軟乳膏劑生產(chǎn)設備清潔驗證方案42

1、標題：軟乳膏劑生產(chǎn)設備清潔驗證方案 編碼：YZ-SC-103 第 16 頁 共 16 頁標題：軟乳膏劑生產(chǎn)設備清潔驗證方案編 寫 人編寫日期編 碼YZ-SC-103部門審核人審核日期頒發(fā)部門綜合辦公室審 核 人審核日期頒發(fā)日期批 準 人批準日期生效日期分發(fā)部門：質管部、QC、QA室、生產(chǎn)部、車間、驗證小組各成員*藥業(yè)有限公司驗證文件目 錄1. 概述 31.1 設備特性描述 31.2 使用本組設備生產(chǎn)的產(chǎn)品特性 52. 驗證目的 53. 清潔程序、驗證原理、驗證人員和職責 53.1清潔程序53.2驗證原理53.3 驗證人員和職責54. 驗證內容 54.1 檢測對象的選擇和確定 64.2 驗證所需

2、儀器儀表計量器具清單及校驗情況74.3 驗證所需其它試驗條件74.4 最差驗證條件參數(shù)的選擇與確定74.4.1 待清潔放置時間74.4.2 產(chǎn)品批量和最大日服劑量的選擇確定 74.4.3 驗證連續(xù)次數(shù) 94.5 取樣計劃 94.5.1 取樣位置的確定104.5.2 取樣規(guī)程104.5.2.1 取樣工具104.5.2.2 取樣操作104.6 檢測項目及方法 104.6.1 目測檢查 104.6.2 活性成份殘留物檢測104.6.3 微生物限度檢測104.7 可接受限度標準 104.7.1 目測檢查限度114.7.2 活性成份殘留限度114.7.2.1基于治療量計算的限量（MACO） 114.7.

3、2.2單位面積設備表面殘留物限度 114.7.2.3結果計算 114.7.3 表面微生物限度114.7.4 清潔有效期(清潔后放置時間)的考察115. 驗證實施 116. 驗證結果 117. 驗證周期 118. 附件12 表1： 13 表2： 14 表3： 15 表4： 16 1. 設備組概述： 公司激素類和非激素類兩個軟乳膏劑車間生產(chǎn)設備相同，均由真空乳化機、膠體磨、自動灌裝封尾機組成。真空乳化機用于軟膏、乳膏的配制；膠體磨用于個別主藥的細化處理；自動灌裝封尾機用于膏體的灌裝和封尾。三種設備接觸藥品部位均是光滑不銹鋼材質。真空乳化機由三個夾套鍋組成，內表光滑易洗，清潔方法為在線清潔；膠體磨的

4、加料斗和轉子定子出料口為接觸物料部位，不易拆洗，它的結構和工作原理有利于在線清潔，因此采用了在線清洗方式進行清潔；自動灌裝封尾機加料斗、注料閥、注料管嘴為接觸物料部位，采用拆洗方式進行清潔，折（封）尾等其它部位采用在線清潔。上述所有設備接觸物料部位材質相當，清潔方法均采用在線清潔和拆洗相結合，使用相同的清潔劑。同時這些設備服務于同一產(chǎn)品的不同生產(chǎn)階段，任一設備清潔后前一產(chǎn)品的殘留將在后一產(chǎn)品中累積影響。因此，特將上述設備歸為一組，對各清潔程序的清潔效果進行考察和驗證，以保證清潔程序的有效性。本次驗證按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）2010年版要求，參照GMP指南及中國藥典2010年版附錄有關

5、要求而進行。1.1 設備特性描述：設備型號名稱編號所處房間主要特性制造廠家RZS-200真空乳化機A-RG-01B14三個光滑內表反應鍋組成，生產(chǎn)能力200Kg/批。無錫紅旗日用化工機械廠GF120CL自動灌裝封尾機A-RG-05B18加料斗、注料閥、下料管嘴全不銹鋼材質，可拆洗。60-120支/分。上海貝思特包裝機械有限公司RZS500真空乳化機A-RG-16A15光滑內表反應鍋，生產(chǎn)能力500Kg/批。無錫紅旗日用化工機械廠JML-B100膠體磨B-RG-06A15全不銹鋼，在線清潔。處理細度：3µ m。溫州天富機械有限公司QCGF60Z自動灌裝封尾機A-RG-02A19加料斗、

6、注料閥、下料管嘴全不銹鋼材質，可拆洗。40-60支/分。煙臺創(chuàng)新制藥機械有限公司GZ100自動灌裝封尾機A-RG-04A20加料斗、注料閥、下料管嘴全不銹鋼材質，可拆洗。60-120瓶/分。上海第一化工機械廠1.2 使用本組設備生產(chǎn)的產(chǎn)品特性：使用該組設備生產(chǎn)的具體品種為：復方醋酸地塞米松乳膏、咪康唑氯倍他索乳膏、復方酮康唑軟膏、酞丁安乳膏、復方薄荷腦軟膏、尿素維E乳膏。產(chǎn)品特性詳見下表：序號產(chǎn)品代號產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關鍵工藝條件10416、0417復方醋酸地塞米松乳膏10克/支20克/支225Kg醋酸地塞米松、樟腦、薄荷腦將水、油兩相物料分別加熱熔化后混合攪拌乳化制成水包油型（水溶性）

7、乳膏基質后加入活性成份混合均勻，灌裝在軟管中。乳化時的溫度、攪拌速度及乳化時間是關鍵參數(shù)。20418咪康唑氯倍他索乳膏10克/支225Kg咪康唑、丙酸氯倍他索30419復方酮康唑軟膏7g/瓶450Kg酮康唑、丙酸氯倍他索40415酞丁安乳膏10g/支90Kg酞丁安50422尿素維E乳膏180Kg維生素E、尿互60413、0414復方薄荷腦軟膏10g/支28g/支90Kg薄荷腦、樟腦、松節(jié)油、桉油、水楊甲酯將活性成份和凡十林等油脂基質混合均勻制成膏體，灌入軟管中。攪拌時間和速度是關鍵參數(shù)。2. 驗證目的： 通過外觀檢查、表面殘留物化學檢測以及表面微生物限度檢查來考察軟乳膏劑生產(chǎn)設備的清潔效果，驗

8、證清潔后的本組設備能滿足生產(chǎn)工藝要求并不會對下一批產(chǎn)品造成污染，確認清潔程序的可操作性、科學性和有效性。3. 清潔程序、驗證原理、驗證人員及職責：3.1待驗證清潔程序：詳見下表。設備名稱清潔程序名稱及文件編碼真空乳化機真空乳化裝置清潔標準操作程序SOP-SC-2005-02膠體磨膠體磨清潔標準操作程序SOP-SC-2002-02自動灌裝封尾機自動灌裝封尾機清潔標準操作程序SOP-SC-2008-023.2驗證原理：本次驗證采用棉簽擦拭法取樣，對清潔后設備內表面殘留物進行取樣目檢、化學檢測和微生物檢測，將所得結果和可接受限度標準進行比較，如果檢測結果均低于可接受的殘留限度，證明該組設備的清潔程序

9、是科學、有效和安全的。3.3驗證人員及職責：驗證小組成員職責和工作內容組長王*負責協(xié)助驗證方案的起草，審核驗證方案，組織協(xié)調驗證工作的開展，完成驗證報告。組員彭*負責驗證方案的起草與實施，復核驗證項目的試驗數(shù)據(jù)，完成驗證總結。徐*負責驗證監(jiān)督實施工作。王*負責完成驗證項目的取樣檢驗、收集和整理數(shù)據(jù)以及檢驗方法的驗證工作。楊*負責驗證實施過程中微生物限度的取樣檢驗和結果報告4. 驗證內容：4.1檢測對象（殘留物活性成份）的選擇與確定：考慮本組設備生產(chǎn)的6個品種中所含各個活性成份的水中溶解性能、活性成份的安全量（NOEL），原則上選擇水中溶解度低、安全量小的成份并具有一定的微量檢測方法的成份作為檢

10、測對象。經(jīng)比較選擇后，本方案確定水楊酸甲酯作為檢測對象，詳見下表：清潔驗證檢測對象選擇確認表活性成份名稱水中溶解度LD50（mg/Kg）安全量（mg/70Kg體重）醋酸地塞米松不溶3000105丙酸氯倍他索不溶3000105硝酸咪康唑不溶5400189酮康唑幾乎不溶61822酞丁安幾乎不溶154054樟腦極微溶131046薄荷腦極微溶200070水楊酸甲酯幾乎不溶36013桉油不溶248087松節(jié)油不溶5760202維生素E不溶5000175尿素易溶14300500檢測活性成份（檢測對象）的選擇和確定：清潔劑水中的溶解性能：上述12種成份除了尿素水中易外，其余均在水中溶解度極小。安全量比較：安

11、全量最小的是水楊酸甲酯，其次為酮康唑，其余成份的安全性依次遞增?；|特性的比較：水楊酸甲酯、桉油、松節(jié)油、樟腦、薄荷腦這5種成份為復方薄荷腦軟膏中的成份，該軟膏為油性基質，相較于其它品種的水性基質，油性基質及分布于油性基質內的上述成份更不易被清除。根據(jù)上述分析，確定將水楊酸甲酯作為清潔驗證的檢測活性成份（即檢測對象），在復方薄荷腦軟膏生產(chǎn)結束完成清潔后進行效果驗證，如證明有效，則據(jù)此推斷對另外11個成份的去除也同樣有效。4.2驗證所需儀器儀表、量具清單及校正情況：本次驗證所需儀器儀表計量器具應在驗證實施前完成校驗并在校驗有效期內，校驗情況應予確認。詳見附件表1。4.3驗證所需其它試驗條件：除上

12、述計量器具外，本次驗證尚需一定量的清潔劑、消毒劑、檢測試劑試液、對照品等，這些材料應在驗證實施前備妥。詳見下表：驗證所需清潔劑、消毒劑、試劑試液、對照品一覽表驗證項目名稱軟乳膏劑生產(chǎn)設備清潔驗證驗證對象相應設備清潔標準操作程序名稱規(guī)格數(shù)量準備方法75%乙醇藥用適量車間配制液體皂日用適量車間購置三氯甲烷色譜純試劑5瓶QC購置水楊酸甲酯對照品對照品5支QC購置萘分析純1瓶QC購置4.4 最差驗證條件參數(shù)的選擇與確定：4.4.1 生產(chǎn)結束至開始清潔的時間間隔（待清潔放置時間）： 設備在沾污了藥膏之后，如果沒有及時清潔，隨著時間的延長，藥膏將干燥、變硬，不利于清潔，藥膏中微生物數(shù)量也將隨著放置時間的延

13、長而繁殖增加。根據(jù)最差條件選擇原則，本次驗證時應在清潔程序規(guī)定的最長放置時間3小時后開始清潔，完成清潔后取樣檢測驗證。如果驗證證明清潔是有效的，據(jù)此推斷在3小時內的待清潔放置時間內進行同樣的清潔操作后，清潔效果也是同樣可靠的。4.4.2批量、日服劑量：驗證主要考察生產(chǎn)復方薄荷腦軟膏后的殘留物對另外共機生產(chǎn)產(chǎn)品的影響。根據(jù)最差條件原則，選擇批量最小值、日服用劑量最大值作為最差驗證條件參數(shù)。詳見下表：最差驗證條件參數(shù)選擇確定表驗證項目名稱：軟乳膏劑生產(chǎn)設備清潔驗證生產(chǎn)產(chǎn)品名稱活性成份批量（Kg）最小單劑量（MSD）最大日用量(MDD)復方醋酸地塞米松乳膏醋酸地塞米松、樟腦、薄荷腦225Kg6000

14、 mg/日(1克×6次/日)咪康唑氯倍他索乳膏咪康唑、丙酸氯倍他索225Kg2000mg/日(1克×2次/日)復方酮康唑軟膏酮康唑、丙酸氯倍他索450Kg2000 mg/日(1克×2次 /日)酞丁安乳膏酞丁安90Kg3000 mg/日(1克×3次 /日)尿素維E乳膏維生素E、尿素180Kg3000 mg/日(1克×3次 /日)復方薄荷腦軟膏薄荷腦、樟腦、松節(jié)油、桉油、水楊甲酯90 Kg水楊酸甲酯3.33mg4000 mg/日（1克×4次/日）參數(shù)確定參數(shù)名稱選擇原則本案選定參數(shù)值批量選最小值 MBS= 90Kg最大日用劑量(MDD)選

15、最大值 MDD=6000mg設備總內表面積(A)按實測值RZ-200真空乳化機A1=18000cm2GF120CL自動灌裝封尾機A2=4000cm2JML-B100膠體磨A3=2000cm2A總=24000 cm2每個棉簽取樣面積按GMP推薦值25cm2最小單劑量(MSD)待清潔產(chǎn)品檢測成份MSD=3.33mg4.4.3驗證連續(xù)次數(shù)：復方薄荷腦軟膏連續(xù)生產(chǎn)三批，每批清潔后按本方案進行驗證，共驗證三個連續(xù)生產(chǎn)的清潔循環(huán)。4.5 取樣計劃：4.5.1 取樣位置確定： 根據(jù)每臺設備內表結構，確定最難清洗部位，作為取樣點。詳見下表： 取樣點及樣品編號明細表設備名稱取樣部位（取樣點）樣品編號化學樣微生物

16、樣真空乳化機攪拌軸、漿葉A1B1膠體磨出料口內壁、下料斗頸部A2B2自動灌裝封尾機料斗頸部、注料閥A3B3注：上述每臺設備取樣部位各取8支棉簽，每支棉簽擦拭25 cm2，化學樣（A）和微生物樣（B）各含4支棉簽100 cm2。4.5.2 取樣規(guī)程：4.5.2.1取樣工具：普通棉簽（15cm）若干、100ml容量瓶、錐形瓶若干，其中盛放微生物檢測的錐形瓶應滅菌處理。4.5.2.2取樣操作：在生產(chǎn)結束后，按各設備清潔程序換品種清潔要求進行清潔后，在上述確定的取樣部位處用4支被三氯甲烷潤濕的脫脂棉簽擦拭，每支棉簽擦拭25cm2，每臺設備4支棉簽共擦拭100 cm2完成目測后將4支棉簽頭剪下，放入同一

17、容量瓶中，密封送檢作為化學殘留檢測樣品。另取4支被滅菌生理鹽水潤濕的脫脂棉簽擦拭共100 cm2完成目測后將4支棉簽頭剪下放入滅菌錐形瓶中作為微生物樣品。擦拭時將棉簽頭按在取樣表面上，平穩(wěn)緩慢向前擦拭并從一邊移向另一邊，覆蓋完取樣表面后再翻轉棉簽使用棉簽另一面與前次擦拭方向垂直方向擦拭直至覆蓋整個表面。上述8支棉簽擦拭區(qū)域不得重疊。4.6 檢測項目及方法：4.6.1 目測檢查：在完成清潔后，直接目檢設備內表面。然后再對擦拭后的每支棉簽立即進行目測。4.6.2 水楊酸甲酯殘留量檢測：氣相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄）。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以聚乙二醇20M為固定相，涂布濃度為10%，

18、柱溫為程序升溫：135，保持12分鐘；30/min；210，保持9分鐘。內標溶液的制備：精密稱取萘適量，加三氯甲烷溶解并制成濃度為2 mg/ml的溶液，搖勻，作為內標溶液。對照品溶液的制備：取水楊酸甲酯對照品約3.3mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀釋定容至刻度，搖勻，作為對照品溶液。校正因子的測定：精密量取對照品溶液5ml和內標溶液1ml至10ml的量瓶中，加三氯甲烷溶解并定容至刻度，搖勻，精密量取5微升，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，計算校正因子。樣品測定法：在保留了4個棉簽頭的容量瓶中，加三氯甲烷適量超聲10

19、分鐘，用三氯甲烷定容至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5ml和內標溶液1ml置10ml量瓶中，加三氯甲烷使溶解并定容至刻度，搖勻，精密量取5微升，注入氣相色譜儀，按內標法以峰面積計算，即得。4.6.3 微生物限度檢測：將保留了4個棉簽頭的無菌錐形瓶移至微生物限度檢測室，加入無菌生理鹽水100ml，振搖10分鐘，用無菌的除菌薄膜過濾后，用10ml無菌水洗脫，同時以空白棉簽做空白對照排除棉簽污染。照微生物限度檢查法（中國藥典2010年版二部）測定，使用營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，培養(yǎng)72小時，計算菌落總數(shù)，即得。4.7 可接受限度標準：4.7.1 目測檢查限度：設備表面光潔、無可見污物和前批殘留物。擦拭后的棉簽

20、無可見污跡。4.7.2活性（化學）成份殘留物限度：4.7.2.1基于日治療量計算的后一產(chǎn)品中允許含有的前一產(chǎn)品的限量（MACO） MSD×1000000 3.33×1000000 MACO = = = 0.56mg/Kg MDD×SF 6000×1000 其中SF為安全因子，根據(jù)推薦，取制劑的SF值為1000，即允許存在前一產(chǎn)品最小單劑量的千分之一。4.7.2.2單位面積設備表面殘留物限度MACO×MBS 0.56×90X= = =0.0021 mg/cm2 A 總 24000 4.7.2.3 結果計算：為了安全起見，選擇最差條件，即

21、驗證殘留物的回收因子（RF）按最大值2計算，將實際測得的樣品殘留量測定值（RP）和取樣面積(AP)按以下公式進行修正計算，如果每個樣品的修正值（X）均小于限度標準，則判定清潔效果合格。 RP×RF RP×2 RP×2X= = = mg/cm2 AP AP 1004.7.3表面微生物限度： 參照D級潔凈區(qū)表面微生物限度標準，確定清潔后可接受的微生物限度為100cfu/100cm2。4.7.4 清潔效期（清潔后放置時間）的考察：清潔干燥后在車間凈化空氣系統(tǒng)運行情況下放置4天，每天直接目測檢查和使用棉簽擦拭后對棉簽進行目測檢查，均應符合目測檢查限度標準。每天擦拭的部位應有所不同。由此驗證最長有效期內的設備潔凈度。將目測檢查結果記錄于附件表3中。5. 驗證實施： 在復方薄荷腦軟膏生產(chǎn)結束設備待清潔放置3小時后，操作人員按清潔標準操作程序執(zhí)行清潔，記錄清潔過程。清潔結束后，按取樣計劃取樣、檢測，將取樣和檢測結果記錄于附件表1、表2、表3中。6. 驗證結論判定： 通過上述驗證和數(shù)據(jù)分析，當驗證設備的所有樣品的目檢、化學殘留物、微生物限度均在可接受限度標準內時，判定該次清潔效果合格，當連續(xù)三個清潔循環(huán)的清潔效果均