最新質量風險管理劉智勇

1、質量風險管理劉智勇劉智勇主要內容o 風險管理的基本概念風險管理的基本概念o 風險管理活動的開展風險管理活動的開展o 幾種常用的風險管理工具介紹幾種常用的風險管理工具介紹o 風險管理在藥品風險管理在藥品gmp認證管理中的應用認證管理中的應用n 生產企業(yè)風險等級評定模型的建立生產企業(yè)風險等級評定模型的建立n 風險管理在技術審評中的應用風險管理在技術審評中的應用n 基于風險管理的認證現場檢查模式基于風險管理的認證現場檢查模式n 示例示例質量風險管理藥品藥品gmp（2010年修訂）年修訂） 第二章第二章 質量管理質量管理 /第四節(jié)第四節(jié) 質量風險管理質量風險管理n 第十三條第十三條 質量風險管理是在整

2、個產品生命周期中質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 n 第十四條第十四條 應當根據科學知識及經驗對質量風險進行應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。評估，以保證產品質量。 n 第十五條第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。定義o 風險風險nich q9o 風險是風險是傷害傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴重性的集合

3、體發(fā)生的可能性及傷害的嚴重性的集合體n 可能性：危害可能性：危害/傷害的可能性（頻率）傷害的可能性（頻率）pn 嚴重性：危害嚴重性：危害/傷害的后果的嚴重程度傷害的后果的嚴重程度sn 可檢測性可檢測性dn個人個人o 風險是對預期損失的認知和感性的反應風險是對預期損失的認知和感性的反應o 風險通常基于事件的條件概率的預期值風險通?；谑录臈l件概率的預期值o 受我們對于事件的認知能力的限制（從已發(fā)生的事件中獲受我們對于事件的認知能力的限制（從已發(fā)生的事件中獲得經驗）得經驗）定義o 傷害傷害n 對健康造成的危害，包括由產品質量（安全性、有效對健康造成的危害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損

4、失或可用性問題所導致的傷害性、質量）損失或可用性問題所導致的傷害o 生物性：細菌、霉菌、病毒、寄生蟲生物性：細菌、霉菌、病毒、寄生蟲o 化學性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質、有毒金屬、包材成化學性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來的分溶出、交叉污染帶來的o 物理性：雜質、性狀物理性：雜質、性狀o 品質：規(guī)格、裝量、產品標識品質：規(guī)格、裝量、產品標識定義o 質量風險管理質量風險管理n 是在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行是在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、評估、控制、交流和審核控制、交流和審核的系統(tǒng)過程的系統(tǒng)過程o 質量風險管理與質量體系相結合，是一項

5、指導科學質量風險管理與質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程性和實踐性決策用以維護產品質量的過程風險管理如何開展o 階段階段1：識別出風險要素：識別出風險要素n 確定要開展評估的對象確定要開展評估的對象o 若為一個復雜的系統(tǒng)，可分解為幾個相對簡單的系統(tǒng)進行若為一個復雜的系統(tǒng)，可分解為幾個相對簡單的系統(tǒng)進行逐級評估逐級評估n 系統(tǒng)地利用信息確認潛在的危害來源系統(tǒng)地利用信息確認潛在的危害來源o 利用一些簡單的管理工具進行分析利用一些簡單的管理工具進行分析o 需要對研究的對象足夠的熟悉需要對研究的對象足夠的熟悉可以借助一個團隊來完可以借助一個團隊來完成成8分析過程中常用的

6、一些簡單的管理工具：過程圖配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥床干燥器器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整?；旌匣旌?過篩過篩 過篩過篩air空氣空氣scale9o片劑硬度因果關片劑硬度因果關系圖系圖質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）操作者操作者溫度溫度/濕度濕度重新壓片重新壓片 主壓片主壓片進料速度進料速度壓片速度壓片速度 沖填深度沖填深度噴霧速度噴霧速度鍋速度鍋速度噴槍距離噴槍距離溫度溫度 霧化壓力霧化壓力重新干燥重新干燥溫度溫度粉碎粉碎時間時間溫度溫度氣流氣流振蕩周期振蕩周期過篩速度過篩速度篩規(guī)格篩規(guī)格孔孔徑徑原料原料p.s.工藝條件工藝條件lodh

7、pmcmethoxylhydroxylp.s.干燥失重干燥失重其它其它syloid乳糖乳糖包衣包衣水水黏合黏合溫度溫度噴霧速度噴霧速度霧化方式霧化方式壓力壓力出料出料切斷速度切斷速度混合速度混合速度終點終點動力動力 時間時間效期效期工具工具操作者操作者培訓培訓方法方法 取樣取樣其它其它料斗料斗相對濕相對濕度度起始物料起始物料制粒制粒壓片壓片設施因素設施因素包衣包衣干燥干燥粉碎粉碎分析分析片子硬度片子硬度階段 2: 風險評價high risklow detectabilitylow riskhigh detectability風險風險= 可能性可能性 x r=p x s低可測性低可測性高風險高風

8、險高可測性高可測性低風險低風險風險及可測性的相關性風險及可測性的相關性基于可能性、嚴重性&可測性 （psd）評估風險水平o 風險風險=可能性可能性嚴重性嚴重性可測性可測性n 定性系統(tǒng)定性系統(tǒng)rpr（risk priority ranking）o 定性方式定性方式o 采用高、中、低描述采用高、中、低描述o 綜合的描述性評價，帶有些直覺因素綜合的描述性評價，帶有些直覺因素n 定量系統(tǒng)定量系統(tǒng)rpn （risk priority number）o 用數值范圍表示高、中、低等級的風險用數值范圍表示高、中、低等級的風險定性系統(tǒng)rpr p 危害發(fā)生的概率危害發(fā)生的概率高高危害很可能發(fā)生危害很可能發(fā)

9、生中中危害可能發(fā)生危害可能發(fā)生低低危害不太可能發(fā)生危害不太可能發(fā)生極小極小危害發(fā)生的可能性極危害發(fā)生的可能性極小小s 危害影響的嚴重程度危害影響的嚴重程度嚴重嚴重后果嚴重后果嚴重非常重大的非常重大的 gmp違規(guī)違規(guī)可能對患者造成危害可能對患者造成危害中等中等后果嚴重程度中等后果嚴重程度中等嚴重嚴重gmp違規(guī)違規(guī)可能對患者造成不良影響可能對患者造成不良影響較小較小非嚴重后果非嚴重后果輕微輕微gmp違規(guī)違規(guī)對患者無不良影響對患者無不良影響d 可測性可測性 檢測控制等級檢測控制等級高高通過控制很可能檢測出危通過控制很可能檢測出危害或其影響。害或其影響。中中通過控制可能檢測出危害通過控制可能檢測出危害

10、或其影響。或其影響。低低通過控制不太可能檢測出通過控制不太可能檢測出危害或其影響。危害或其影響。無無無適當的檢測控制手段無適當的檢測控制手段風險矩陣圖高高中中危害發(fā)生的可能性危害發(fā)生的可能性(f)危害嚴重性危害嚴重性(s)低低中中高高高高低低中中高高低低低低中中低低中中高高定性風險優(yōu)先等級風險類別等級風險類別等級低低中中高高嚴重性嚴重性非嚴重后果非嚴重后果 輕微輕微gmp/ma gmp/ma （上市（上市許可）違規(guī)許可）違規(guī) 對患者無不良影響對患者無不良影響后果嚴重程度中等后果嚴重程度中等 嚴重嚴重gmp/magmp/ma違規(guī)違規(guī) 可能對患者造成可能對患者造成不良影響不良影響后果嚴重后果嚴重

11、非常重大的非常重大的gmp/magmp/ma違規(guī)違規(guī) 可能對患者造成可能對患者造成傷害傷害發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性很少發(fā)生很少發(fā)生零星發(fā)生零星發(fā)生經常發(fā)生經常發(fā)生可發(fā)現性可發(fā)現性通過一個或多個有效通過一個或多個有效地檢測手段（系統(tǒng)），地檢測手段（系統(tǒng)），或者在后續(xù)的控制程或者在后續(xù)的控制程序中，發(fā)生的危害全序中，發(fā)生的危害全部都能被發(fā)現部都能被發(fā)現通過一個控制手段通過一個控制手段（或者檢測系統(tǒng)）（或者檢測系統(tǒng)）可以被發(fā)現，但不可以被發(fā)現，但不可能可能100%100%地被發(fā)現地被發(fā)現缺乏系統(tǒng)的檢測手缺乏系統(tǒng)的檢測手段，但仍舊有可能段，但仍舊有可能會被偶然發(fā)現，或會被偶然發(fā)現，或者根本不可能被發(fā)者

12、根本不可能被發(fā)現現 定量分級（rpn）o 用數值范圍表示高、中、低等級的風險用數值范圍表示高、中、低等級的風險n 嚴重程度嚴重程度:評估可能的事件結果對于患者造成影響的程評估可能的事件結果對于患者造成影響的程度，度，10為最嚴重，為最嚴重，1為沒有影響；為沒有影響； n 事件發(fā)生的頻率（可能性）：記錄失敗事件多長時間事件發(fā)生的頻率（可能性）：記錄失敗事件多長時間發(fā)生一次以及發(fā)生的幾率。發(fā)生一次以及發(fā)生的幾率。 如果為如果為10，則表示幾乎，則表示幾乎肯定要發(fā)生，肯定要發(fā)生，1則表示事件發(fā)生的幾率極低。則表示事件發(fā)生的幾率極低。 n 可發(fā)現性：檢測等級是評估所提出的工藝控制檢測失可發(fā)現性：檢測等

13、級是評估所提出的工藝控制檢測失效模式的幾率，列為效模式的幾率，列為10表示不能檢測，表示不能檢測，1表示已經通表示已經通過目前工藝控制的缺陷檢測。過目前工藝控制的缺陷檢測。 o rpn=spd測量范圍測量范圍110rpn風險等級風險等級嚴重性嚴重性發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性可測性可測性70低低7199中中100高高風險控制執(zhí)行風險管理決定的措施執(zhí)行風險管理決定的措施o 風險降低風險降低o 風險接受風險接受風險降低o 風險超過了某個特定（可接受）水平風險超過了某個特定（可接受）水平n 可能包括用于減緩傷害的嚴重性和可能性所采取的行可能包括用于減緩傷害的嚴重性和可能性所采取的行動動n 改善危險因素和

14、質量風險可檢測性的過程也可能作為改善危險因素和質量風險可檢測性的過程也可能作為一個風險控制策略中的一部分。一個風險控制策略中的一部分。o 通過實施風險降低措施，新的風險可能被引入到系通過實施風險降低措施，新的風險可能被引入到系統(tǒng)中或者顯著增加其它已經存在的風險統(tǒng)中或者顯著增加其它已經存在的風險n 在實施風險降低過程后，可能會適當地返回到風險評在實施風險降低過程后，可能會適當地返回到風險評估過程中對風險中任何可能的改變進行辨識和評價估過程中對風險中任何可能的改變進行辨識和評價風險接受o 是一個接受剩余風險的主動決定是一個接受剩余風險的主動決定o 對于一些類型的傷害，甚至最好的質量風險控制措對于一

15、些類型的傷害，甚至最好的質量風險控制措施也未必能全部消除風險施也未必能全部消除風險n 但應應用了恰當的質量風險管理策略，并將質量風險但應應用了恰當的質量風險管理策略，并將質量風險降低到了可接受的水平降低到了可接受的水平n 這個可接受的水平與許多參數有關，視具體情況具體這個可接受的水平與許多參數有關，視具體情況具體判定判定 風險評審o 和管理評審一樣，風險控制措施及風險控制結果也和管理評審一樣，風險控制措施及風險控制結果也應定期進行評定應定期進行評定o 評判風險管理決策的科學性、適應性和收益性評判風險管理決策的科學性、適應性和收益性o 對風險管理過程輸出對風險管理過程輸出/結果進行評審應當考慮采

16、用結果進行評審應當考慮采用新的知識和經驗新的知識和經驗o 評審頻率應該取決于風險水平評審頻率應該取決于風險水平o 風險評審可能包括對風險接受決策的重新考慮風險評審可能包括對風險接受決策的重新考慮 風險溝通o 決策人與其他人員之間分享有關風險和風險管理的決策人與其他人員之間分享有關風險和風險管理的信息信息o 各方之間可以在任何風險管理過程階段進行溝通各方之間可以在任何風險管理過程階段進行溝通n 溝通有可能包括下列相關方溝通有可能包括下列相關方o 例如，藥監(jiān)與業(yè)界、業(yè)界與患者、公司內部、行業(yè)內部或例如，藥監(jiān)與業(yè)界、業(yè)界與患者、公司內部、行業(yè)內部或藥監(jiān)系統(tǒng)內部等藥監(jiān)系統(tǒng)內部等o 溝通的信息一般包括質

17、量風險的存在性、性質、形式、概溝通的信息一般包括質量風險的存在性、性質、形式、概率、嚴重性、可接受性、控制、處理、可檢測性及其他有率、嚴重性、可接受性、控制、處理、可檢測性及其他有關方面，并非每個風險接受都要進行風險溝通關方面，并非每個風險接受都要進行風險溝通o 在行業(yè)和藥監(jiān)系統(tǒng)之間，可能通過現有的規(guī)章或指南來進在行業(yè)和藥監(jiān)系統(tǒng)之間，可能通過現有的規(guī)章或指南來進行質量風險管理溝通行質量風險管理溝通啟動風險管理過程啟動風險管理過程風險識別風險識別風險分析風險分析風險評價風險評價風險降低風險降低風險接受風險接受事件評審事件評審質量風險管理程序的輸出質量風險管理程序的輸出/ /結果結果風險管理工具風

18、險管理工具風險溝通風險溝通風險評估風險評估風險評審風險評審不接不接受受風險控制風險控制常用的風險管理工具o 基本的風險管理促進方法（流程圖、基本的風險管理促進方法（流程圖、 檢查表、檢查表、 過程映射、過程映射、因果圖、因果圖、 魚骨圖）魚骨圖）o 故障模式與影響分析故障模式與影響分析 (fmea)o 故障模式、影響及嚴重性分析故障模式、影響及嚴重性分析(fmeca)o 故障樹分析故障樹分析 (fta)o 危害分析及關鍵控制點危害分析及關鍵控制點 (haccp)o 危害可操作性分析危害可操作性分析 (hazop)o 初步危害分析初步危害分析 (pha)o 風險分級和過濾風險分級和過濾o 其他統(tǒng)

19、計支持工具其他統(tǒng)計支持工具fmea應用分析流程 o fmea是一組系列化的活動，包括：是一組系列化的活動，包括：n 找出產品、過程中潛在的失效模式；找出產品、過程中潛在的失效模式；n 評估各失效模式可能造成的影響及其嚴重程度；評估各失效模式可能造成的影響及其嚴重程度；n 分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；n 評估失效發(fā)生時的難檢度；評估失效發(fā)生時的難檢度；n 根據風險順序數綜合分析，確定應重點預防、控制的根據風險順序數綜合分析，確定應重點預防、控制的項目；項目；n 制定預防、改進措施，明確措施實施的相關職責；制定預防、改進措施，明確措施實施的相關職責；n

20、跟蹤、驗證跟蹤、驗證 確定所要分析的產品、過程應達到確定所要分析的產品、過程應達到的功能、品質特性的功能、品質特性召集相關人員，分析可能發(fā)生的失召集相關人員，分析可能發(fā)生的失效模式效模式分析失效發(fā)生時可能的影響，評估分析失效發(fā)生時可能的影響，評估影響的嚴重度（影響的嚴重度（s）分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生率（率（p）根據現有的控制手段和檢測方法，根據現有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度（評估失效發(fā)生時的難檢度（d）對風險等級進行評定對風險等級進行評定根據風險等級確定應重點預防的潛根據風險等級確定應重點預防的潛在失效模式在失效模式制定預防、改進措施，設

21、立控制目制定預防、改進措施，設立控制目標，明確措施執(zhí)行的責任人標，明確措施執(zhí)行的責任人跟蹤驗證所采取的措施的有效性跟蹤驗證所采取的措施的有效性經驗總結、成果交流經驗總結、成果交流fmea分析流程 fmea分析記錄表格 產品產品/ /過程功過程功能能/ /品品質特性質特性要求要求潛在潛在失效失效模式模式可能可能影響影響效應效應嚴嚴重重性性失效失效模式模式的可的可能原能原因因發(fā)發(fā)生生可可能能性性現有現有控制控制/ /檢檢測手測手段段可可發(fā)發(fā)現現性性風風險險等等級級風風險險認認可可建建議議措措施施采取措施后的采取措施后的等級等級嚴嚴重重度度發(fā)發(fā)生生可可能能性性可可發(fā)發(fā)現現性性風風險險等等級級事故分析

22、樹（fta）介紹 o fta工具是找出產品和工藝的功能性失效（故障）的一種方工具是找出產品和工藝的功能性失效（故障）的一種方法法o 這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）失效這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）失效o 但是但是能通過確定因果鏈將多種失效原因結合起來能通過確定因果鏈將多種失效原因結合起來o 其結果以失效模式樹的形式表達出來其結果以失效模式樹的形式表達出來o 在判斷圖的每個層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運算在判斷圖的每個層次上，失效模式的組合都可以用邏輯運算符（符（and、or等）描述等）描述o fta用于建立起通向失效根本原因的路徑用于建立起通向失效根本原因的路徑o 判

23、斷圖分析對于評價某一特定的問題如何受到多種因素的影判斷圖分析對于評價某一特定的問題如何受到多種因素的影響是一個有效的工具響是一個有效的工具o fta的輸出包括對失效模式的一種直觀的表述的輸出包括對失效模式的一種直觀的表述fta編制程序及分析程序熟悉系統(tǒng)調查事故確定頂上事件確定目標調查原因事件畫出事故樹定性分析風險降低風險接受畫出流程圖和布置圖畫出流程圖和布置圖 在過去事故實例、有關事故統(tǒng)計基礎上，盡量廣泛地調查所在過去事故實例、有關事故統(tǒng)計基礎上，盡量廣泛地調查所能預想到的事故能預想到的事故 確定我們所要分析的對象事件確定我們所要分析的對象事件 從頂上事件起進行演繹分析，一級一級地找出所有直接

24、原因事從頂上事件起進行演繹分析，一級一級地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照其邏輯關系，畫出事故樹件，直到所要分析的深度，按照其邏輯關系，畫出事故樹 根據事故樹結構進行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各根據事故樹結構進行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結構重要度排序基本事件的結構重要度排序 事故樹示例危害分析和關鍵控制點（haccp）介紹 o 危害分析和關鍵控制點（危害分析和關鍵控制點（hazard analysis and critical control point，haccp）是）是ich q9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產品質量可靠性中推薦的一個系統(tǒng)的保證產品質量

25、可靠性和安全性的主動預防性方法和安全性的主動預防性方法o haccp是結構化的方法，它使用技術和科學原理是結構化的方法，它使用技術和科學原理去分析、評估、預防和控制風險或是由于產品的設去分析、評估、預防和控制風險或是由于產品的設計、開發(fā)、生產和使用所產生危害的后果計、開發(fā)、生產和使用所產生危害的后果 haccp分析流程為各為各ccp確定關鍵限度確定關鍵限度建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點（建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點（ccp）建立所要采用的整改措施建立所要采用的整改措施建立證實建立證實haccp有效實施的系統(tǒng)有效實施的系統(tǒng)建立記錄保存系統(tǒng)建立記錄保存系統(tǒng)確定工藝中每個步驟的預防措確定工藝中每個步驟的預防措

26、施施確定要研究的對象確定要研究的對象繪制流程圖繪制流程圖列出所有潛在危害進行危害列出所有潛在危害進行危害分析分析確定關鍵控制點確定關鍵控制點ccpshaccp分析示例風險風險ps-dhvac分裝工藝分裝工藝wfiqcqa系統(tǒng)系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)元素元素l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低 無菌分裝系統(tǒng)無菌分裝系統(tǒng)風險管理在藥品gmp認證管理中的應用o 目的：建立科學的檢查管理模式和評估方法目的：建立科學的檢查管理模式和評估方法 n 要對一個藥品生產企業(yè)的質量管理體系進行較為科學、要對一個藥品生產企業(yè)的質量管理體系進行較為科學、全面的評估，僅僅依

27、靠一次藥品全面的評估，僅僅依靠一次藥品gmp認證現場檢查是認證現場檢查是遠遠不夠的遠遠不夠的o 監(jiān)管的資源配備監(jiān)管的資源配備o 企業(yè)的認證過程的精心準備，受檢時的狀態(tài)與實際的管企業(yè)的認證過程的精心準備，受檢時的狀態(tài)與實際的管理狀態(tài)會存在一定的差異理狀態(tài)會存在一定的差異風險管理在藥品gmp認證管理中的應用o 認證跟蹤檢查認證跟蹤檢查n 監(jiān)督和促進企業(yè)保持良好的質量管理水平監(jiān)督和促進企業(yè)保持良好的質量管理水平o 如何更精準的選取檢查對象如何更精準的選取檢查對象o 在檢查過程中如何能夠快速、準確地找到檢查切入點在檢查過程中如何能夠快速、準確地找到檢查切入點o 風險管理為我們提供了一種解決問題的思路風

28、險管理為我們提供了一種解決問題的思路風險管理在藥品gmp認證管理中的應用對于高風險級別的企業(yè)自然要采用高頻次的、對于高風險級別的企業(yè)自然要采用高頻次的、覆蓋元素足夠多的、更為深入的檢查覆蓋元素足夠多的、更為深入的檢查o 建立科學的對藥品生產企業(yè)進行風險等級評定的方建立科學的對藥品生產企業(yè)進行風險等級評定的方法法 n 要建立一種模型，對藥品生產企業(yè)按照風險高低進行要建立一種模型，對藥品生產企業(yè)按照風險高低進行等級評定等級評定低級別的企業(yè)只需采取對其年度質量回顧進低級別的企業(yè)只需采取對其年度質量回顧進行審核或者僅進行低頻次地、僅檢查關鍵行審核或者僅進行低頻次地、僅檢查關鍵項目的檢查即可項目的檢查即

29、可生產企業(yè)風險等級評定模型的建立o 風險因子可能會覆蓋以風險因子可能會覆蓋以下方面下方面n產品因素產品因素n過程因素過程因素n人文因素（理念、價人文因素（理念、價值、品牌、效益、規(guī)值、品牌、效益、規(guī)模、誠信等模、誠信等 ）n環(huán)境因素（企業(yè)機構環(huán)境因素（企業(yè)機構重組、歷次官方檢查重組、歷次官方檢查情況、召回、不良反情況、召回、不良反應或重大質量事故應或重大質量事故 ）遴選風險因子遴選風險因子設置風險因子權重設置風險因子權重篩選統(tǒng)計學方法篩選統(tǒng)計學方法建立初始模型建立初始模型模型驗證模型驗證修正并確定模型修正并確定模型風險管理在認證技術審評中的應用o 舉例：與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產風險舉

30、例：與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產風險管理研究管理研究o gmp第二十一條規(guī)定第二十一條規(guī)定n 生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應采用有用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應采用有效的防護措施和必要的驗證效的防護措施和必要的驗證 共線生產潛在哪些風險，如何降低？共線生產潛在哪些風險，如何降低？工藝控制流程與危害分析圖 設備設備取樣點選擇取樣點選擇表面積計算表面積計算確定參照物質（待確定參照物質（待檢物）與合格標準檢物）與合格標準選定參照物質選定參照物質清潔溶劑殘留清潔溶劑殘留檢驗方法檢驗方法

31、方法開發(fā)方法開發(fā)驗證驗證ccp生產過程防護生產過程防護（除塵等）（除塵等）激素（抗腫瘤）激素（抗腫瘤）產品生產產品生產清場清場確定清潔確定清潔sop普通產品生產普通產品生產生產過程防護生產過程防護（除塵等）（除塵等）ccpccp清潔驗證清潔驗證清潔清潔sop擬訂擬訂ccpccp激素類、抗腫瘤類化學藥品與其他藥品共線生產對產品質量帶來的最大危害就是有可能導致交叉污染 采用haccp法對與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產風險點分析 清潔劑殘留清潔劑殘留限度限度固體制劑（稱量、制固體制劑（稱量、制劑、總混、壓片劑、總混、壓片or膠膠囊填充）囊填充）設設備備清清場場生 產生 產過 程過 程防護防護交交

32、叉叉污污染染防防護護易 產 塵易 產 塵區(qū) 域 的區(qū) 域 的控制控制與 此與 此次 生次 生產 相產 相關 物關 物料 的料 的轉移轉移清潔清潔清 潔清 潔驗證驗證溶液劑溶液劑（稱量、（稱量、配液）配液）原料藥（干燥出原料藥（干燥出料、粉碎、過篩、料、粉碎、過篩、分裝）分裝）工 器工 器具 、具 、潔具潔具hvac廠廠房房潔 凈潔 凈服服取 樣 點取 樣 點選擇選擇表面積表面積體積計體積計算算待檢測物選待檢測物選擇及含量測擇及含量測定定分 析 方分 析 方法 開 發(fā)法 開 發(fā)與確定與確定hhhhhhhhhmmmhlh：關鍵的（高級別）風險因素）；：關鍵的（高級別）風險因素）；m：主要的（中等級

33、別的）風險因素；：主要的（中等級別的）風險因素；l：低級別的風險：低級別的風險因素因素系統(tǒng)系統(tǒng)子系統(tǒng)子系統(tǒng)元素元素通過風險因素分析得出的管理改進建議 o 不同劑型產品共線風險等級評定不同劑型產品共線風險等級評定 n依據共線產品的依據共線產品的毒性、活性、溶解度、臨床用藥途徑毒性、活性、溶解度、臨床用藥途徑等因等因素綜合考慮，對于以上產品共線生產，我們依據經驗通常素綜合考慮，對于以上產品共線生產，我們依據經驗通常認為認為:n(1)復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含量復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含量較低，對與普通產品共線生產引起的交叉污染幾率相對較較低，對與普通產品共線生產

34、引起的交叉污染幾率相對較低；低；n(2)非復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含非復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含量較高，因此與普通產品共線生產引起的交叉污染幾率要量較高，因此與普通產品共線生產引起的交叉污染幾率要高于前者；高于前者；n(3)口服的激素、抗腫瘤類產品與普通產品共線生產引起口服的激素、抗腫瘤類產品與普通產品共線生產引起的交叉污染對患者造成的傷害要高于外用制劑產品；的交叉污染對患者造成的傷害要高于外用制劑產品；n(4)激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產，由激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產，由于原料藥均為活性物質，可能引起的交叉污染風險最高于原料藥

35、均為活性物質，可能引起的交叉污染風險最高 共線生產質量風險管理應考慮的影響因素 o 生產過程防護應合理、有效生產過程防護應合理、有效 n 對于易產塵區(qū)域應采取有效措施降低污染水平，以盡對于易產塵區(qū)域應采取有效措施降低污染水平，以盡可能減少由于帶有活性成分的粒子的擴散而對其他生可能減少由于帶有活性成分的粒子的擴散而對其他生產操作帶來的污染產操作帶來的污染o 不僅包括排風設施的設置，操作間氣流方向的設計，生產不僅包括排風設施的設置，操作間氣流方向的設計，生產操作間壓差的控制操作間壓差的控制o 還應包括生產過程中人員的操作（盡量采取降低產塵的操還應包括生產過程中人員的操作（盡量采取降低產塵的操作，如

36、輕拿輕放等）及人員流動路線的控制（防止由于操作，如輕拿輕放等）及人員流動路線的控制（防止由于操作人員的流動對其他操作區(qū)域生產環(huán)境帶來的影響），集作人員的流動對其他操作區(qū)域生產環(huán)境帶來的影響），集塵設施的清理周期及清理方法等塵設施的清理周期及清理方法等清潔驗證是控制交叉污染風險的關鍵 o 清潔清潔sop的確定的確定 n 對共線設備、車間、空調凈化系統(tǒng)、潔凈服進行清潔時對共線設備、車間、空調凈化系統(tǒng)、潔凈服進行清潔時o 應結合產品的理化性質考慮采取合適的清洗劑和消毒劑應結合產品的理化性質考慮采取合適的清洗劑和消毒劑o 應通過清潔驗證確認清洗劑和消毒劑的用量以及清洗、消毒應通過清潔驗證確認清洗劑和消

37、毒劑的用量以及清洗、消毒程序，以證實清洗方法的有效性、清洗效果的可重復性程序，以證實清洗方法的有效性、清洗效果的可重復性 o 參照物質的選擇參照物質的選擇 n 在決定選擇何種物質作為參照物質進行考察時在決定選擇何種物質作為參照物質進行考察時o 除考慮產品中活性成分的種類、活性成分的溶解度以及毒除考慮產品中活性成分的種類、活性成分的溶解度以及毒理學性質等內容外，理學性質等內容外，o 還應考慮共用設備中是否殘留有該產品生產過程中的活性還應考慮共用設備中是否殘留有該產品生產過程中的活性成分的副反應物質和降解物質，企業(yè)應采取適宜的檢驗方成分的副反應物質和降解物質，企業(yè)應采取適宜的檢驗方法【如法【如tl

38、c（thin layer chromatography，薄層，薄層色譜法）法檢驗洗滌水或洗滌溶劑】來尋找這些物質，并色譜法）法檢驗洗滌水或洗滌溶劑】來尋找這些物質，并確定能有效清除，以降低生產過程中的風險，確保后續(xù)生確定能有效清除，以降低生產過程中的風險，確保后續(xù)生產產品的安全性產產品的安全性n 清潔溶劑和消毒劑的殘留是外來引入的導致產生交叉清潔溶劑和消毒劑的殘留是外來引入的導致產生交叉污染的另外一種原因，在清潔驗證時也應作為其中一污染的另外一種原因，在清潔驗證時也應作為其中一種參照物質進行考察種參照物質進行考察 o 取樣方法和位置取樣方法和位置 n 考察清潔后活性物質殘留時，應依據擬定采取的

39、清潔考察清潔后活性物質殘留時，應依據擬定采取的清潔方法和設備結構等充分考慮采取什么樣的取樣方法以方法和設備結構等充分考慮采取什么樣的取樣方法以及選取合適的取樣位置，如全篇一律的采用最終沖洗及選取合適的取樣位置，如全篇一律的采用最終沖洗溶劑取樣的方法則很容易忽略最難清洗部位的清洗效溶劑取樣的方法則很容易忽略最難清洗部位的清洗效果考察。果考察。n 在清潔驗證過程中還應對取樣回收率進行考察在清潔驗證過程中還應對取樣回收率進行考察 o 殘留物限度地確定殘留物限度地確定n 鑒于生產設備和產品性質的多樣性鑒于生產設備和產品性質的多樣性,建立統(tǒng)一的殘留物建立統(tǒng)一的殘留物限度標準和檢驗方法是不現實的限度標準和

40、檢驗方法是不現實的n 因此企業(yè)應根據采用的生產設備和產品的制劑情況制因此企業(yè)應根據采用的生產設備和產品的制劑情況制定科學合理的定科學合理的,能實現并通過適當的方法檢驗的限度標能實現并通過適當的方法檢驗的限度標準。準。n 在制定殘留物限度時，應綜合考慮參照物質的生物活在制定殘留物限度時，應綜合考慮參照物質的生物活性限度、檢驗方法的靈敏度等方面內容性限度、檢驗方法的靈敏度等方面內容 o 殘留物殘留濃度考察殘留物殘留濃度考察 n 在對清洗后殘留物質濃度進行考察時在對清洗后殘留物質濃度進行考察時o 不應僅考慮單一設備（工器具）中參照物質的殘留情況是不應僅考慮單一設備（工器具）中參照物質的殘留情況是否符

41、合要求否符合要求o 應考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設備上的應考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設備上的殘留物總和是否符合殘留限度的要求殘留物總和是否符合殘留限度的要求n 這樣才能更全面的評估殘留物質對普通品種的影響，這樣才能更全面的評估殘留物質對普通品種的影響，尤其是安全性方面的影響尤其是安全性方面的影響 o 其他因素其他因素 n 企業(yè)不應僅對共用的設備、工器具清洗后的殘留物濃企業(yè)不應僅對共用的設備、工器具清洗后的殘留物濃度進行考察度進行考察n 還應對共用的還應對共用的hvac、廠房、潔凈工作服等清洗后的、廠房、潔凈工作服等清洗后的殘留物濃度進行考察，應為這些因素也是帶來交叉

42、污殘留物濃度進行考察，應為這些因素也是帶來交叉污染的高風險因素染的高風險因素 o 企業(yè)只有在綜合考察了以上方面內容，并經驗證數企業(yè)只有在綜合考察了以上方面內容，并經驗證數據證實采取的措施能夠將產品共線生產帶來的污染據證實采取的措施能夠將產品共線生產帶來的污染風險控制在可接受范圍內，才可以采用階段性生產風險控制在可接受范圍內，才可以采用階段性生產模式共線生產。模式共線生產。o 但基于以上風險因素考慮，仍然不建議企業(yè)采用共但基于以上風險因素考慮，仍然不建議企業(yè)采用共線方式生產，尤其是對于細胞毒性的抗腫瘤藥品、線方式生產，尤其是對于細胞毒性的抗腫瘤藥品、腎上腺皮質激素類藥品更應謹慎對待腎上腺皮質激素

43、類藥品更應謹慎對待 建立基于風險管理的認證現場檢查模式 o 以風險管理理念為基礎，利用適當的風險管理工具，以風險管理理念為基礎，利用適當的風險管理工具，依據企業(yè)生產的產品工藝特性、控制措施等相關因依據企業(yè)生產的產品工藝特性、控制措施等相關因素，分析出影響企業(yè)產品質量的關鍵要素，進行重素，分析出影響企業(yè)產品質量的關鍵要素，進行重點檢查點檢查o 可以做到在有限的資源配備前提下（時間、人員），可以做到在有限的資源配備前提下（時間、人員），在認證現場檢查過程中更為快速、準確的發(fā)現企業(yè)在認證現場檢查過程中更為快速、準確的發(fā)現企業(yè)的產品質量管理缺陷，從而為全面、客觀評估企業(yè)的產品質量管理缺陷，從而為全面、

44、客觀評估企業(yè)的生產質量管理體系提供數據支持的生產質量管理體系提供數據支持 基于風險管理的現場檢查工作流程 利用適合的風險管理工具，結合企業(yè)產品工藝特性和控制措施利用適合的風險管理工具，結合企業(yè)產品工藝特性和控制措施等因素制訂檢查計劃等因素制訂檢查計劃依據檢查計劃實施現場檢查，識別風險依據檢查計劃實施現場檢查，識別風險對發(fā)現的疑似的管理缺陷，通過追溯和深入調查予以確認對發(fā)現的疑似的管理缺陷，通過追溯和深入調查予以確認匯總情況，綜合評估匯總情況，綜合評估依據風險分級原則給予現場檢查意見依據風險分級原則給予現場檢查意見主要目標主要目標次要目標次要目標次要目標次要目標以主要目標和次要目標為基礎進行檢查

45、o 主要目標檢查著重關注于在制定檢查計劃階段中所主要目標檢查著重關注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區(qū)域確定的高風險區(qū)域n 如：無菌檢測及圍繞它的相關系統(tǒng)如：無菌檢測及圍繞它的相關系統(tǒng)o 次要目標檢查著重關注于首要關注目標外的非關鍵次要目標檢查著重關注于首要關注目標外的非關鍵區(qū)區(qū)n 如：記錄沒有同步填寫如：記錄沒有同步填寫n 設備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等設備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等檢查方案的制定o 按照藥品按照藥品gmp的結構，一般將檢查內容分為九個系統(tǒng)的結構，一般將檢查內容分為九個系統(tǒng)n質量系統(tǒng)質量系統(tǒng)n生產系統(tǒng)生產系統(tǒng)n廠房設施與設備系統(tǒng)廠房設施與設備系統(tǒng)n物料

46、系統(tǒng)物料系統(tǒng)n包裝和貼簽系統(tǒng)包裝和貼簽系統(tǒng)n實驗室控制系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng)n驗證系統(tǒng)驗證系統(tǒng)n銷售與售后服務系統(tǒng)銷售與售后服務系統(tǒng)n機構與人員機構與人員o 運用運用psd (psd (可能性，危害性，可發(fā)現性）概念確定可能性，危害性，可發(fā)現性）概念確定在檢查中須關注的高風險方面在檢查中須關注的高風險方面o 確定將會對高風險過程產生影響的關鍵系統(tǒng)確定將會對高風險過程產生影響的關鍵系統(tǒng)o 確定關鍵系統(tǒng)內的高風險步驟確定關鍵系統(tǒng)內的高風險步驟o 同時還應關注企業(yè)的歷史檢查情況同時還應關注企業(yè)的歷史檢查情況o 示例：示例：風險分級風險分級定定 義義高級別質量系統(tǒng)中等級別生產系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、廠房設施與設備

47、系統(tǒng)、實驗室系統(tǒng)、驗證系統(tǒng)、包裝與貼簽系統(tǒng)、低級別銷售與售后服務系統(tǒng)、機構與人員系統(tǒng)依據企業(yè)的風險級別和檢查形式的不同決定要對哪些系統(tǒng)依據企業(yè)的風險級別和檢查形式的不同決定要對哪些系統(tǒng)進行重點檢查進行重點檢查 檢查清單的制訂o 采用適合的風險管理工具（如采用適合的風險管理工具（如haccp法）法）n 首先繪制出產品的工藝及關鍵質量控制流程圖首先繪制出產品的工藝及關鍵質量控制流程圖n 確定要重點檢查哪些系統(tǒng)確定要重點檢查哪些系統(tǒng)n 然后在對系統(tǒng)進行進一步分析出子系統(tǒng)，子系統(tǒng)通過然后在對系統(tǒng)進行進一步分析出子系統(tǒng)，子系統(tǒng)通過風險等級評定后，確定出需要重點檢查的子系統(tǒng)風險等級評定后，確定出需要重點檢查的子系統(tǒng)n 再進一步分析出檢查的元素，同樣繼續(xù)進行風險等級再進一步分析出檢查的元素，同樣繼續(xù)進行風險等級評定，確定要重點檢查的要素評定，確定要重點檢查的要素n n 這樣逐步分析自然就形成了一個完整的檢查清單，指這樣逐步分析自然就形成了一個完整的檢查清單，指導現場檢查工作的開展導現場檢查工作的開展 檢查時應關注質量體系的有效性o 首先從以下方面入手開展檢查，可能會更容易發(fā)現首先從以下方面入手開展檢查，可能會更容易發(fā)現企業(yè)存在的問題企業(yè)存在的問題n 趨勢分析趨勢分析n 變更控制變更控制n 偏差調查偏差調查n 驗證和確認驗證和確認趨勢分析o 對工藝參數、分析結