大黃素的抗腫瘤作用研究進展

1、大黃素的抗腫瘤作用研究進展【摘要】綜述了藥用植物大黃的有效成分大黃素的抗 腫瘤作用及其機制，主要包括對血液、消化、呼吸、神經(jīng)、 生殖等系統(tǒng)的腫瘤細胞及腫瘤的作用，其機制主要包括抑制 與腫瘤相關的血管生成，抑制腫瘤細胞的黏附，遷移和播散， 負向調(diào)節(jié)h3k/akt信號通路等。【關鍵詞】大黃素；腫瘤；藥理作用a bstract : inthispape r,thewriterconductedareviewofthelite raturetosummarizethepharmacologicale ffect sonant i一tumoranditsmechanismsof emodinextrac

2、tedfromrhubarb,including theeffectstotumorcellsandtumorofhematologicalsystemalimentarysystem,res piratoryapparatus,nervoussystemandge nitalsystem. themechanismsinvolveinin hibitingtumor-associatedangiogenesis ；inhibiting tumorcelladhesion,migrat ionanddissemination；negativelyaffect ingthephosphoinos

3、itide3kinase/aktsi gnalingpathway.ke ywords：emodin； tumor； pharmacologica1action 大黃素，是從大黃屬、蓼屬、鼠李屬和番瀉葉中分離出來的主要有效單體，具有抗菌、抗病毒、抗原蟲、抗炎、抗 氧化及清除氧自由基、保護肝腎、治療胰腺炎、心肌保護作 用、神經(jīng)保護作用、抗腫瘤等多種藥理作用，近幾年對迅速， 本文對此加以綜述。1抑制與腫瘤相關的血管生成大黃素具有抑制幾種與腫瘤相關的血管生成過程的潛能，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應和凝膠酶譜法檢測表明：當露于大黃素后，在血管生成過程中起關鍵作用的基質(zhì)金屬蛋 白酶-9表達下降，erk1/2磷

4、酸化也下降，且是以劑量依賴 性方式起作用，表明大黃素具有抑制幾種血管生成過程的潛 能，其機制是通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化來 完成的1 。大黃素在體內(nèi)和體外均有效地抑制血管內(nèi)皮生長因子-a誘導的血管生成，其機制是通過對v egf-a受體 2(kdr/fik-1 )和下游效應分子磷酸化作用的抑制來實現(xiàn)的 2。2抑制腫瘤細胞的黏附、遷移和播散細胞黏附和播散是腫瘤轉(zhuǎn)移級聯(lián)中的關鍵步驟，這一步 驟的阻斷被認為是預防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的邏輯性策略。大黃 素能顯著抑制各種人類腫瘤細胞的細胞黏附，這是通過抑制 灶狀黏附激酶募集到3 1整合素上以及fak的磷酸化而完成 的，繼之灶性黏附復合物形成減少。

5、大黃素阻止細胞黏附和 播散是通過膜脂筏相關整合素信號通路的裂解來實現(xiàn)的3 。 細胞遷移增加是癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的內(nèi)在機制之一。huang等 4研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能顯著抑制各種人類癌細胞株中表 皮生長因子誘導的遷移，并證明磷脂酰肌醇3激酶是大黃素 的分子靶點，大黃素顯著抑制egf誘導的cdc42和racl的 激活以及相應的細胞骨架改變，而且大黃素能通過干擾 cdc42/ra cl和p21活化激酶復合體的形成來阻滯細胞遷移， 這些研究表明大黃素是通過抑制pi3k-cdc42/racl信號通路 來抑制人癌細胞遷移。他們還發(fā)現(xiàn)5大黃素通過抑制ap-1, nf-kappab信號通路來抑制畫p-9表迗，從而抑制

6、人類癌細 胞的侵襲。3 對磷酸肌醇3激酶(pi3k)/akt通路的作用 磷酸肌醇3激酶(pi3 k) /akt通路已被證明是促使細胞存活的中心環(huán)節(jié)，因為這一信號系統(tǒng)級聯(lián)的改變是人類惡性 腫瘤中的常見事件。近來有研究表明6大黃素負向調(diào)節(jié) pi3 k/akt信號通路，大黃素誘導akt下調(diào)，但并不是直接 影響akt激酶，akt的下調(diào)是由于大黃素介導的pi3k通路 元件的靶向抑制，這種抑制直接或間接影響akt活性，即雷 帕霉素的哺乳動物靶點和磷酸酶、張力蛋白同系物，但不是 磷酸肌醇依賴激酶1。4對血液系統(tǒng)腫瘤的作用成人t琳巴細胞白血病臨床預后差，與i型人t細胞白血病病毒感染有關，brown等7報道了三

7、氧化二砷、干擾 素a與大黃素和dha聯(lián)用對htlv-1感染細胞的細胞周期停 滯和細胞死亡具有強有力的協(xié)同效應，尤為重要的是，大黃 素和dha臨床可用的劑量允許砷濃度降低100倍而仍然保持 對腫瘤細胞的高度毒性，這一研究為聯(lián)用as/ifn-c和大黃 素、dha治療常規(guī)療法難治性的atl提供了理論依據(jù)。大黃素還能有效地誘導人髓細胞白血病細胞株hl-60細 胞的生長抑制和凋亡，hl-60細胞中c-myc蛋白和mr na表 達降低可能參與了這一過程8。5對消化系統(tǒng)腫瘤的作用yan g等9檢測大黃素和其他幾種蒽醌衍生物對 ec/cuhk1和一種裸鼠模型的效應和機制，結果顯示大黃素能 產(chǎn)生活性氧族，在體內(nèi)

8、和體外使腫瘤細胞對砷敏感。大黃素 和砷聯(lián)用可促進主要的凋亡信號事件，即線粒體跨膜電位斷 裂、細胞色素c釋放和caspase9、3激活，同時，大黃素和 砷聯(lián)用抑制轉(zhuǎn)錄因子nf -kappab的激活和下調(diào)一個nf-kappab特異性抗凋亡蛋白_sur vivin的表達，這兩方面能被 抗氧化劑n-乙酰-l-半胱氨酸拮抗。因此，大黃素通過ros 介導的二重調(diào)控來發(fā)揮效應，即促凋亡增加，同時抑制抗凋 亡。體內(nèi)研究顯示大黃素使ec7hk1細胞來源的腫瘤對三 氧化二砷更敏感而沒有其它系統(tǒng)毒性和副作用?？傊@些 結果表明大黃素通過產(chǎn)生ros來提高腫瘤細胞對細胞毒治療藥物的敏感性。大黃素對各種人肝細胞瘤細胞株

9、表現(xiàn)出有效的抑制效 應，它刺激p53和p21的表迗，而p53和p21可導致hepg2/ c3a細胞的細胞周期停滯在g2/m期，大黃素在hepg2/c3a細 胞中誘導的凋亡是通過p53，p21, fas/ap0-1和caspase-3 的活化來介導的，表明在人肝細胞瘤細胞中大黃素通過p53 依賴的通路誘導凋亡，這意味著大黃素可能成為治療肝細胞 癌的一種有用的化療藥物10。lai等11研究發(fā)現(xiàn)，在 體外聯(lián)用大黃素/塞來考昔，可通過抗凋亡激酶akt失活增加 和caspase-9、-3激活增加的機制來抑制大鼠膽管癌生長。6對呼吸系統(tǒng)腫瘤的作用su等12的研究表明，在人肺腺癌a549細胞中，大 黃素介導

10、的氧化損傷作為細胞死亡級聯(lián)中的上游改變來拮 抗細胞保護作用的erk和akt信號，再觸發(fā)線粒體功能障礙， 線粒體bcl-2含量降低、bax含量增加、線粒體細胞色素c 釋放，caspase-2, -3, -9激活，從而導致調(diào)亡，因此大黃 素在人肺腺癌細胞中通過活性氧族依賴性的線粒體通路來 誘導凋亡。7對神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的作用kim等13研究大黃素對透明質(zhì)酸誘導的人神經(jīng)膠質(zhì) 瘤細胞侵襲的效應時發(fā)現(xiàn)，大黃素通過抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞 中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的分泌以及抑制ha誘導的mmp-9的分泌來顯著抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲，這是通過fak、erk1/2, akt/pkb激活的抑制和ap-1，nf-kappab轉(zhuǎn)錄

11、活性的部分抑 制來實現(xiàn)的。這些結果為大黃素作為人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗侵襲 藥物提供了重要依據(jù)。8對生殖系統(tǒng)腫瘤的作用在hela細胞中，大黃素通過ros的產(chǎn)生和r os介導的對兩種主要促生存轉(zhuǎn)錄因子nf-kappab，ap-1的抑制來增加 hela細胞對as203的敏感性14，大黃素還能通過ros的 產(chǎn)生提高腫瘤細胞對as203誘導的凋亡的敏感性，其機制是 ros影響與氧化還原反應調(diào)節(jié)、凋亡、細胞信號、細胞器功 能、細胞周期、細胞骨架等有關的基因編碼蛋白15。jing 等16研究發(fā)現(xiàn)，在hela細胞中，大黃素在高劑量或與 as203聯(lián)用時，通過核內(nèi)特異性ros的產(chǎn)生以及改變的亞細 胞氧化還原作用的平衡

12、，從而氧化nf-kappab上氧化還原作 用敏感位點，阻止其結合到靶dna上。體內(nèi)研究則顯示，與 單用砷比較，砷/大黃素聯(lián)合處理的腫瘤體積顯著減小，抗 氧化作用顯著減弱，在這些腫瘤中，nf-kappab結合和反式激 活被抑制。大黃素還通過adp-核糖多聚酶斷裂和caspas e-3，-9激 活來誘導人宮頸癌細胞凋亡17，并能有效抑制人卵巢癌 細胞h0-89 10pm細胞的生長、增殖及其體外侵襲、黏附、運 動，抑制麗p-9分泌但不能直接抑制其活性，因此大黃素具有成為抗腫瘤侵襲藥物的潛力18。雄激素受體不僅介導雄激素對前列腺癌發(fā)生的效應，也在復發(fā)轉(zhuǎn)移中起主要作用，這為尋找新的靶向ar的有效藥 物來

13、治療或防止進展期前列腺癌發(fā)展提供了強有力的理論 依據(jù)。cha等19研究發(fā)現(xiàn)大黃素在體外能直接靶向ar而 抑制前列腺癌細胞生長，在體內(nèi)延長c3/sv40轉(zhuǎn)基因小鼠的 生存。大黃素處理通過抑制a r核轉(zhuǎn)位而導致抑制雄激素依 賴的ar轉(zhuǎn)錄激活，大黃素減少ar和熱休克蛋白9 0的連接， 增加ar和mdm2的連接，從而以配體非依賴的方式通過蛋白 酶體介導的通路依次誘導ar降解，因此大黃素可能作為一 種治療和預防前列腺癌的藥物。9對皮膚腫瘤的作用koyam a等20研究大黃素和桂皮素b在小鼠皮膚致 癌作用中的預防效應時發(fā)現(xiàn)，大黃素顯示對7, 12-二甲苯蒽 作為啟動子和12-0-十四烷酰佛波醋酸酯-1 3

14、作為促進子的 小鼠皮膚腫瘤致癌實驗的兩個階段發(fā)揮顯著的抗腫瘤效應。10 其它大黃素能強有力地抑制5種培養(yǎng)的人腫瘤細胞株，即 a549、sk-ov-3、sk-mel-2、xf498 和 hcy15 中每種腫瘤細胞 的增殖，并在/plate的濃度時顯示對誘變劑n pd和疊氮化 鈉的抗誘變活性。結構-活性相關分析表明在蒽醌核06位 上一個附加的0h基可能在其細胞毒性中起了重要作用，在c-6位上導入oh或och 3基團對其抗誘變性是必須的21。11結語大黃素具有廣泛的抗腫瘤作用，但目前的研究大多局限 于細胞水平，對大黃素在整體水平的抗腫瘤作用及其機制還 有待更加深入地研究?！緟⒖嘉墨I】1 kanesh

15、irot,mo riokat,inaminem,etal. anthraquinonederivativeemodininhibitstumor-associatughinhibitionofextegulatedkinasel/2pedangi ogenes i sthro racellularsignal-rhos-phorylationj . eurjpharmacol,xx,553(1-3):46.tsvascularendothelialgrowthfactor-a-inducedangiogenesisbyblockingreceptor-2 (kdr/flk-l)phosphor

16、ylationjcancer,xx,118(11):2711.3 huangq,shenhm,shuig,etal. emodininhibitstumorcelladhesionthroug2 kw akhj,parkmj,parkcm ,etal. emodininhibihdisruptionoftheme sociatedintegrinsimbranelipidraft-as gnalingpathway j cancerres, xx, 66 (11 ): 5807.4huangq,shenhm,ongcn. emodi ninhibitstumorcellmigrationthr

17、oughsuppressionofthephosphatidylinositol3kinase-cdc42/raclpathwayj .cellmollifesci,xx,62(10)：l 167.5 huangq,sheryeffectofemodinon ghsuppressionofact nuc1earfactor-kapp acol,xx,68(2)：361.abnhm,ongcn. inhibit。tumorinvasionthrouivatorprotein-land j . biochempharmg-poulsenm,guerrab ffectsthephosphoinols

18、enbb,bjorlin.emodinnegativelya ositide3-kinase/aktsignallingpathway :astudyonitsmechan ismofactionj . int jbiochemcellbiol, x x, 39 (1): 227.7 br ownm,bellonm,nicotntlyincreasearseninalphainducedcelldormedcellsviagenergenspeciesandinhibj .blood,xx, 109(4):1653. 8 huangly,hfectsofemodinonthec. emod i

19、nanddhapotectrioxideinterferoeathofhtlv-itransfationofreactiveoxyitionofaktandaplujd,chenxj,etal. ef proliferationinhibi t i onandapoptos i s inductioninhl-60cellsandtheinvolvementofc-mycgenej . zhonghuaxueyexuezazh i,xx,26(6) ：348.9 yangj,lih,chenyy, etal. anthraquinonessensitizetumorcellstoarsenic

20、cytotoxicityinvitroandinvivoviareactiveoxygenspecies-mediated dualregulationofap optosis j . freerad icbiolmed, xx, 37(12)： 2027.10shiehde,chenyy,yenmh,eta 1.emodi n-i nduc edapoptosisthroughp53 humanhepatomace11s j11 laig h,zhangz clooxygenase-2_ind nsynergywithemodin ng i ocarcinomagrowt chanismin

21、volvingenionandincreasedactdependentpathwayin .lifesci,xx,74(18):2279.,siricaae. celecoxibactsinacyependentmanneranditosuppressratcholahinvitrothroughamehancedakt inact ivativationofcaspases- 9and3j . molcance rther, xx, 2 (3): 265.12 suyt,changhl,s hyuesk,etal. emodininducesapoptosisinhumanlungaden

22、ocarcinomacellsthroughareactiveoxygenspeckmj,kimsj,etal. emoronicacid-inducedmvasionofgliomacellioxide-inducedapoptosisviagenerationj biochemp harmacol, xx, 70 (2): 229.13 kimms,pardinsuppresseshyalump-9secretionandin s. int joncol, xx, 27 (3): 839.14yi j, yangj, her, etal. emodi nenhancesarsenictro

23、freactiveoxygenspeciesandinhibitionofsurvivalsignalin g j .cancerres,xx,64(l): 108.15 wan gxj,yangj,cangh,et al. geneexpressionalterationduringredox-dependentenhancementofarseniccytotoxicitybyemodininhelacellsj .cellres,xx,15(7):511.16 jingy,yangj,wan gy,etal. alterationofsubcellularredoxequi1ibriumandtheconsequentoxidative modificationofnucl earfactor k barecrit icalforanticancerc ytotoxicitybyemodi n,ar