抗生素的不合理應(yīng)用與不良反應(yīng)

1、昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科郝郝 青青 林林MPC（Mutant Prevention Concentration)n藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小n實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍n應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到根除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPCMPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)不僅可以治療成功，

2、而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于耐藥突變；藥物濃度低于MICMIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。耐藥突變，。大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。l青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。 l大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。l腎功能減退時(shí)，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰

3、期（T1/2）延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。l大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。l氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。lPK：Pharmacokinetics 藥代動(dòng)力學(xué)lPD：Pharmacodynamics 藥效學(xué)l是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。lPAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延遲所致。lPAE相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組細(xì)菌恢復(fù)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)間差。lPAE的影響因素：細(xì)菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間、聯(lián)合用藥等。氨

4、基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。l其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。可以通過提高藥物峰濃度 (concentration maximal ，Cmax) 來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。l用于評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： nAUC0-24/MIC(AUIC)nCmax/MICnSBAnFBA等l指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。l研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨

5、床治療方有效。lFBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。 1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。l氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素 。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。l在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/

6、MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。l但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類等?？咕饔门c同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為: TMIC AUCMICl指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間。l時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。l如頭孢吡羅1g靜滴后，TMIC6h，給藥間隔可為12h。l阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。l主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：lAUC/MIClT1/2lPA

7、El如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)l-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。lTMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)。l要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。lT1/2 為12小時(shí)的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MIClT1/2為3060min的其它頭

8、孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥l碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案l大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，但有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。TMIC 、T1/2和PAE是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)。l某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長(zhǎng)，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2 為24h，組織T1/2可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。l產(chǎn)酶： 金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐青霉素酶l靶位蛋白改變： 大腸桿菌通過改變靶位蛋白降低對(duì)-內(nèi)酰胺

9、酶類抗生素親和力l細(xì)菌通透性改變： 革蘭陰性菌通過外膜 通道改變，降低抗生素進(jìn)入菌體濃度l細(xì)菌泵出系統(tǒng)： 細(xì)菌將藥物泵出體外l蛋白通道改變：化學(xué)改變靶蛋白或產(chǎn)生新的蛋白替代靶位，革蘭陰性菌的外膜蛋白通道改變，減少抗生素進(jìn)入胞內(nèi)l形成細(xì)菌生物被膜：（bacterial biofilm, BBF) 可以保護(hù)細(xì)菌抵御抗菌藥物的殺傷和逃逸宿主的免疫，導(dǎo)致治療難度加大 -內(nèi)酰胺酶 根據(jù)氨基酸序列的同源性分為A、B、C、D四類l青霉素酶-分解青霉素 （A類）l頭孢菌素酶-分解頭孢菌素(AmpC酶）(C類）l廣譜-內(nèi)酰胺酶-分解青霉素及一、二代頭孢 （D類）l超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ extended-spect

10、rum beta-lactamase, ESBL） -分解一、二、三代頭孢及氨曲南，其中少數(shù)分解泰能（碳青霉烯酶）（B類） Super Spectrum Beta Lactamases 僅碳青酶烯類有效僅碳青酶烯類有效 組別 -內(nèi)酰胺酶 特點(diǎn) 不被克拉維酸抑制 2a 水解青霉素 被克拉維酸抑制 2b 廣譜酶 被克拉維酸抑制 被克拉維酸抑制 1 水解頭孢菌素（水解頭孢菌素（Amp C） 2b e 超廣譜 -內(nèi)酰胺酶 1989年Bush分類（2）組別 -內(nèi)酰胺酶 特點(diǎn)2br 耐酶抑制劑的廣譜酶 不被克拉維酸抑制2c 水解羧芐西林 被克拉維酸抑制2d 水解氯唑西林 被克拉維酸抑制2e 水解頭孢菌素 被克拉維酸抑制3 金屬-內(nèi)酰胺酶 不被克拉維酸抑制4 水解青霉素 不被克拉維酸抑制l藥物因素：藥物因素：如藥物對(duì)細(xì)菌如藥物對(duì)細(xì)菌/人體細(xì)胞的選擇性不強(qiáng)人體細(xì)胞的選擇性不強(qiáng)抗菌藥物對(duì)某些器官的特異性作用抗菌藥物對(duì)某些器官的特異性作用l醫(yī)源性因素醫(yī)源性因素如給藥途徑有誤，投