抗腫瘤新藥NK1項(xiàng)目初步評(píng)估報(bào)告

1、hdac抑制劑的研究進(jìn)展韓民，中藥所，2013-4-121、hdac 抑制劑的研究基礎(chǔ)1.1 hdac與腫瘤的關(guān)系癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，腫瘤的發(fā)病涉及到多種因素、多個(gè)步驟的病理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白n-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；Ш庥忻芮嘘P(guān)系。在體內(nèi)，其動(dòng)態(tài)平衡是由組蛋白乙酰化酶（ hat ）和組蛋白去乙?；福╤dac ）共同維 持。它們分別通過(guò)催化組蛋白n-端賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；?，改變核小體中堿性蛋白與dna鏈之間的靜電吸引力， 從而調(diào)節(jié)核小體之間的聚集狀態(tài)， 激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程 （圖2）。 在染色質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，其核心組蛋白的乙?；?/p>

2、活性增高；相反，在基因轉(zhuǎn)錄非活躍區(qū)，其乙酰化程度偏低。人源的hdac共有18個(gè)成員，hdac的底物蛋白眾多（已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的超過(guò)1700個(gè)），生理學(xué)功能具有多樣性：hdac既可以通過(guò)降低組蛋白的乙?；潭葋?lái)直接抑制相關(guān)基因的表達(dá)；hdac也可以通過(guò)修飾轉(zhuǎn)錄因子這一類底物蛋白來(lái)影響其穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)錄活性和核定位性等理化性質(zhì)而間接調(diào)控基因表達(dá)；hdac還可以通過(guò)修飾 hsp90, a-tubulin等底物蛋白而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能。組蛋白去乙?；敢种苿╤daci ）通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白 n-端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；せ钜职┗颍种瓢┌Y基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。trqn“>g

3、3nnat accessttm恥liplicnn faolixr& 4irind4. accessio dna vilh dufied tturumii'linto dnnhnjrrurtin圖2、組蛋白乙酰化酶（hats）和組蛋白去乙?；?（hdacs）調(diào)控的基因表達(dá)過(guò)程。hats通過(guò)組蛋白n-端的賴氨酸殘基的乙酰化來(lái)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而hdacs則通過(guò)脫乙酰化來(lái)阻止基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。1.2 hdac 抑制劑（hdaci ）正常生理情況下，組蛋白乙酰化/去乙?；教幱谄胶鉅顟B(tài)；而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下，1 / 15hdac活性明顯增強(qiáng)，使得原有的基因表達(dá)平衡被打破，導(dǎo)致一

4、些細(xì)胞增殖與調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞組蛋白的乙?；较噍^于正常細(xì)胞常常偏低，而hdac抑制劑（hdaci ）能夠阻滯癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。 分子機(jī)制的研究揭示：hdaci可以年歌活p21等抑癌基因的表達(dá)；hdaci可以通過(guò)抑制 vegf表達(dá)而阻止新生血管生成；hdac-6選擇性抑制劑可以通過(guò)增加a-tubulin的乙?；潭榷档桶┘?xì)胞的遷移能力，還可以通過(guò)增加hsp-90的乙?；潭榷x擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。值得注意的是，與腫瘤細(xì)胞相比，正常細(xì)胞對(duì)于hdaci誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能夠很好地耐受，使得 hdaci成為一類新的靶向抗

5、癌藥。hdac抑制劑對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、食管、肺、卵 巢、胰腺、前列腺等表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，其可使這些腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡、增生抑制以及細(xì)胞周期阻滯等。多種hdac抑制劑進(jìn)入抗腫瘤治療的期或n期臨床研究。另外，許多研究表明，hdac抑制劑可以克服腫瘤對(duì)其他藥物的抗藥性。這可能與hdac抑制劑引起的表觀遺傳學(xué)改變?cè)鰪?qiáng)腫瘤對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。因此，也有很多hdac抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合用藥的臨床研究正在進(jìn)行。新型hdac抑制劑在小劑量、低濃度情況下可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、選擇性凋亡，而且其抗腫瘤譜廣，有很廣闊的前景。1.3 hdac抑制劑的研究進(jìn)展hda

6、ci的藥物研發(fā)工作始于上世紀(jì) 90年代初。2006年和2009年，fda分別批準(zhǔn)了 merck公司 的vorinostat （又稱saha , 2004年以1.25億美元價(jià)格收購(gòu)）和 gloucester公司的romidepsin （又稱 fk228, 2004年gloucester收購(gòu)于藤澤制藥公司；獲批后，2010年被celgene公司以6.4億美元的價(jià)格收購(gòu)），用于治療皮膚t細(xì)胞淋巴癌的治療。除此之外，包括saha和fk228在內(nèi)的10余個(gè)hdaci分子，其近百個(gè)癌癥治療的臨床研究仍在進(jìn)行中。其中，深圳微芯公司推出的hdaci分子西達(dá)本胺（愛譜沙，epidaza）是國(guó)內(nèi)第一個(gè)也是目前惟個(gè)

7、被cfda批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的hdaci藥物，正在進(jìn)行治療皮膚 t細(xì)胞淋巴瘤/外周t細(xì)胞淋巴瘤的ii期臨床試驗(yàn)。2010年度第8期的全球 藥研動(dòng)態(tài)雜志預(yù)估romidepsin的市場(chǎng)規(guī)模在2050億美元。表1中列舉了目前全球在研的其他hdac抑制劑的進(jìn)展情況。從表中可以看出，目前已有數(shù)十個(gè)hdac抑制劑處于臨床研究階段，其中不乏未來(lái)市場(chǎng)前景非?？春玫钠贩N，各大制藥巨頭正致力于這個(gè)抗腫瘤熱門靶點(diǎn)的研究。通過(guò)對(duì)這些在研hdaci進(jìn)行分析，我們可以看出目前的hdaci主要分為3大類：異羥肌酸類、環(huán)狀四肽類和苯甲酰胺類，分子結(jié)構(gòu)上大都由結(jié)合區(qū)、連 接區(qū)和表面識(shí)別區(qū)三部分組成。其中，異羥肌酸類化合物是現(xiàn)今研究最

8、為廣泛的一類hdaci ,其抑酶作用較強(qiáng)， 結(jié)構(gòu)也比較簡(jiǎn)單， 已上市的 saha 以及在研的 sb939 、 lbh589 等均屬于異羥肟酸類化合物。本項(xiàng)目的 nk-1 分子也屬于異羥肟酸類化合物，包括設(shè)計(jì)新穎的表面識(shí)別區(qū)、較剛性的連接區(qū)和異羥肟酸結(jié)合區(qū)。環(huán)肽類化合物是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類hdaci ，此類化合物的分子中均含有一個(gè)環(huán)四肽結(jié)構(gòu)， 氨基酸大環(huán)是疏水的表面識(shí)別區(qū)， 烷鏈為連接區(qū)， 金屬結(jié)合區(qū)含功能基團(tuán)。環(huán)肽類hdaci作用于hdac酶的方式與異羥麗酸類一致。已上市的romidepsin就屬于環(huán)肽類化合物。苯甲酰胺類hdaci 的金屬結(jié)合區(qū)是苯甲酰胺基團(tuán)，如果氨基被取代則活性喪失。這類抑

9、制劑通常比對(duì)應(yīng)的異羥麗酸類和環(huán)肽類化合物活性低。處于臨床田期的ms-275和chidamide 屬于 苯甲酰胺類hdaci 。hdaci 不僅可以單獨(dú)作為腫瘤治療藥物，還可以與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用，起到減毒增效作用。 但 hdaci 用于臨床治療癌癥仍然需要解決一些問(wèn)題如： 抑制劑對(duì) hdac 酶系的選擇識(shí)別作用、選擇最佳藥用劑量、治療周期以及尋找更多可以促進(jìn) hdaci 抑制作用的物質(zhì)等。隨著對(duì)hdaci 抗癌機(jī)制的深入研究， hdaci 將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。3 / 15表1.目前已上市及在研的 hdac抑制劑序號(hào)藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)式產(chǎn)品描述適應(yīng)癥研究階段原研公司1vorinostat, (

10、saha), zolinza, mk-0683是有效的i和ii類組蛋白去 乙酰化酶(hdac)抑制 劑,ic50 小于 86 nm。皮膚t細(xì)胞淋 巴瘤已上市(2006)merk2romidepsin, (istodax)0_城£ > w0hdac抑制齊1j皮膚t細(xì)胞淋 巴瘤已上市(2009)gloucesterpharmaceuticals3entinostatms-275sndx-275ms-275抑制hdacs ,作用 于 hdac1 、 hdac2 和 hdac3時(shí)，ic50分別為 0.514 口 1.7ms-275 和 5-氮 雜胞昔聯(lián)用用 于治療周期性 非小細(xì)胞肺癌p

11、hase 出syndax pharmaceucals inc4chidamide, epidazaoh、r/4h2hdac抑制齊1j皮膚t細(xì)胞淋 巴瘤和外周t 細(xì)胞淋巴瘤phase 出深圳微芯生物 科技有限公司5sb939, pracinostat0"/有效抑制hdac ,作用于hdacs i, ii 和 iv 型， ki 分別為19至ij 48 nm, 16至u247 nm,和 43 nm,但是hdac6例外治療易位的復(fù) 發(fā)或轉(zhuǎn)移的肉 瘤、前列腺癌phase ns*bio pte ltd6panobinostat, lbh589hnzc5r廣(xaqh 0是新型的廣譜 hdac抑制

12、齊心作用于 molt-4和reh 細(xì)胞時(shí)，ic50分別為5和20 nm用于治療ctcl、多發(fā)性 骨髓瘤、慢性粒 細(xì)胞白血病、霍 奇金淋巴瘤phase 出novartis7itf2357,givinostat,crh;0口 pny "ohq是組蛋白脫乙?；?hdacs) 口服有效抑制劑，ic50 為 7.5-16 nm治療活躍的全 身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、霍奇 金淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥phase nitalfarmaco8belinostat, pxd101q片0是新型hdac抑制劑，作 用于hela細(xì)胞抽提物時(shí)ic50 為 27 nm治療難治愈的 外周t細(xì)胞淋 巴瘤(ptcl)ph

13、ase ntopotarget9mocetinostat0有效抑制hdac ,作用于 hdac 1, hdac 2 和 hdac 3 時(shí)，ic50 分別為 0.15, 0.29和1.66仙用于治療易復(fù) 發(fā)和難治性淋 巴癌，及急性骨 髓性白血病phase n10cudc-101h04 tm.-。丁、人q“人外/是一個(gè)可以針對(duì) hdac,egfr和her2的有效的多 靶點(diǎn)抑制劑，ic50分別為4.4 nm, 2.4 nm 和 15.7 nm腦頸部，胃，孚l 腺，肝和非小細(xì) 胞肺等腫瘤phase icuris11jnj-26481585nj” h c"是口服生物有效性的，二代 氧的酸基的h

14、dac抑制劑。作用于hdac1時(shí)，ic50為0.11 nm治療淋巴瘤腫 瘤phase i美國(guó)強(qiáng)生12pci-24781,cra-0247800， qhnh一是一種新型廣譜的去乙酰 化酶抑制劑，能夠抑制hdac1, hdac2, hdac3,hdac6, hdac8 以及 hdac10 。其ic50分別是7 nm, 19 nm, 8.2 nm, 17 nm, 280 nm 和 24 nm治療肉瘤和淋 巴瘤phase /113mc15680 (/ f飛0是ii (iia)型選擇性組蛋白去 乙酰化酶(hdac)抑制劑，ic50 為 220 nm14pci-340510 hnyov是有效的特定組蛋白去

15、乙酰化酶(hdac8)抑制劑，ic50 為 10 nm15tubastatin ah/、1hci是一種有效的hdac6抑 制齊心ic50為15 nm16ar-42,hdac-42,ai*0rvhdac抑制劑，ic50為30nm多發(fā)性骨髓瘤、 慢性淋巴細(xì)胞 白血病、淋巴瘤phase i17trichostatin a , tsa1000h是組蛋白去乙酰化酶 (hdac)抑制齊1j, ic50為 1.8 nm18droxinostatjon"h h選擇性抑制hdac3, hdac6,和 hdac8, ic50 為 1.46 科 mu 16.9 仆19laq824,nvp-laq824,

16、dacinostat,hohn-ho、 uh是新型hdac抑制劑，作 用于h1299細(xì)胞溶解物時(shí)，ic50 為 32 nm8 / 151.4 已上市藥物 vorinostat 和romidepsin 的研究進(jìn)展情況2006年，merck公司的vorinostat以治療皮膚t細(xì)胞淋巴瘤的“孤兒藥”身份獲準(zhǔn)上市。目前，merck公司正在針對(duì)其他腫瘤對(duì)vorinostat進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。具體研究進(jìn)展參見表2。從目前獲得的研究結(jié)果顯示，vorinostat不僅可以治療淋巴瘤，對(duì)一些常見的實(shí)體腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌也有生長(zhǎng)抑制作用。vorinostat曾被列入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥

17、網(wǎng)絡(luò)（nccn ）腫瘤臨床實(shí)踐指南治療非霍奇金淋巴瘤（ nhl ）,應(yīng)用于治療塞扎里綜合征。但因出現(xiàn)幾例不良的預(yù)后性癥狀而失敗。因與大多抗腫瘤藥物具有不同的作用機(jī)制，vorinostat與其他藥物的聯(lián)合治療有更好的臨床應(yīng)用前景。而目前已有多個(gè)處于i期和ii期臨床試驗(yàn)階段。其中，值得一提的是，用 vorinostat和卡粕及紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌，53%的患者病情得到緩解；結(jié)合去甲氧柔紅霉素和阿糖胞甘治療骨髓增生異常綜合征的ii期臨床試驗(yàn)也取得了很好的成果。2007年10月29日，默沙東向 emea提出上市申請(qǐng)；2009年默沙東正式向 emea提出申請(qǐng)要求撤回saha在歐盟的上市申請(qǐng)。默沙東

18、表明撤回上市申請(qǐng)的原因在于他們所提供的數(shù)據(jù)尚不足以支持人用藥物管理委員會(huì)（chmp）對(duì)saha的使用做出利益大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。而chmp則認(rèn)為saha并沒(méi)有對(duì)其他的治療方法進(jìn)行對(duì)比，其安全性和有效性沒(méi)有充分評(píng)估。另 外，研究也沒(méi)有表明 saha能夠延長(zhǎng)病人多長(zhǎng)的生存期。chmp還特別關(guān)注saha血栓事件帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。因此， chmp認(rèn)為默沙東并沒(méi)有充分證明使用saha的利益大于風(fēng)險(xiǎn)。這也提示了hdaci作為新的靶向藥物在未來(lái)存在的不確定性風(fēng)險(xiǎn)。表2.目前merk公司正在對(duì)saha進(jìn)行的臨床研究情況序號(hào)適應(yīng)癥臨床階段啟動(dòng)時(shí)間1人類免疫缺陷病毒1型感染i / ii期臨床階段05/01/20112急性髓

19、細(xì)胞樣白血病ii期臨床階段08/01/20093轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌ii期臨床階段11/01/20084非小細(xì)胞肺癌i期臨床階段（伏立諾他與吉西他濱和粕類藥物聯(lián)合治療）04/01/2010ii期臨床階段（伏立諾他和鹽酸厄洛替尼聯(lián)合治療）04/01/2010ii期臨床階段（伏立諾他與萬(wàn)珂聯(lián)合治療）（用于三線治療）11/01/20085淋巴瘤ii期臨床階段04/01/2009ii期臨床階段（伏立諾他與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療）01/01/20096彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤ii期臨床階段01/01/20107外周t細(xì)胞淋巴瘤i期臨床階段10/30/20028頭頸部鱗狀細(xì)胞癌ii期臨床階段10/30/20029

20、惡性血液病i期臨床階段 （伏立諾他與地西他濱）06/01/200710非霍奇金淋巴瘤i期臨床階段（伏立諾他與煙酰胺和依托泊甘聯(lián)合治療）06/01/2008ii期臨床階段（伏立諾他與利妥昔單抗聯(lián)合治療）06/01/2008ii期臨床階段（伏立諾他與環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和潑尼松聯(lián)合治療）11/01/2008ii期臨床階段（伏立諾他與力坷）04/01/201011多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤ii期臨床階段（伏立諾他與異維a酸和卡粕聯(lián)合治療）11/01/200712多發(fā)性骨髓瘤iii期臨床階段（伏立諾他與萬(wàn)珂聯(lián)合治療）12/09/200813間皮瘤終止06/01/200514鐮狀細(xì)胞貧血癥ii期臨床階段1

21、0/01/200915骨髓增生異常綜合征ii期臨床階段07/01/200916轉(zhuǎn)移性乳腺癌ii期臨床階段（伏立諾他與希羅達(dá)聯(lián)合治療）12/01/200817轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤ii期臨床階段05/01/201018轉(zhuǎn)移性胰腺癌ii期臨床階段（伏立諾他與放射治療）05/01/200919轉(zhuǎn)移性腦腫瘤ii期臨床階段（伏立諾他與放射治療）03/01/20092009年，romidepsin 以治療皮膚 t細(xì)胞淋巴瘤的“孤兒藥”獲準(zhǔn)在美國(guó)上市；2011年,romidepsin 獲準(zhǔn)增加了外周 t細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)癥。romidepsin 對(duì)許多實(shí)體瘤也具有抑制作用，四個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤、骨髓瘤和腎癌的臨床試驗(yàn)正在

22、進(jìn)行，具體研究進(jìn)展參見表3。由于很多藥物都會(huì)加快romidepsin的代謝，降低血藥濃度，因此其聯(lián)合用藥前景不大。表3.目前istodax （romidepsin ）正在進(jìn)行的臨床研究情況序號(hào)適應(yīng)癥臨床階段啟動(dòng)時(shí)間1皮膚t細(xì)胞淋巴瘤上市11/05/2009 獲批2外周t細(xì)胞淋巴瘤上市06/16/2011 獲批3實(shí)體瘤ii期臨床階段（istodax與吉四他濱聯(lián)合治療）09/12/20064多發(fā)性骨髓瘤ii期臨床階段（istodax與力珂聯(lián)合治療）07/27/2010ii期臨床階段（istodax與力珂和地塞米松聯(lián)合治療）12/09/20085腎細(xì)胞癌ii期臨床階段04/01/20046激素難治性

23、前列腺癌ii期臨床階段08/01/20087非小細(xì)胞肺癌預(yù)臨床（istodax與特羅凱聯(lián)合治療）8套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)臨床（istodax與力珂聯(lián)合治療）通過(guò)對(duì)sfda數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)彳f檢索，vorinostat （伏立諾他膠囊）目前有 24條3.1類注申請(qǐng),其中7家企業(yè)已經(jīng)獲批；romidepsin（羅米地辛）目前有兩家申請(qǐng)（江蘇正大天晴和連云港潤(rùn) 眾制藥有限公司）處于在審評(píng)階段表4:伏立諾他膠囊的國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況包含關(guān)鍵字"伏立9s他”的內(nèi)容列表，共有24條記錄藥品名稱受理號(hào)碼藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)查看詳情伏立諾他膠囊cxhl0700531 蘇化藥新藥3.12008-0

24、1-23江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司制證完畢一已發(fā)批件江蘇省ed185066042cs查看伏立諾他cxhl0700530 蘇化藥新藥3.12008-01-23江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司制證完畢一已發(fā)批件江蘇省ed185066042cs查看伏立諾他膠囊cxhl0900093 吉化藥新藥3.12009-03-27吉林一心制藥股份有限公司制證完畢-已發(fā)批件吉林省ef798405752cs查看伏立諾他cxhl0900092 吉化藥新藥3.12009-03-27吉林一心制藥股份有限公司制證完畢-已發(fā)批件吉林省ef798405752cs查看伏立諾他膠囊cxhl0900061 浙化藥新藥3.12009-0

25、4-14杭州容立醫(yī)藥科技有限公司制證完畢一已發(fā)批件浙江省ef798405386cs查看伏立諾他cxhl0900060 浙化藥新藥3.12009-04-14杭州容立醫(yī)藥科技有限公司制證完畢一已發(fā)批件浙江省ef798405386cs查看伏立諾他膠囊cxhl0900105 京化藥新藥3.12009-04-28北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所制證完畢-已發(fā)批件北京市ei919303135cs查看伏立諾他cxhl0900104 京化藥新藥3.12009-04-28北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所制證完畢-已發(fā)批件北京市ei919303135cs查看伏立諾他膠囊cxhl0900428 皖化藥新藥3.12009-11-

26、02合肥川迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司制證完畢一已發(fā)批件安徽省ef851620844cs查看伏立諾他cxhl0900427 皖化藥新藥3.12009-11-16合肥川迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司制證完畢一已發(fā)批件安徽省ef851620844cs查看伏立諾他膠囊cxhl0900355 京化藥新藥3.12009-11-24北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢-已發(fā)批件北京市ek037134323cs查看伏立諾他cxhl0900354 京化藥新藥3.12009-11-24北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢-已發(fā)批件北京市ek037134323cs查看伏立諾他cxhl1000379 蘇化藥新藥3.12010-08-26南京海納

27、醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊cxhl1000380 蘇化藥新藥3.12010-08-26南京海納醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他cxhl1000319 浙化藥新藥3.12011-01-17杭州盛友醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊cxhl1000320 浙化藥新藥3.12011-01-17杭州盛友醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊伏立諾他cxhr1100038國(guó)化藥復(fù)審2011-06-22北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢-已發(fā)批件北京市et834450080cs查看查看cxhr1100039國(guó)化藥復(fù)審2011-06-22北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢-已發(fā)批件北京

28、市et834450080cs伏立諾他膠囊cxhl1100339 閩化藥新藥3.12011-07-12福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院在審評(píng)查看查看伏立諾他cxhl1100338 閩化藥新藥3.12011-07-12福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院在審評(píng)伏立諾他cxhl1100719 魯化藥新藥3.12012-04-06濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊cxhl1100720 魯化藥新藥3.12012-04-06濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他cxhl1200079 京化藥新藥3.12012-07-06北京恒瑞康達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊cxhl1200101 京化藥新藥3.12

29、012-07-06北京恒瑞康達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在審評(píng)查看表5:羅米地辛的國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況藥品名稱受理號(hào)碼藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)查看詳情注射用羅米地辛cxhl1200742 蘇化藥新藥3.12012-12-26江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)查看羅米地辛cxhl1200741 蘇化藥新藥3.12012-12-26連云港潤(rùn)眾制藥有限公司在審評(píng)查看1.5 皮膚/外周t細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展情況皮膚t細(xì)胞淋巴瘤（ctcl）主要包括蕈本¥肉芽腫（mf）和sezary綜合征（ss）等。這類疾病大多 惡性程度較低，病情進(jìn)展緩慢。但晚期由于全身免疫系統(tǒng)異常，繼發(fā)感染及罹患第

30、 2種腫瘤的概率明顯增加。本病目前尚無(wú)法根治，治療的主要目標(biāo)在于維持長(zhǎng)期緩解。隨著對(duì)皮膚t細(xì)胞淋巴瘤（ctcl）病理發(fā)生機(jī)制研究的深入，靶向治療及免疫調(diào)節(jié)治療逐漸成為進(jìn)展期ctcl的重要治療手段。近年來(lái)與之相關(guān)的新的治療方法不斷涌現(xiàn)，如維 a酸類x受體激動(dòng)劑、融合毒素、 單克隆抗體、toll樣受體激動(dòng)劑、基因治療、細(xì)胞因子等。與傳統(tǒng)藥物相比，靶向治療及免疫調(diào) 節(jié)治療具有更顯著的療效及較好的安全性，臨床應(yīng)用前景良好。附表6是目前臨床用于治療皮膚t細(xì)胞淋巴瘤的主流藥物。表6:目前獲批的治療皮膚t細(xì)胞淋巴瘤的藥物序號(hào)藥物名稱適應(yīng)癥上市時(shí)間研發(fā)公司1bexarotene（targretin ,貝沙羅汀

31、）治療頑固性和非頑固性 皮膚t細(xì)胞淋巴瘤2000ligand制藥公司2denileukin diftitox（ontak,地尼白介素-2）成人復(fù)發(fā)性或持續(xù)性皮 膚t細(xì)胞淋巴瘤1999seragen制藥公司3alemtuzumab（campath ,阿來(lái)組單抗）b慢性淋巴細(xì)胞白血病2001美國(guó) millennium制藥公司與ilexoncology公司合作研制4resiquimod（雷西莫特）治療病毒性皮膚病及各種良惡性腫瘤一3m制藥公司5vorinostat（zolinza,伏立他）復(fù)發(fā)性或持續(xù)性皮膚t細(xì)胞淋巴瘤2006merk6romidepsin（istodax ,羅米地辛）復(fù)發(fā)/難治性外

32、周t細(xì)胞 淋巴瘤2009gloucester7tg1042 （tg1042 是包含了人類丫干擾素cdna的第三代腺病毒載體）晚期皮膚t細(xì)胞淋巴瘤 （ctcls）或多發(fā)性皮 膚b細(xì)胞淋巴瘤-外周t細(xì)胞淋巴瘤系我國(guó)高發(fā)的非霍奇金淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤（ nhl ）中的比例可 達(dá)15%20%。目前尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案可供推薦。不過(guò)，有臨床研究證實(shí)，以吉西他濱為主的聯(lián)合 化療有可能成為治療該類型腫瘤的有效方案。此外，靶向治療或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的治療是未來(lái)臨床研究的方向。吉西他濱已有研究證實(shí)，吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)ptcl的orr為50%75%。此外，也有關(guān)于吉西他濱為主聯(lián)合方案的研究報(bào)告。多項(xiàng)研究表明，吉西他濱無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療，無(wú)論 作為一線治療還是針又t復(fù)發(fā)和難治的ptcl患者都顯示出了良好的療效。因此，以吉西他濱為基礎(chǔ)