分子生物學(xué)特性深刻認(rèn)識的基礎(chǔ)上。 第二節(jié)  國際肺腺癌新分類 一、 新分類核心：惰性、多樣性和演變性 新版肺腺癌新分類雖然摒棄了細(xì)支氣管肺泡癌的稱謂，但其核心仍然根源于原“細(xì)支氣管肺泡癌”的三性：惰性、多樣性和演變性。BAC 打破了肺部腫瘤的 眾多所謂的定律，同時(shí)又建立了很多新的規(guī)則和名詞，有著名學(xué)者稱之為“肺癌 研究領(lǐng)域的果蠅”。 肺泡位于呼吸道的最終末一級，肺泡細(xì)胞癌顧名思義是沿氧氣和二氧化碳交換的 肺泡膜生長，這一現(xiàn)象在 150 年前已經(jīng)被 louis 教授發(fā)現(xiàn)

7、，腫瘤細(xì)胞分化良好是 BAC 的第一個(gè)重要特性。1876 年，Louis Malassez 教授首次報(bào)道了 BAC 在顯微鏡 下的惰性特征，保持完整的肺泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞分化良好，沿肺泡壁生長，基底 膜僅有輕度反應(yīng)。它打破了惡性肺部腫瘤生長的“兩年定律”，不遵守 PET 檢查 SUV 值增高的規(guī)律，由此挑戰(zhàn)肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，肺葉切除加系統(tǒng)性肺門縱隔淋巴 結(jié)清掃，小于 2cm 的純 BAC 五年腫瘤特異性生存率接近 100%。另一方面，肺泡 細(xì)胞癌和羊肺腺瘤病在形態(tài)上極為相似，羊肺腺瘤病稱為 Jaagsiekte 病，病羊往 往容易在羊群中離群，奔跑后氣喘，并吐白色泡沫，第一只克隆羊多莉 2003

8、年 6 歲時(shí)死于 Jaagsiekte 病，由此 BAC 不完全是一只羊，而是一只披著羊皮的狼， 在惰性的基礎(chǔ)上存在演變性和多樣性，在肺腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨一系列 分子事件和相應(yīng)的影像病理學(xué)改變，實(shí)性成分增加，特定條件下演變成侵襲性的腺癌。  二、 和個(gè)體化外科相關(guān)的術(shù)語和定義更改 MSKCC 的 William D. Travis 教授經(jīng)多方意見征集，聯(lián)合來自腫瘤學(xué)、肺病學(xué)、 分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科等不同學(xué)科的 40  多名肺部腫瘤專家，以 IASLC/ATS/ERS  的名義發(fā)布了新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)涉及手術(shù)切除、

9、 小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，將為肺腺癌提供統(tǒng)一的術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照這一標(biāo)準(zhǔn)，過去 10 年中，肺癌領(lǐng)域上升最快的一些熱詞，如 BAC 和腺 癌混合亞型將會逐步淡出我們的視野。對于手術(shù)切除標(biāo)本，引入了完全沿肺泡間 隔貼壁樣生長的原位腺癌（AIS，取代原來的純 BAC）和以貼壁樣生長為主、浸 潤成分小于 5mm 的微浸潤腺癌（MIA）的新概念，這兩類患者如接受手術(shù)切除， 可獲得接近 100%的疾病特異性存活（disease-specific survival），其中 AIS 和非典 型腺瘤樣增生（AAH）同被列入侵襲前病變，AIS 和 MIA 大多為非粘液腺癌。侵襲性腺癌的分類依據(jù)經(jīng)標(biāo)本全面病理評估后

10、確定的占主要成分的亞型，包括貼壁 樣（代表以往大多數(shù)非粘液混合亞型 BAC）、腺泡樣、乳頭樣和實(shí)性類型，新增 微乳頭狀腺癌作為一種新的病理亞型，變異亞型包括侵襲性的粘液腺癌（原粘液 型 BAC），膠體樣、胎樣和腸型腺癌。此外，分類標(biāo)準(zhǔn)對 T 分期的測量做了重新 調(diào)整，對于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的部分實(shí)性和病理學(xué)診斷的混合亞型病灶，僅測量實(shí)性 部分和侵襲性部分作為腫瘤的大小。制定上述分類原則的目的是使病理學(xué)更好的 服務(wù)于臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。 （一）、不再使用“細(xì)支氣管肺泡癌”（“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”） 這一診斷術(shù)語。2004 年 WHO

11、 分類對 BAC 的診斷作了嚴(yán)格規(guī)定，只有腫瘤細(xì)胞沿著肺泡貼壁生長（lepidic growth）并且無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為 BAC。但由于上述提及的 BAC  多樣性，許多病理醫(yī)生還是將一系列沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌、以沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌、混合型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都?xì)w為“BAC”，給臨床診 治和研究造成很大混亂，而且給癌癥登記流行病學(xué)研究帶來困難。因此，新分類 廢除了“BAC”這一診斷術(shù)語，代之以獨(dú)立的概念。（二）、提出原位腺癌這一概念，并歸入浸潤前病變 新分類將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌均歸入肺腺癌的浸

12、潤前病變。 1、非典型腺瘤樣增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH）  診斷標(biāo)準(zhǔn)同 2004 年 WHO 分類。AAH 病變局限（0.5cm），增生的細(xì)胞為肺泡 II 型細(xì) 胞和/或 Clara 細(xì)胞，輕至中等異型，襯覆肺泡壁，有時(shí)襯覆呼吸性細(xì)支氣管管壁。 增生的細(xì)胞為圓形、立方形或低柱狀，核圓形或卵圓形，細(xì)胞之間常有空隙，不互相延續(xù)。影像學(xué)上，AAH 通常為0.5cm  的毛玻璃樣結(jié)節(jié)（GGN）。病變可為 單個(gè)或多個(gè)，密度很低，表現(xiàn)為純 GGN，病變內(nèi)任何正常結(jié)構(gòu)如血管都能清楚 顯現(xiàn)。AAH 可長期穩(wěn)定不變，臨床上不需要處理，通常

13、每年 CT 隨訪一次。2、原位腺癌（Adenocarcinoma in situ, AIS）  相當(dāng)于原來3cm 的 BAC，癌 細(xì)胞完全沿著以前存在的肺泡壁生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤。肺泡間隔可增 寬伴硬化，但無瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤。此外，肺泡腔內(nèi)無瘤細(xì)胞聚集，也無瘤細(xì)胞形 成乳頭或微乳頭生長方式。幾乎所有 AIS 為非黏液性，由肺泡 II 型上皮和/或 Clara 細(xì)胞組成。黏液性 AIS 極少見，癌細(xì)胞高柱狀，細(xì)胞核位于基部，胞漿富含黏液， 有時(shí)可類似杯狀細(xì)胞。  AIS 切除后預(yù)后極好，5 年無瘤生存率達(dá) 100%。組織學(xué)上，AIS 無真正浸潤 的證據(jù)，故新分

14、類將 AIS 歸入浸潤前病變。由此也成為肺實(shí)質(zhì)切除范圍可以縮小 到理論依據(jù)。影像學(xué)上，AIS 的典型表現(xiàn)為純 GGN，在 HRCT 上比 AAH 的密度稍 高，有時(shí)病變?yōu)椴糠謱?shí)性結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。黏液性 AIS 常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或 實(shí)變。AIS 的大小不一，生長緩慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見，臨床上不需要立即干預(yù)。 對于1cm 的 AIS 通常至少每年 CT 隨訪一次，當(dāng)病變增大或密度增高，提示可 能進(jìn)展為浸潤性癌。如最初病變較小，隨訪中病變增大至>1cm 時(shí)，需密切隨訪， 每 6 個(gè)月至 1 年做一次 CT 檢查。（三）、肺腺癌中區(qū)分出微浸潤性腺癌微浸潤性腺癌（Minimally invasi

15、ve adenocarcinoma, MIA）定義為腫瘤細(xì)胞明 顯沿肺泡壁生長的孤立性，3cm 的小腺癌，伴有病變內(nèi) 1 個(gè)或多個(gè)0.5cm 浸 潤灶。多個(gè)浸潤性以最大直徑浸潤灶為準(zhǔn)，而不是將多個(gè)大小不等浸潤灶的直徑 相加。大多數(shù) MIA 也為非黏液性。浸潤成分判斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）腫瘤細(xì)胞除沿著 肺泡壁生長外，還有腺癌的其他組織學(xué)亞型（即腺泡、乳頭、微乳頭和/或?qū)嵭裕?成分；（2）腫瘤細(xì)胞浸潤到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)中。當(dāng)腫瘤內(nèi)存在淋巴管、血管 或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時(shí)，不能診斷為 MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤性腺癌。影像學(xué)上，MIA 表現(xiàn)不一，非黏液性 MIA 通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主 的部

16、分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分位于病變中央，0.5cm。黏液性 MIA 很少見，表現(xiàn) 為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。影像學(xué)定義 CT 上的結(jié)節(jié)其最大直徑3cm，如病變>3cm 則稱為腫塊。影像學(xué)上結(jié)節(jié)3cm 的閾值與病理診斷 AIS 或 MIA 最大直徑一致。 對于2cm、CT 表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)外科治療仍考慮為肺葉切除術(shù)，5 年 無瘤生存率接近 100%。最近，多項(xiàng)研究顯示腫瘤2cm 的早期肺癌行亞肺葉切 除，其局部復(fù)發(fā)率和生存率與肺葉切除沒有區(qū)別。關(guān)于手術(shù)治療的方法尚需更多 的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。新分類中確定 AIS 和 MIA 的大小為3cm，但實(shí)際上>2cm的 AIS 非常少見，對于>

17、2cm 的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚無循證醫(yī)學(xué)資 料。（四）、浸潤性腺癌分類的變化1、新分類不再推薦使用混合性亞型浸潤性腺癌。由于 70-90%手術(shù)切除的肺 腺癌為浸潤性腺癌，其中約 80%由多種組織學(xué)亞型混合組成，新分類最重要的變 化之一是提出按腺癌中最主要的組織學(xué)亞型分類，而不再使用混合性亞型。原來 的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑>0.5cm，則 診斷為貼壁為主的（lepidic predominant）浸潤性腺癌，其他亞型分別為腺泡狀 為主、乳頭狀為主、微乳頭為主和實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤性腺癌。浸潤性 腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其

18、他亞型成分>5%，而不是以前大多數(shù) 研究所采用的>10%，也應(yīng)在病理報(bào)告中注明，并報(bào)告各亞型所占百分比。2、貼壁為主的腺癌（lepidic  predominant  adenocarcinoma,  LPA） 由肺泡 II 型細(xì)胞和/或 Clara 細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長，形態(tài)學(xué)相似于上述的 AIS 和 MIA，但浸潤灶至少一個(gè)最大直徑>0.5cm 時(shí)診斷為 LPA。浸潤的定義同 MIA， 即除了貼壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L方式 以及腫瘤細(xì)胞浸潤肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性

19、壞死，也應(yīng)診斷為 LPA，而不是 MIA。另一點(diǎn)需注意的是貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌和浸潤性黏液腺癌中，但 LPA 只能用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌，而不是以貼壁狀生長為主的浸 潤性黏液腺癌，這也不同于 MIA，后者偶爾可以為黏液性 MIA。LPA 區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個(gè)亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤性腺癌相比，其預(yù)后 較好。I 期 LPA 的 5 年無復(fù)發(fā)生存率達(dá) 90%。 三、 貫穿新分類的特點(diǎn) （一）、多學(xué)科交融 新分類由國際上三個(gè)學(xué)會中知名的病理醫(yī)師、放射診斷醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、胸外科醫(yī)師和分子生物學(xué)家等多學(xué)科專家，在充分復(fù)習(xí)文獻(xiàn)和舉辦多次會議反復(fù)

20、 論證的基礎(chǔ)上形成。這一新分類不是病理醫(yī)師為病理醫(yī)師制訂的分類，而是結(jié)合 形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)，并融入臨床和影像學(xué)資料制訂的，能更好 地為臨床診斷和治療決策服務(wù)的分類。 （二）、獨(dú)立于 TNM 分期的預(yù)后指標(biāo) 眾所周知，TNM 分期是目前肺癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，傳統(tǒng)的病理分類對治 療和預(yù)后并沒有指導(dǎo)作用，而新分類系統(tǒng)可以明確的分割預(yù)后，同時(shí)也有人認(rèn)為 新分類系統(tǒng)可以作用同一疾病的不同發(fā)展階段。這種預(yù)后和肺癌的影像學(xué)、病理 形態(tài)甚至分子標(biāo)記物都有強(qiáng)相關(guān)性，實(shí)性浸潤性成分越多，預(yù)后越差，同時(shí)也決 定著治療的選擇，成為肺癌個(gè)體化外科的基礎(chǔ)。 圖三 病理亞型和預(yù)

21、后的關(guān)系  第三節(jié)  臨床和實(shí)踐啟示 一、 肺實(shí)質(zhì)切除范圍個(gè)體化 自 1960 年代開始，無論腫瘤大小，解剖性肺葉切除術(shù)成為可切除非小細(xì)胞 肺癌手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)。但肺癌多發(fā)的中老年人肺功能往往受限，如何減少創(chuàng)傷， 縮小切除范圍，保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。胸外科學(xué)者在早期的 肺癌外科治療探索后逐漸考慮縮小手術(shù)范圍，以圖實(shí)現(xiàn)腫瘤切除和保留肺功能兩 者最大化。1970 年代至 1980 年代，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，有多位作者報(bào)告較更局限的 肺切除術(shù)在早期非小細(xì)胞肺癌（T1N0）可達(dá)到與肺葉切除術(shù)相似的療效。這類 術(shù)式我們稱為局限性切除術(shù)（li

22、mited resection），局限性切除定義是少于一個(gè)肺 葉的切除術(shù)，如周圍型肺癌的楔形切除術(shù)（wedge resection）或解剖性的肺段切 除術(shù)（segment resection）。局限性切除術(shù)在理論上可更多地保留肺功能，減少圍 術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)點(diǎn)，而缺點(diǎn)是可能因切除范圍的不足和不能完全 清掃 N1 淋巴結(jié)而增加復(fù)發(fā)率。局限性切除術(shù)理論上的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)都非常明顯。 顯然，要解答這一重要的問題需要一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。由此，肺外科界影響 深遠(yuǎn)的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)拉開帷幕！北美肺癌研究組（Lung Cancer Study Group，LCSG）LCSG821

23、研究有 43 個(gè)中心參與進(jìn)行 了一 項(xiàng)外科 前 瞻性隨 機(jī)對 照臨床 試 驗(yàn)以明確局限性切除術(shù)治療早期NSCLC（周圍型、T1 N0）能否取代肺葉切除術(shù)。試驗(yàn)自 1982 年起耗時(shí) 6 年入組，研究十余年至 1995 年發(fā)表初步的結(jié)果。我們復(fù)習(xí)一下研究的入組和操作標(biāo)準(zhǔn)：入組患者術(shù)前臨床分期為 T1N0 的周圍型肺癌（在后前位胸片上，腫瘤的最長徑3cm），經(jīng)纖維支氣管鏡檢查未能見到腫瘤。肺段切除術(shù)要求切除兩個(gè)以上相鄰的肺段。肺楔形切除術(shù)要求切除距腫瘤至少 2cm 的正常肺組織。術(shù)者在開胸后確定腫瘤大小。術(shù)中冰凍切片檢查 包括肺段、肺葉、肺門和縱隔淋巴結(jié)以明確是否為 N0（如術(shù)前未獲得病理診斷 者

24、，需術(shù)中冰凍切片確診）。淋巴結(jié)活檢每組至少取一個(gè)淋巴結(jié)送冰凍切片。術(shù) 者同時(shí)在術(shù)中評估是否能行局限性切除。完成切除肺葉或肺段并對所有淋巴結(jié)組 進(jìn)行采樣后，術(shù)者應(yīng)通過冰凍切片明確腫瘤已達(dá)到完全切除。如果發(fā)現(xiàn)分期超過 T1 或 N0，則應(yīng)馬上進(jìn)行肺葉切除術(shù)并判斷為不適合入組。只有經(jīng)以上步驟確定 符合入組要求后，患者才進(jìn)入隨機(jī)分組。隨機(jī)分組在術(shù)中由研究中心通過電話確 認(rèn)。我們可以發(fā)現(xiàn)，LCSG821 研究的設(shè)計(jì)即使放在今天也是非常嚴(yán)格的，所以該 研究的設(shè)計(jì)方法為隨后的相關(guān)外科隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)所效仿。研究的結(jié)果令人失望：與肺葉切除術(shù)相比，接受局限性切除術(shù)的患者局部復(fù) 發(fā)率增加了 3 倍（楔形切除術(shù)

25、增加 3 倍，肺段切除術(shù)增加 2.4 倍），與腫瘤相關(guān) 的死亡率增加了 50%！在 LCSG821 中，有 25%（122/427）的臨床期（T1N0） 患者在術(shù)中行淋巴結(jié)活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)更高的 N 分期，診斷腫瘤時(shí)的體積不同的三組 局部復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率相似。而且，出乎意料，局限性切除術(shù)沒有減少圍 術(shù)期死亡率，除 FEV1 外，長期肺功能也沒有優(yōu)勢！LCSG821 研究的結(jié)果有力地支持肺葉切除術(shù)仍為早期可切除 NSCLC 的金標(biāo)準(zhǔn)。局限性切除術(shù)局部復(fù)發(fā)率更高 提示原因可能是因?yàn)樵撔g(shù)式無法完全切除的肺葉殘留微轉(zhuǎn)移灶或肺內(nèi)存在 N1 淋 巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。另外，胸片可能也不足以發(fā)現(xiàn) CT 上常發(fā)現(xiàn)的多發(fā)

26、小結(jié)節(jié)。然而， LCSG 因?yàn)榈貌坏?NCI 資助而于 1989 年解散，所以 LCSG821 研究沒有能夠發(fā)表最 終的詳細(xì)結(jié)果，這可說是該研究留下的一個(gè)遺憾。在研究結(jié)果發(fā)表后的 20 年間，LCSG821 研究的結(jié)論未受到有力的挑戰(zhàn)。但 也就在這過去的 20 年里，肺癌的影像診斷技術(shù)和病理組織學(xué)分類研究快速發(fā)展。 結(jié)合小樣本回顧性的病例系列報(bào)告，提示某些特殊類型的小肺癌僅行局限性肺切 除術(shù)已然足夠。例如，研究顯示，腫瘤大小 310mm 者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率幾乎為 0，而2cm 的實(shí)性肺結(jié)節(jié) N1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可達(dá) 12%。于是，在 21 世紀(jì)第一個(gè)十 年快要結(jié)束之際，分別來自北美和亞洲比較局限性肺

27、切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的多中 心期 前瞻 性隨機(jī)對照研究 啟動 了。這一次，他們將在更高 的 起點(diǎn)上挑戰(zhàn) LCSG821 研究的結(jié)論。2007 年，北美的多中心期前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn) CALGB 140503 研究啟 動，研究將腫瘤長徑2 cm 的周圍型非小細(xì)胞肺癌A 期患者隨機(jī)分為肺葉切除 術(shù)組和肺段或楔形切除術(shù)組。計(jì)劃入組 1258 例患者。主要觀察指標(biāo)為無瘤生存 期，次要指標(biāo)為總體生存期、局部和全身復(fù)發(fā)率、肺功能以及圍手術(shù)期并發(fā)癥等。2009 年，日本的多中心期前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn) JCOG0802 研究啟動，入組標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤長徑2 cm 周圍型A 期非小細(xì)胞肺癌，患者隨機(jī)分為肺葉切除 組

28、和肺段切除組，計(jì)劃入組 1100 例患者。主要終點(diǎn)是總生存，次要研究終點(diǎn)為 無進(jìn)展生存、復(fù)發(fā)情況、術(shù)后肺功能等指標(biāo)。這兩個(gè)新研究基本上遵循了 LCSG821 研究的設(shè)計(jì)，入組標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)程序均相 似。但這兩個(gè)新研究并非簡單地重復(fù) LCSG821 研究，針對 LCSG821 的缺點(diǎn)有了新 的設(shè)計(jì)和更高的標(biāo)準(zhǔn)。首先，為達(dá)到足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，入組規(guī)模很大，都達(dá)到1000 例以上，這是多中心外科臨床試驗(yàn)才能達(dá)到的樣本量。其次，兩個(gè)新研究 均要求高分辨率增強(qiáng) CT，與 LCSG821 的胸片相比，能夠發(fā)現(xiàn)更小的多發(fā)結(jié)節(jié)。 此外，兩個(gè)新研究都只納入2  cm 的周圍型肺部腫瘤，排除了純毛玻璃樣陰影

29、（ground-glass opacity，GGO）。最終，入組的患者按肺癌 2009 分期均屬于 T1a， 肺腫瘤生物學(xué)上的一致性很高。兩個(gè)研究都計(jì)劃到 2012 年結(jié)束入組，所有患者 隨訪 5 年。參照 LCSG821 研究，從臨床試驗(yàn)入組結(jié)束到獲得初步的結(jié)果，我們可 能還要再等下一個(gè)五年，甚至是十年。限于落后的影像學(xué)技術(shù)和對早期肺癌生物學(xué)特性認(rèn)識的不足，LCSG821 研究 最終得出了局限性肺切除術(shù)劣于肺葉切除術(shù)的結(jié)論。肺葉切除術(shù)仍然是早期非小 細(xì)胞肺癌治愈性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。局限性肺切除術(shù)僅限于妥協(xié)性的手術(shù)，應(yīng)用于 肺功能不足、高齡患者。兩個(gè)新研究給了我們新的期待，早期乳腺癌縮小手術(shù)范圍

30、的例子讓我們也憧憬著早期肺癌不遠(yuǎn)的將來手術(shù)術(shù)式的轉(zhuǎn)變。 為了使局限性切除術(shù)成為充分的腫瘤治療，明確的術(shù)前及術(shù)中診斷是關(guān)鍵。術(shù)中決定小肺癌是否存在浸潤成分的冰凍切片分析的準(zhǔn)確性需進(jìn)一步完善。冰凍 切片預(yù)測值的范圍為 93-100%，但不是所有文章都明確報(bào)道冰凍切片分析的準(zhǔn)確 性。由冰凍切片評估腫瘤邊緣可能存在問題，尤其是當(dāng)兩側(cè)都使用過自動吻合釘 時(shí)。已嘗試刮擦或沖洗裝訂線，并隨后行細(xì)胞學(xué)分析。當(dāng)行亞肺葉切除術(shù)時(shí)，對 于葉間、肺門或其他可疑淋巴結(jié)進(jìn)行冰凍切片分析有助于評估分期，當(dāng)發(fā)現(xiàn)陽性 淋巴結(jié)，只要患者無心肺功能的限制，建議行肺葉切除術(shù)。臨床研究對照的設(shè)計(jì)往往針對正反觀點(diǎn)碰撞最激烈的地

31、方，我們從上述幾項(xiàng) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可以看出亞肺葉切除的主要爭議焦點(diǎn)和臨界點(diǎn)。JCOG 0804 入組直徑小于 2cm 的腺癌，GGO 成分為主，實(shí)性成分小于 25%， 相當(dāng)于最大浸潤成分小于 0.5cm 的 MIA；JCOG 0802 入組直徑小于 2cm 的腺癌， GGO 成分占少數(shù)，實(shí)性成分 25-100%，相當(dāng)于浸潤成分大于 0.5cm 浸潤性腺癌中 的 LPA；CALGB 140503 沒有規(guī)定實(shí)性和 GGO 的比例，入組人群主要是浸潤性腺癌。由此對于 JCOG 0804 入組人群生物學(xué)行為更好的 AAH 和 AIS 肺癌，目前主流 觀點(diǎn)可以接受觀察或亞肺葉切除，而對于小于 2cm 的

32、 MIA-LPA-ID 手術(shù)方式的選 擇，在沒有新的證據(jù)時(shí)，不應(yīng)急于在臨床上擴(kuò)大局限性切除的適應(yīng)癥，但可以在高齡、肺功能不良的患者進(jìn)行妥協(xié)性手術(shù)。目前國內(nèi)王俊等也在高齡肺癌人群中 開展亞肺葉切除對比肺葉切除的臨床研究。  圖四 亞肺葉切除臨床研究入組人群和肺腺癌新分類二、 淋巴結(jié)切除范圍個(gè)體化 美國腫瘤外科學(xué)院歷時(shí)十年關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的多中心隨機(jī)對照研究ACOSOG-Z0030 公布結(jié)果，由于該研究設(shè)計(jì)的特殊性，和我們預(yù)期中的一樣，這 是一項(xiàng)陰性結(jié)果的研究：系統(tǒng)性采樣組和系統(tǒng)性清掃組的總體生存沒有差異，4% 的患者縱隔淋巴結(jié)分期在術(shù)中采樣為 N0，而清掃后為 N2（意味著

33、 4%接受不淋 巴結(jié)采樣的患者為不完全切除，這部分患者可能失去后續(xù)輔助化療所帶來的獲 益）。在把這一研究的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，需關(guān)注該研究設(shè)計(jì)中對“早期病例的高度選擇性”和“傳統(tǒng)淋巴結(jié)切除范圍概念的變更”這兩方面的因素：1. 入組病例：病理 N0 和非肺門 N1，T1 或 T2 的非小細(xì)胞肺癌；2.精確病理分期手 段：通過縱隔鏡、胸腔鏡或開胸活檢胸內(nèi)淋巴結(jié)；3.采樣和清掃的概念：術(shù)中冰 凍活檢病理分期后隨機(jī)分組。右側(cè)肺癌采樣 2R,4R,7 和 10R 組淋巴結(jié)，左側(cè)采樣 5，6，7，10L 組淋巴結(jié)，并摘除任何肉眼可疑的淋巴結(jié)；分配至采樣組的患者 不接受進(jìn)一步的淋巴結(jié)切除，隨機(jī)至清掃組的患

34、者進(jìn)一步系統(tǒng)性摘除解剖標(biāo)志范 圍內(nèi)的淋巴結(jié)及周圍脂肪組織，右側(cè)：右上葉支氣管、無名動脈、奇靜脈、上腔 靜脈和氣管間（2R 和 4R），臨近上腔的血管前（3A）和氣管后（3P）淋巴結(jié)； 左側(cè)：膈神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間延伸至左主支氣管的所有淋巴結(jié)組織（5 和 6），要 求主肺動脈窗之間完全沒有淋巴結(jié)組織并且保護(hù)好喉返神經(jīng)。不管是左側(cè)還是右 側(cè)，都應(yīng)該清掃左右主支氣管間的所有隆突下（7）淋巴結(jié)組織，清掃下肺韌帶 上和食管旁的所有淋巴結(jié)組織（8，9），清掃完成后，主支氣管、心包后和食管 表面應(yīng)該完全沒有淋巴結(jié)組織，所有肺葉和葉間淋巴結(jié)（11 和 12）應(yīng)該在肺切 除過程中清掃。將該結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，須

35、關(guān)注研究設(shè)計(jì)中“早期患者的選擇”和“LN 切除范圍概念的變更”這兩方面：入組患者是病理分期為 N0 和非肺門的 N1， T1 或 T2 期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；通過縱隔鏡、胸腔鏡或開胸活檢胸內(nèi) LN 手段進(jìn)行精確的病理分期； 術(shù)中患者冰凍活檢病理分期后隨機(jī)分為采樣組和 系統(tǒng)性清掃組。在與 2002 年 Wu 等的單中心隨機(jī)對照研究進(jìn)行對比后，最終獲得的結(jié)論非 常謹(jǐn)慎：若術(shù)中系統(tǒng)性肺門、縱隔 LN 采樣的冰凍結(jié)果為陰性，進(jìn)一步的系統(tǒng)性 LN 清掃不能給患者帶來生存獲益。該結(jié)論并不適用于僅通過影像學(xué)診斷為早期 肺癌及精確病理分期為 N2 的患者，基于正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT 的臨

36、床 分期不等同于外科手術(shù)分期，若術(shù)中沒采用該研究中的外科分期，則須按照 Wu等的建議，采用系統(tǒng)性 LN 清掃以提高分期準(zhǔn)確性、改善生存。 該研究結(jié)論建立在歐美國家術(shù)前精確分期手段普及的基礎(chǔ)上，體現(xiàn)了美國重視術(shù)前、術(shù)中 N 分期的觀念。鑒于目前我國術(shù)前精確分期手段仍不足，以及與 傳統(tǒng)采樣術(shù)和該研究中系統(tǒng)性 LN 切除觀念的差異，該結(jié)論目前并不適合在國內(nèi) 現(xiàn)階段推廣。而選擇性淋巴結(jié)清掃(selective  nodal  dissection)是指根據(jù)早期肺癌的腫瘤部 位、影像學(xué)/病理表現(xiàn)和術(shù)中冰凍送檢情況行個(gè)體化淋巴結(jié)清掃。隨著近年來影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了越來越

37、多的影像學(xué)表現(xiàn)為磨砂玻璃 樣變(ground-glass opacity，GGO)成分為主，病理形態(tài)學(xué)以貼壁樣生長為主的腺癌。 那么對于這些特定類型能否僅行選擇性的淋巴結(jié)切除而不影響生存和局部復(fù)發(fā) 呢？來自日本的研究顯示，篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌患者 10 年生存率超過 85%。腫瘤往往較小，不少患者腫瘤直徑 1-2cm，甚至是磨砂玻璃樣變，由上文可知，這 類影像學(xué) GGO 肺癌和病理學(xué) AAH-AIS-MIA-LPA 大部分重疊涵蓋，淋巴結(jié)和肺外轉(zhuǎn) 移率低，癌細(xì)胞也處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)。而且老年患者為多，身體一般情況較差， 伴隨慢性疾病多，選擇性淋巴結(jié)清掃可能獲益更多。在特定患者中，要縮小非小細(xì)胞肺

38、癌患者胸內(nèi)淋巴結(jié)的清掃范圍，必須擁有 可以有效預(yù)測淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的方法。我們需要總結(jié)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理 解剖學(xué)規(guī)律，GGO-腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率，同時(shí)也要盡量減少在應(yīng)用選擇性淋 巴結(jié)切除時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留。單憑腫瘤大小對于判斷腺癌是否有轉(zhuǎn)移存在遺漏，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃建立在20%小于 2cm 和 5%小于 1cm 的肺腺癌存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)上。而根據(jù)原發(fā) 腫瘤所在肺葉的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律行肺葉特異性的淋巴結(jié)清掃(Lobe-specific nodal dissection)可縮小手術(shù)范圍，雖然這一特殊術(shù)式仍沒有形成共識，但和 “一刀切”的完全性淋巴結(jié)清掃相比可能具有一定優(yōu)勢。此外，回顧

39、性分析顯示， 在 T1 和 T2 肺癌，腺癌較鱗癌更容易出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于小于 2cm 且未累 及臟層胸膜的外周型鱗癌，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率很小。Asamura 等研究提示， 在腫瘤直徑2cm 鱗癌患者或術(shù)中肺門淋巴結(jié)冰凍切片無轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)清 掃術(shù)是可以避免的。結(jié)合分化好的腺癌亞型，如 AIS,MIA 和 LPA 可更好的預(yù)測轉(zhuǎn)移規(guī)律。Kondo 等的研究顯示，腫瘤長徑1cm 周圍型腺癌且為 Noguchi 小肺癌病理分型 A/B 型（相當(dāng)于 AAH-AIS-MIA-LPA），其分化較好，預(yù)后佳，這類臨床分期為 Ia 期的患 者可考慮楔形切除術(shù)和肺葉特異性的淋巴結(jié)切除，只要手術(shù)中冰

40、凍切緣和葉特異性淋巴結(jié)陰性，可能避免更大淋巴結(jié)清掃范圍。Matsuguma 等的研究顯示，影像 學(xué)上為 GGO50%和病理貼壁樣生長為主的腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴管侵犯可能 性極低，研究顯示這類患者適合縮小手術(shù)范圍。新的淋巴結(jié)清掃術(shù)已被提議用于早期 NSCLC，包括由歐洲胸外科協(xié)會(ESTS) 提出的特定肺葉的淋巴結(jié)清掃術(shù)和由 ACOSOG 提出的淋巴結(jié)系統(tǒng)采樣。因?yàn)榉伟?篩查項(xiàng)目的比例不斷增加，IASLC/ATS/ERS 制訂的腺癌分類也帶給我們許多新啟 示，正如 Van Schill 等報(bào)告，亞肺葉切除和淋巴結(jié)采樣后，AIS 和 MIA 的 5 年無 病生存期可達(dá)到 100%。因此，如何選擇亞肺葉