EASL乙肝診療指南解讀(中文)

1、 文章來源：內(nèi)容概要1.前言2.背景2.1 流行病學和公共衛(wèi)生負擔 2.2 自然史3.方法學 4. 指南慢性hbv感染自然史 慢性hbv感染自然史證據(jù)和推薦意見的分級 指南考慮到的問題 治療前評估 評估肝病的嚴重程度指標評估肝病的嚴重程度指標（a1） ： 肝功能肝功能；血常規(guī) ；b超 hbv-dna檢測 推薦實時pcr（real-time pcr) who規(guī)定的單位是iu/ml，5copies/ml 排除排除其他引起慢性肝病的原因：hdv hcv hiv hav（甲肝抗體陰性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代謝性肝?。ㄖ靖危?肝穿肝穿 有明確的肝硬化的病人或治療不須考慮病人的壞死及纖維化程

2、度時可以不做肝穿 非侵入性評估肝纖維化非侵入性評估肝纖維化：血清肝纖維化指標 、 瞬時彈性圖治療目標 最大限度地長期抑制抑制hbv，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少減少肝臟失代償、肝硬化、hcc及其并發(fā)癥并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 治療終點（a1） 理想終點理想終點（ideal end point）是指hbeag陽性和陰性患者，在停止治療后持續(xù)乙肝表面抗原乙肝表面抗原（hbsag）消失，）消失，伴或不伴血清學轉(zhuǎn)換為抗-hbs。 滿意終點滿意終點（satisfactory end point）是指基線hbeag陽性患者發(fā)生hbeag血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換以及基線hbea

3、g陰性患者，在停止治療后持續(xù)在停止治療后持續(xù)病毒學和生化學應答應答 最必須達到終點最必須達到終點（most desirable end point)是指未發(fā)生hbeag血清學轉(zhuǎn)換的hbeag陽性患者和hbeag陰性患者，在長期抗病毒治療中維持病毒學治療中維持病毒學應答應答（應用敏感pcr法hbvdna檢測不出）應答的定義 包括生化學應答、血清學應答、病毒學應答、組織學應答 生化學應答生化學應答：alt恢復正?；謴驼?。分為治療結(jié)束時的治療結(jié)束時的應答應答及治療結(jié)束后的應答治療結(jié)束后的應答，后者的定義是治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個月復查一次alt，均維持正常（b1） 血清學應答血清學應答： a.hbe

4、ag的血清學應答：指hbeag陽性的慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)hbe血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換 b.hbsag的血清學應答 ：所有慢乙肝的患者出現(xiàn)hbs血清學轉(zhuǎn)換血清學轉(zhuǎn)換 組織學應答：與治療前相比肝炎活動指數(shù)肝炎活動指數(shù)（hai）下降下降2分分，纖維化無加重。應答的定義（病毒學應答） ifn/peg-ifn na原發(fā)性無應答無定義治療3個月后，hbv dna從基線水平下降小于1log10 iu/ml病毒學應答hbv dna降低到2000iu/ml以下 hbv dna下降到用靈敏的pcr測不到水平部分病毒學應答無定義治療6個月或以上時hbv dna從基線水平下降大于1log10 iu/ml但還可檢測到病毒

5、學突破無定義治療過程中hbv dna從最低水平升高超過1log10 iu/ml。治療的適應證 對hbeag陽性或陰性的chb，治療的適應證是一樣的，主要基于以下三個條件的綜合（a1）：1、血清hbv dna的水平（2000 iu/ml）2、血清alt水平（正常值上限（uln）3、肝病的嚴重程度（中至重度活動性壞死炎癥和/或至少中度纖維化時肝穿肝穿或無創(chuàng)性檢查無創(chuàng)性檢查證實） 符合以上1、2、3條或其中的1、3條時就開始治療治療及肝穿的指證 免疫耐受患者免疫耐受患者（hbeag陽性、 hbv dna高水平、alt持續(xù)正常） 30歲以下歲以下無肝病證據(jù)，也沒有沒有hcc和肝硬化家族史家族史者，不需

6、要立即進行肝活檢或治療。至少每36個月隨訪1次（b1）。 30歲以上歲以上和/或有有hcc或肝硬化家族史家族史者，要考慮肝活檢或治療。治療及肝穿的指證 hbeag 陰性患者alt水平持續(xù)正常、hbv dna水平在200020000 iu/ml、沒有任何肝病證據(jù)者，不需不需立即進行肝活檢或治療肝活檢或治療（b1）。 隨訪：每3 個月進行alt檢測，每612個月進行hbv dna檢測，至少3年。3年后，應像對待非活動性慢性hbv攜帶者一樣，進行終身隨訪（c1） 。 對這些病例應用無創(chuàng)性方法無創(chuàng)性方法如瞬時彈性成像，進行纖維化嚴重度的評估纖維化嚴重度的評估可能有用（c2）。治療及肝穿的指證 明顯活動

7、的明顯活動的chb患者患者（alt2uln 和血清hbvdna20000 iu/ml ）的hbeag陽性和陰性患者即使沒有肝活檢沒有肝活檢，也可開始治療（b1）。 代償期肝硬化患者代償期肝硬化患者：若hbv dna可檢出可檢出，即是alt正常也建議抗病毒治療（b1）。 失代償性肝硬化患者失代償性肝硬化患者：若hbv dna可檢出可檢出，則要立即立即開始應用nas抗病毒治療隨著病毒復制得到抑制，臨床結(jié)局獲得顯著改善（a1） 。 1.治療前的因素病毒載量alt水平肝炎活動度hbv基因型inf2 108 iu/ml 25uln 至少a2 ab型比cd型好na2 108 iu/ml 高alt水平高活動

8、度不影響2.治療過程中的因素病毒載量hbsag水平inf12周20,000 iu/ml12周 1500 iu/mlna24周（lam、ldt）不可測48周（adv）不可測下降：使用長效干擾素或核苷類藥物的或核苷類藥物的治療 干擾素具有免疫介導控制hbv的作用，脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學應答。禁忌癥是失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒有控制的嚴重抑郁或精神病患者。治療策略 etv和tdf是強效hbv抑制劑，有較高的耐藥基因屏障，作為單藥治療單藥治療的一線一線用藥（a1） ldt是較強的hbv抑制劑，但耐藥基因屏障低，在基線病毒量高的患者或治療24周hbv dna不轉(zhuǎn)陰的患者中耐藥率高。 治

9、療策略 有限療程治療有限療程治療：試圖在脫離治療后取得持續(xù)的病毒學應答 peg-干擾素 已替代普通干擾素治療chb（每周1次皮下注射），療程48周，可用于hbeag陽性和陰性患者。 不推薦peg-ifn聯(lián)合na的治療 有研究發(fā)現(xiàn)peg-ifn聯(lián)合lam在治療后的病毒學應答及血清轉(zhuǎn)換不提高， peg-ifn聯(lián)合ldt出現(xiàn)了多發(fā)性神經(jīng)病。治療策略 核苷類藥物的有限療程治療核苷類藥物的有限療程治療 在hbeag陽性的chb患者治療中獲得hbe血清學轉(zhuǎn)換后是可以取得的， 治療之前具體療程具體療程是不能預測不能預測的 選用強效強效和高基因屏障高基因屏障制劑以快速降低病毒并避免耐藥（a1）。 一旦獲得hb

10、e血清學轉(zhuǎn)換，na治療繼續(xù)繼續(xù)12個月個月，可以使4080%的患者獲得持久的應答率（治療結(jié)束后抗-hbe抗體持續(xù)陽性） 治療策略 na長療程治療長療程治療 對象：不能獲得hbe血清學轉(zhuǎn)換的hbeag陽性患者、hbeag陰性患者、肝硬化的患者（a1） 單藥治療的一線選擇應該etv或tdf（a1）， 不管哪種na，應保持hbv dna抑制到檢測線以下b1 尚未見反映初始初始接受恩替卡韋和替諾福韋治療的患者接受核苷類藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢的資料c1治療失敗 部分病毒學應答部分病毒學應答 lam 或ldt治療 24 周或adv 48周時僅獲得部分應答的患者，推薦換用更強效的藥物（etv 或tdf），優(yōu)先考

11、慮無交叉耐藥者（a1）。 etv 或tdf治療48 周時獲得部分病毒學應答的患者，若血清hbv dna水平正在下降者可以繼續(xù)治療（b1），有些專家建議加藥物預防耐藥，特別是hbv-dna水平?jīng)]有進一步下降的（c2）。治療失敗 病毒學突破病毒學突破 依從性好的患者發(fā)生病毒學突破與耐藥耐藥有關。 進行基因型耐藥的檢測，lam或ldt單藥治療的初治患者，沒有絕對必要進行基因型耐藥的檢測（b1）。 etv和tdf單藥治療5年的耐藥率分別1.5%和0%，發(fā)生病毒學突破通常是由于依從性差依從性差。 一旦耐藥，應該采用沒有交叉耐藥沒有交叉耐藥的最強效最強效的抗病毒藥物進行挽救治療（a1）。 嚴格避免高度或中

12、度耐藥風險的藥物（lam、adv、ldt）單藥續(xù)貫單藥續(xù)貫治療（c1）。治療失敗 最常見的hbv耐藥變異的交叉耐藥資料 治療失敗拉米夫定耐藥： 換替諾福韋（如沒，加阿德福韋）b1。阿德福韋耐藥：換恩替卡韋或替諾福韋（b1）， 高病毒血癥患者首選恩替卡韋（c2） ，之前有拉米夫定耐藥的換替諾福韋及加用一種核苷類似物（c1）。替比夫定耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒有，加用阿德福韋）（c1）。恩替卡韋耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒有，加用阿德福韋）（c1）替諾福韋耐藥： 目前尚沒有耐藥的資料。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（ c2 ）。無lam耐藥，換etv，有l(wèi)am耐藥，加etv。

13、如何監(jiān)測治療和終止治療 peg-ifn的有限期治療 （療程12個月） 治療期間：每月1次全血細胞計數(shù) 3個月1次tshhbeag +治療中治療后結(jié)果hbeaganti-hbehbv dna第6、12月第6、12月1.血清轉(zhuǎn)換、alt正常和dna低于2000 iu/ml是desired outcome(a1)2. 實時pcr法檢測不到血清dna是optimal outcome，與hbsag消失的概率高相關(b1)。3.治療3個月hbsag 20,000 iu/ml或沒有任何下降，則血清轉(zhuǎn)換極少，停用inf(c2)hbsag1年查1次（如果hbv dna持續(xù)檢測不到）anti-hbshbsag消失

14、的病人要檢測如何監(jiān)測治療和終止治療hbeag -治療中治療后 結(jié)果hbv dna第6、12月第6、12月1.血清dna低于2000 iu/ml與肝病緩解相關2.實時pcr法檢測不到血清dna預示hbsag的消失3. 基因型為d型的hbeag陰性患者， 治療3個月，hbsag不下降， hbv dna下降大于 2 log10，反應率極低，建議停止治療hbsag1年查1次（如果hbv dna持續(xù)檢測不到）anti-hbshbsag消失的病人要檢測 peg-ifn的有限期治療 （療程12個月）如何監(jiān)測治療和終止治療 hbeag陽性患者陽性患者有限期有限期的的na治療治療 hbeag和anti-hbe每

15、6個月查1次；hbv dna每36個月查1次 出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后血清轉(zhuǎn)換后12個月個月可停用停用na，但部分病人停藥后復發(fā)，盡可能在hbsag消失后停用，特別是有嚴重肝纖維化或肝硬化的患者（c1）如何監(jiān)測治療和終止治療 核苷類似物長期治療核苷類似物長期治療 hbv dna降低至實時pcr法檢測不到水平（即低于1015 iu/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。， hbv dna檢測對于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關重要(a1) 治療第3個月應查hbv dna以明確病毒學的應答情況，之后36個月1次。如何監(jiān)測治療和終止治療 na經(jīng)腎代謝，推薦對于肌酐清除率50 ml/min的患者調(diào)整劑量調(diào)整劑量(a1)。

16、所有使用na的患者在使用前查血肌酐并評估基礎評估基礎腎毒性腎毒性風險（a1），高腎毒性風險包括：失代償期肝硬化、肌酐清除率60 ml/min、控制差的高血壓、蛋白尿、未控制糖尿病、活動性腎小球腎炎、同時使用腎毒性藥物、器官移植。 所有的na類藥物都使腎功能輕微下降，ldt可能除外（c1），核苷酸類似物的腎毒性發(fā)生率較高，特別是adv（b1）重癥肝病患者的治療 肝硬化患者的治療肝硬化患者的治療 進展期的肝硬化患者使用干擾素可能增加膿毒癥和失代償?shù)娘L險。但對于代償良好的肝硬化患者可以使用peg-ifn治療（a1）。 替諾福韋替諾福韋或恩替卡韋恩替卡韋（強效、耐藥風險低）是此類患者的首選首選（a1）

17、。 hbv-dna每3個月查1次，長期監(jiān)測hcc hbeag 陽性的病人出現(xiàn)anti-hbe血清轉(zhuǎn)換（并有12月的鞏固治療）或更理想的hbsag消失伴anti-hbs出現(xiàn)可以停藥停藥； hbeag陰性的病人hbsag消失伴anti-hbs出現(xiàn)可以停藥停藥（b1）。重癥肝病患者的治療 失代償期肝硬化的治療失代償期肝硬化的治療 (peg-)ifn是禁忌，可以用恩替卡韋或替諾福韋（a1） ，etv的劑量是1mg/d。 替諾福韋在此類病人中有報導乳酸性酸中毒，肌酐清除率2000 iu/ml 建議用恩替卡韋或替諾福韋的治療，在重新手術(shù)前將hbv dna降至檢測不到或至少低于2000 iu/ml（b1）。

18、 特殊患者的治療（妊娠女性） 育齡婦女在開始抗hbv前應了解藥物對妊娠的影響。 ifn在妊娠期禁用，拉米夫定、阿德福韋拉米夫定、阿德福韋和恩替恩替卡韋卡韋妊娠用藥c，替比夫定替比夫定和替諾福韋替諾福韋為b。 有大量的hiv陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)，其中替諾福替諾福韋韋在妊娠中建議首選首選（b1）。 近期打算生育的女性不伴進展性肝纖維化不伴進展性肝纖維化的建議謹慎謹慎開始抗病毒治療（c1）。 育齡婦女伴有伴進展性肝纖維化伴進展性肝纖維化并同意延后生育延后生育計劃計劃的，建議予(peg-)ifn治療，如失敗，改用na，治療包括孕期，替諾福韋替諾福韋為首選（b1

19、）。特殊患者的治療（妊娠女性） hbeag陽性的孕婦盡管新生兒使用乙肝疫苗及hbig進行預防，乙肝垂直傳播達10%。 血清hbv dna 1067 iu/ml的孕婦建議使用na（ldt、lam和tdf）減少病毒載量（b1）。 如果na的使用只是為了預防圍產(chǎn)期的感染，在分娩后3個月可停用（b1）。 na在哺乳期的安全性不確定，替諾福韋在乳汁中可濃縮，但生物利用度降低。特殊患者的治療 免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 在開始免疫抑制劑治療前應篩選hbsag和anti-hbc， hbsag陰性患者接種疫苗。 hbsag陽性者檢測hbv dna水平（無論hbv dna水平如何），并于治療期間給予核苷類似物直至治療結(jié)束后12個月（a1）。 預防性治療的多數(shù)經(jīng)驗來自拉米夫定，它可滿足低hbv dna水平和短期使用免疫抑制劑患者（a1）。特殊患者的治療 免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 hbv dna高水平及要長期或重復周期性使用免疫抑制劑的患者，仍推薦應用恩替卡韋或替諾福韋a1 hbsag陰性、 anti-hbc陽性患者如果dna可檢測到，治療方案同hbsag陽性患者（c1）。 hbsag陰性、 anti-hbc陽性患者如果dna也測不出的患者，13個月查