9732012嚴(yán)重創(chuàng)作重要組織器官修復(fù)再生的細(xì)胞與分子機(jī)制

1、項(xiàng)目名稱：嚴(yán)重創(chuàng)傷重要組織器官修復(fù)再生的細(xì)胞與分子機(jī)制研究首席科學(xué)家：付小兵 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院起止年限：2012.1-2016.8依托部門：總后勤部衛(wèi)生部一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究?jī)?nèi)容（一）擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題 根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后損傷組織修復(fù)與再生發(fā)生的病 理生理過程， 結(jié)合現(xiàn)代細(xì)胞與分子生物學(xué)的研究進(jìn)展， 本項(xiàng)目擬解決的關(guān)鍵科學(xué) 問題是 “嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身與局部?jī)?nèi)環(huán)境改變對(duì)重要組織和器官修復(fù)與再生的影響 及其相關(guān)機(jī)制 ”，主要包括以下四個(gè)方面（圖 1）：1、嚴(yán)重創(chuàng)傷全身性損害對(duì)局部組織修復(fù)與再生影響的細(xì)胞與分子機(jī)制。主 要從整體了解嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧導(dǎo)致全身內(nèi)環(huán)境改變與平衡失調(diào)對(duì)局部組織修 復(fù)與再生

2、影響的細(xì)胞與分子機(jī)制等；2、嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)重要組織器官損傷修復(fù)與再生的影響與調(diào)控 機(jī)制。主要闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷后局部微環(huán)境改變的特征與相關(guān)機(jī)制， 以及這種改變對(duì) 組織修復(fù)細(xì)胞 （多種成體干細(xì)胞） 的誘導(dǎo)分化與重編程作用， 明確這些作用對(duì)修 復(fù)速度與質(zhì)量的影響；3、幾種代表性組織器官嚴(yán)重創(chuàng)傷后修復(fù)與再生關(guān)鍵的細(xì)胞與分子機(jī)制。主 要從嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身與局部改變的共性機(jī)制影響個(gè)性機(jī)制入手，研究皮膚、肺、 骨、軟骨與外周神經(jīng)等代表性組織器官修復(fù)與再生的 “始動(dòng) ”與調(diào)控機(jī)制；4、重要組織器官完美修復(fù)與再生的關(guān)鍵性制約因素。解決和突破促進(jìn)組織 修復(fù)與再生關(guān)鍵技術(shù)的瓶頸，為建立創(chuàng)新的治療技術(shù)和方法打下基

3、礎(chǔ)。（二 ）主要研究?jī)?nèi)容 根據(jù)需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，本項(xiàng)目主要研究?jī)?nèi)容如 下（圖 1）：1、嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧對(duì)組織修復(fù)與再生的影響與關(guān)鍵機(jī)制。重點(diǎn)解決缺血 缺氧的始動(dòng)因素以及缺血缺氧導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變影響重要組織器官修復(fù)與再 生的機(jī)制；2、嚴(yán)重創(chuàng)傷免疫紊亂和全身炎癥對(duì)重要器官修復(fù)與再生的影響。重點(diǎn)解決 嚴(yán)重創(chuàng)傷免疫失調(diào)和全身炎癥導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂對(duì)重要器官修復(fù)與再生影響的 機(jī)制；3、嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)成體干細(xì)胞分化的影響及其與組織器官修復(fù) 和再生的關(guān)系。重點(diǎn)研究創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)主要修復(fù)細(xì)胞分化的調(diào)控作用及 其與不同修復(fù)結(jié)局的關(guān)系；4、嚴(yán)重創(chuàng)傷后肺損傷修復(fù)與再生機(jī)制。肺是嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)最易

4、受累的靶器官之一。重點(diǎn)研究急性肺損傷時(shí)肺組織的自身修復(fù)與再生規(guī)律，局部微環(huán)境的促修復(fù)作用與調(diào)控機(jī)制，建立促進(jìn)肺組織內(nèi)源性修復(fù)與再生的關(guān)鍵技術(shù)與措施；5、嚴(yán)重創(chuàng)傷后皮膚及其附件完美修復(fù)與再生。從細(xì)胞、分子與基因水平以及局部創(chuàng)面微環(huán)境改變模式，研究減少皮膚過度纖維化修復(fù)和促進(jìn)皮膚附件， 特 別是汗腺再生的相關(guān)機(jī)制，建立關(guān)鍵的促修復(fù)與再生措施；6嚴(yán)重創(chuàng)傷后骨、軟骨和周圍神經(jīng)損傷修復(fù)與再生機(jī)制。重點(diǎn)從細(xì)胞、分 子與基因水平研究骨、軟骨和周圍神經(jīng)損傷修復(fù)與再生的機(jī)制，了解制約修復(fù)與 再生的相關(guān)因素，建立促進(jìn)修復(fù)與再生的創(chuàng)新技術(shù)和方法。圖1項(xiàng)目擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究?jī)?nèi)容二、預(yù)期目標(biāo)（一）項(xiàng)目的總體

5、目標(biāo) 通過項(xiàng)目研究，要基本闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身內(nèi)環(huán)境變化和局部微環(huán)境改變對(duì) 機(jī)體重要組織和器官修復(fù)與再生影響的細(xì)胞與分子機(jī)制， 闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧 的始動(dòng)因素以及這一過程對(duì)組織修復(fù)與再生的作用； 揭示通過調(diào)節(jié)和改善嚴(yán)重創(chuàng) 傷后全身免疫紊亂和炎癥反應(yīng)以達(dá)到減輕損害、 促進(jìn)組織修復(fù)與再生的規(guī)律； 解 析嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)重要組織器官損傷修復(fù)與再生的影響與調(diào)控機(jī)制， 為實(shí)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷后組織的完美修復(fù)與再生提供理論基礎(chǔ)； 解決和突破影響嚴(yán)重創(chuàng) 傷后重要組織器官（包括皮膚、骨、軟骨、周圍神經(jīng)和肺）實(shí)現(xiàn)功能重建和完美 修復(fù)與再生的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸， 為建立創(chuàng)新的治療技術(shù)打下基礎(chǔ)。 通過研究為我國(guó) 在該領(lǐng)域

6、培養(yǎng)一批優(yōu)秀的創(chuàng)新人才和建立相關(guān)的創(chuàng)新基地， 使我國(guó)在該領(lǐng)域的研 究總體處于國(guó)際先進(jìn)，部分處于領(lǐng)先水平。（二）項(xiàng)目的五年預(yù)期目標(biāo) 通過項(xiàng)目研究，要基本闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身內(nèi)環(huán)境改變和局部微環(huán)境變化對(duì) 機(jī)體重要組織和器官修復(fù)與再生影響的細(xì)胞、 分子機(jī)制， 解決制約和影響組織修 復(fù)與再生的關(guān)鍵科學(xué)問題， 提出創(chuàng)新的理論和認(rèn)識(shí)用于指導(dǎo)組織修復(fù)與再生的基 礎(chǔ)研究和臨床治療。在國(guó)際本專業(yè)SCI雜志發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文200余篇，力爭(zhēng)在 國(guó)際著名雜志，如Nature等雜志發(fā)表論文有突破，獲得國(guó)際同行的認(rèn)可。通過項(xiàng)目研究， 要突破影響組織修復(fù)與再生的關(guān)鍵技術(shù)難題，建立約 10種促進(jìn)重要組織和器官（包括皮膚、骨、

7、軟骨、周圍神經(jīng)和肺）修復(fù)與再生的創(chuàng)新技 術(shù)和方法，獲得相關(guān)發(fā)明專利 30余項(xiàng)，臨床應(yīng)用批文 6-8件，真正實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究 成果向?qū)嶋H應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，使這些重要器官修復(fù)與再生的治愈率提高10%，傷殘率下降15%。通過項(xiàng)目研究，進(jìn)一步推動(dòng)和完善我國(guó)創(chuàng)傷修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新基地建設(shè) 并大力推動(dòng)創(chuàng)傷和組織修復(fù)與再生轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。 在現(xiàn)有基礎(chǔ)上， 通過項(xiàng)目帶 動(dòng)和優(yōu)化布局，在我國(guó)東西南北中的重要區(qū)域形成 10個(gè)區(qū)域性的國(guó)家級(jí)創(chuàng)傷修 復(fù)與組織再生研究中心和臨床治療中心，推廣建立 20 個(gè)專門用于創(chuàng)面治療的示 范病房，形成基礎(chǔ)與臨床結(jié)合，研究與轉(zhuǎn)化并舉，各種高新技術(shù)（包括細(xì)胞治療 技術(shù)、組織工程技術(shù)、蛋白工程技

8、術(shù)等）綜合應(yīng)用的中心，以適應(yīng)國(guó)家的重大需 求。通過項(xiàng)目研究， 進(jìn)一步加快我國(guó)創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生人才隊(duì)伍的建設(shè)。 力爭(zhēng) 通過 5年的培養(yǎng)，產(chǎn)生 1-2名兩院院士、 2-3名具有國(guó)際一流水平的創(chuàng)新型領(lǐng)軍 人才、3-4名國(guó)家杰出青年基金獲得者、 20 名左右國(guó)內(nèi)一流的創(chuàng)傷修復(fù)與組織再 生創(chuàng)新型人才。三、研究方案（一）學(xué)術(shù)思路本著 “承接我們前期創(chuàng)傷 973項(xiàng)目的創(chuàng)新性成果，進(jìn)一步凝練關(guān)鍵科學(xué)問題， 突出重點(diǎn)、有限目標(biāo)以及理論創(chuàng)新與成果快速轉(zhuǎn)化應(yīng)用并重 ”的原則，本項(xiàng)目集 中在闡明 “嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身內(nèi)環(huán)境改變與損傷組織局部微環(huán)境變化對(duì)組織修復(fù)與 再生影響的細(xì)胞與分子機(jī)制 ”和“加速幾種重要組織器官修復(fù)

9、與再生關(guān)鍵措施的 建立”兩個(gè)方面。這兩個(gè)方面既具有內(nèi)在的聯(lián)系，又具有各自的重點(diǎn)和可以實(shí)現(xiàn) 的目標(biāo)。即第一個(gè)重點(diǎn)是共性問題， 是解決影響組織修復(fù)與再生的基礎(chǔ)， 因?yàn)榻M 織修復(fù)與再生并非既往所考慮的只是一個(gè)局部的問題， 同時(shí)也是一個(gè)受到全身內(nèi) 環(huán)境影響的過程。而第二個(gè)重點(diǎn)則是落實(shí)到幾個(gè)重要組織器官修復(fù)的具體體現(xiàn)。 皮膚、骨、軟骨、神經(jīng)與肺等幾個(gè)組織、器官的選擇一方面是基于以前工作的基 礎(chǔ)，同時(shí)也是考慮到這些組織、 器官在嚴(yán)重創(chuàng)傷后對(duì)傷員早期救治和后期康復(fù)中 的重要影響與作用。（二）技術(shù)途徑 從技術(shù)途徑來講，利用統(tǒng)一可量化的創(chuàng)燒傷模型，結(jié)合活體動(dòng)態(tài)相關(guān)檢測(cè)技 術(shù)與方法， 從嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體全身整體的內(nèi)

10、環(huán)境改變?nèi)胧郑?結(jié)合損傷組織局部微 環(huán)境的改變進(jìn)行系統(tǒng)研究， 闡明組織修復(fù)與再生內(nèi)環(huán)境改變對(duì)組織修復(fù)與再生影 響的細(xì)胞與分子機(jī)制。 基于內(nèi)環(huán)境改變影響組織修復(fù)與再生的相關(guān)理論， 具體研 究在這種全身和局部?jī)?nèi)環(huán)境改變下皮膚、 骨、軟骨、神經(jīng)與肺這幾個(gè)重要器官修 復(fù)與再生的細(xì)胞與分子機(jī)制， 闡明制約修復(fù)與再生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 建立起提高修復(fù) 速度與質(zhì)量的關(guān)鍵技術(shù)， 最終目標(biāo)是促進(jìn)這些組織器官的完美修復(fù)與再生。 在整 個(gè)項(xiàng)目中始終貫穿著一條主線， 即闡明愈合和再生的關(guān)鍵科學(xué)問題與建立相關(guān)的 促愈合措施相結(jié)合。與此同時(shí)，現(xiàn)代高新技術(shù)手段和方法（干細(xì)胞、蛋白工程、 組織工程等） 既是研究組織修復(fù)與再生的手段

11、與載體， 也是實(shí)現(xiàn)組織完美修復(fù)與 再生的重要措施。（三）項(xiàng)目的創(chuàng)新性與特色1、在研究?jī)?nèi)容方面，繼承與創(chuàng)新相結(jié)合，突出創(chuàng)新。本團(tuán)隊(duì)前期完成的創(chuàng) 傷973項(xiàng)目產(chǎn)生了大量創(chuàng)新性成果，在此基礎(chǔ)上，本項(xiàng)目一方面要繼承前期在嚴(yán) 重創(chuàng)傷損害機(jī)制與皮膚修復(fù)領(lǐng)域的創(chuàng)新理論和技術(shù)， 使之進(jìn)一步深化和完善， 另 一方面又特別強(qiáng)調(diào)要區(qū)別于前期 973項(xiàng)目，要突出本項(xiàng)目的創(chuàng)新內(nèi)容，即研究集 中在影響組織修復(fù)與再生的關(guān)鍵科學(xué)問題和技術(shù)難題上， 突破制約和影響組織完 美修復(fù)與再生的瓶頸問題，最終達(dá)到實(shí)現(xiàn)組織完美修復(fù)與再生的目標(biāo)。2、在研究思路方面，整體與局部相結(jié)合，突出局部。組織修復(fù)與再生表面 上看是一個(gè)局部問題，實(shí)際上在

12、嚴(yán)重創(chuàng)傷條件下也是一個(gè)全身改變?cè)诰植康谋?現(xiàn)。研究嚴(yán)重創(chuàng)傷后的組織修復(fù)與再生有別于單純從發(fā)育學(xué)或細(xì)胞生物學(xué)來研究 組織修復(fù)與再生的關(guān)鍵， 就在于嚴(yán)重創(chuàng)傷后的全身反應(yīng)和內(nèi)環(huán)境變化對(duì)局部組織 的修復(fù)與再生過程將產(chǎn)生重要影響。因此，本項(xiàng)目在重視和集中研究皮膚、骨、 軟骨、神經(jīng)與肺等幾種重要組織器官本身修復(fù)與再生機(jī)制的同時(shí)， 也關(guān)注全身環(huán) 境變化對(duì)局部修復(fù)的影響，這也是與前期完成的創(chuàng)傷 973項(xiàng)目的重要區(qū)別之一。3、在研究技術(shù)方面，靜態(tài)與動(dòng)態(tài)相結(jié)合，突出動(dòng)態(tài)。本項(xiàng)目將緊緊圍繞擬 解決的關(guān)鍵科學(xué)問題， 采用統(tǒng)一公認(rèn)的致傷模型和現(xiàn)代高新研究技術(shù)與手段 （如 在體觀察細(xì)胞歸巢與類型轉(zhuǎn)變等） ，從整體、 細(xì)胞

13、與分子多個(gè)層面系統(tǒng)了解和展 示組織修復(fù)與再生的動(dòng)態(tài)過程，這種技術(shù)方法上由過去的靜態(tài)轉(zhuǎn)為動(dòng)態(tài)的變化， 有助于揭示既往難以發(fā)現(xiàn)的影響修復(fù)與再生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與制約因素。4、在成果轉(zhuǎn)化方面，理論與應(yīng)用相結(jié)合，突出轉(zhuǎn)化。組織修復(fù)與再生是一 個(gè)理論性和實(shí)踐性都非常強(qiáng)的科學(xué)， 既有許多關(guān)鍵的科學(xué)問題需要解決， 同時(shí)其 研究成果又具有很強(qiáng)的實(shí)用性， 可以很快實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用于病人的治療。 因此，本 項(xiàng)目提出將理論成果盡快轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用的思路， 正是體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在創(chuàng)傷修 復(fù)和組織再生領(lǐng)域應(yīng)用的特點(diǎn)。（四）課題設(shè)置課題 1：嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧對(duì)組織修復(fù)與再生的作用研究1. 研究?jī)?nèi)容（1）不同氧濃度對(duì)皮膚創(chuàng)面愈合影響的研

14、究。利用在體、離體缺血缺氧創(chuàng) 面愈合模型、 觀察不同氧濃度對(duì)皮膚創(chuàng)面愈合、 表皮細(xì)胞損傷的影響， 明確啟動(dòng) 和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的最適氧濃度與時(shí)間閾值及其對(duì)創(chuàng)面愈合關(guān)鍵環(huán)節(jié)的影響。2）缺血缺氧對(duì)表皮（干）細(xì)胞增殖、分化與移行的作用及其機(jī)制研究 采用HIF-1 a條件性基因敲除小鼠，從 站+、ROS等激活的PI3K/Akt信號(hào)途徑入 手，闡明缺血缺氧對(duì)創(chuàng)面表皮（干）細(xì)胞增殖、分化與移行的影響及其分子機(jī)制， 闡明生物化學(xué) /物理因素之間可能的交互作用及其信號(hào)交匯點(diǎn)，進(jìn)一步揭示缺血 缺氧促進(jìn)創(chuàng)面愈合的新機(jī)制，并提出促進(jìn)創(chuàng)面愈合的新措施。（3） 缺血缺氧對(duì)創(chuàng)面血管生成的影響及其機(jī)制研究。以內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC

15、） 為切入點(diǎn)，明確缺血缺氧創(chuàng)面毛細(xì)血管芽胚生長(zhǎng)、 新生毛細(xì)血管密度以及局部血 流量與創(chuàng)面局部?jī)?nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量與功能的關(guān)系，揭示因子和相關(guān)信號(hào)通路在EPC 動(dòng)員、歸巢中的作用。在此基礎(chǔ)上，探尋嚴(yán)重創(chuàng)傷后促進(jìn)創(chuàng)面血管生成與愈 合的新藥物和靶分子。（4）缺血缺氧對(duì)心肌損傷修復(fù)與再生的作用及其機(jī)制研究。以燒傷后受損心臟為模型，研究嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧對(duì)原位心肌干細(xì)胞（CSC增殖、定向分化、遷移（歸巢）及對(duì)受損心肌組織修復(fù)的影響，闡明缺血缺氧以及復(fù)合生物電場(chǎng)導(dǎo) 致CSC微管結(jié)構(gòu)變化，激活p38/MAPK-PI3K/Akt信號(hào)途徑，進(jìn)而調(diào)控CSC在受損 心臟局部增殖、定向分化和遷移的分子機(jī)制，探討促進(jìn)損傷心肌

16、組織再生修復(fù)的 新策略。2、研究目標(biāo) 通過研究缺血缺氧對(duì)表皮細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和心肌干細(xì)胞增殖、 分化、遷移的影響，了解其對(duì)組織損傷修復(fù)的作用及其機(jī)制， 闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血 缺氧對(duì)組織修復(fù)與再生的作用，證明缺血缺氧激活PI3K等信號(hào)，經(jīng)由信號(hào)交匯， 改變細(xì)胞電趨性和生物理化因素間的交互作用， 調(diào)控表皮（干）細(xì)胞增殖、分化、 定向遷移和創(chuàng)面修復(fù)”和調(diào)控缺血缺氧CSC微管三維結(jié)構(gòu)，促進(jìn)CSC增殖、定向 分化、遷移及心肌組織修復(fù)”的假設(shè)，為嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體組織修復(fù)與再生提供新 理論、新技術(shù)和新方法，并培養(yǎng)一批該研究領(lǐng)域的優(yōu)秀人才。承擔(dān)單位：中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中國(guó)人民

17、解 放軍第四軍醫(yī)大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：黃躍生學(xué)術(shù)骨干：劉良明、張家平、劉 進(jìn)、曹豐經(jīng)費(fèi)比例： 16.6%課題 2 ：嚴(yán)重創(chuàng)傷免疫紊亂和全身炎癥對(duì)重要器官修復(fù)與再生 影響的研究1、研究?jī)?nèi)容(1) 創(chuàng)傷后中樞性HMGB1調(diào)控外周免疫反應(yīng)、器官損害與修復(fù)機(jī)制研究：采 用嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷動(dòng)物模型，觀察 HMGB1 及其受體表達(dá)規(guī)律及其與膽堿能通路和 CRH途徑之間的時(shí)空關(guān)系。通過腦室注射HMGB1或中樞拮抗HMGB1、切斷迷走 神經(jīng)和采用a 7 nAchR CRH基因敲除小鼠等，論證嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷后中樞 HMGB1 通過自主神經(jīng)通路影響外周免疫反應(yīng)和內(nèi)臟損害及修復(fù)的可能機(jī)制， 為促進(jìn)重要 受損器官的修復(fù)提供潛在方

18、法。(2) 抗炎細(xì)胞因子及其相關(guān)信號(hào)分子在全身炎癥反應(yīng)及重要器官修復(fù)中的作用研究：利用嚴(yán)重?zé)齻齻摱景Y和不同類型細(xì)胞模型，并采用Smad3基因敲除小鼠，從TGF-3的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路入手，研究通路中關(guān)鍵效應(yīng)蛋白Smad3在燒傷后炎癥反應(yīng)平衡、 內(nèi)臟并發(fā)癥 (肺臟等) 和組織修復(fù)中的作用及其分子調(diào)節(jié) 機(jī)制；深入探討嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷后新型抗炎細(xì)胞因子 IL-35和IL-37的表達(dá)規(guī)律、可 能作用及其對(duì)機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)、內(nèi)臟損傷與修復(fù)的影響，為嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷的 救治開辟新的途徑。( 3)抗炎、 促自噬、 抗凋亡分子的靶向設(shè)計(jì)合成及對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷內(nèi)臟損害的促 修復(fù)作用 ： 分別合成葉酸 -抗炎多肽、葉酸

19、-吳茱萸堿、葉酸 -亞精胺等，在體外激 活的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)體系和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證其抗炎、 促自噬、抗凋亡效果以及對(duì)重 要靶器官功能的改善和促修復(fù)作用。 進(jìn)一步開展新型抗凋亡化合物的篩選、 抗炎 /促自噬活性驗(yàn)證及其體內(nèi)應(yīng)用， 對(duì)前期從142種化合物中篩選獲得的 13種可抑制 PUMA依賴性凋亡的先導(dǎo)化合物，在體外激活的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)體系中驗(yàn)證其抗 炎、促自噬效果，最終達(dá)到減少創(chuàng)傷后繼發(fā)性炎性損害并促進(jìn)修復(fù)的目的。2、研究目標(biāo)通過深入研究嚴(yán)重創(chuàng)、 燒傷后免疫功能紊亂和全身炎癥反應(yīng)等重要因素對(duì)多 器官損害與修復(fù)的影響， 提出中樞性晚期炎癥因子經(jīng)由自主神經(jīng)通路調(diào)控外周免 疫反應(yīng)、器官損害與修復(fù)的理論假設(shè)，

20、 闡明抗炎細(xì)胞因子及其相關(guān)信號(hào)分子在全 身炎癥反應(yīng)及重要器官修復(fù)中的作用和意義， 并采用抗炎、 促自噬、 抗凋亡分子 的靶向設(shè)計(jì)合成，通過改善損傷后重要生命器官的繼發(fā)性損害病灶的免疫微環(huán) 境，以達(dá)到減輕損害、 促進(jìn)修復(fù)的目的， 為最終降低嚴(yán)重創(chuàng)傷后多臟器功能障礙綜合癥（ MODS、的發(fā)生率和死亡率開辟新途徑。承擔(dān)單位：中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)課題負(fù)責(zé)人：姚詠明學(xué)術(shù)骨干：夏照帆、梁華平、張慶紅、楊 策經(jīng)費(fèi)比例：16.6%課題 3 ：嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境對(duì)成體干細(xì)胞分化的影響及其與組織器官修復(fù)和再生關(guān)系的研究1、研究?jī)?nèi)容（1）體外擴(kuò)增對(duì)成體多能干細(xì)

21、胞功能的影響與安全性評(píng)價(jià)：重點(diǎn)研究以骨 髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC9、真皮多能干細(xì)胞等為代表的多能干細(xì)胞體外擴(kuò)增時(shí)惡 性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞與分子機(jī)制， 評(píng)價(jià)惡性轉(zhuǎn)化的條件， 建立比現(xiàn)有技術(shù)更為敏感的干 細(xì)胞體外惡性轉(zhuǎn)化預(yù)警的分子標(biāo)志， 為安全采用干細(xì)胞修復(fù)與再生受損組織與器 官提供理論基礎(chǔ)。（2、皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)多能干細(xì)胞分化的影響及其與組織器 官修復(fù)和再生關(guān)系研究：重點(diǎn)研究嚴(yán)重創(chuàng)傷條件下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ MSCs、 等歸巢的效應(yīng)、 作用與機(jī)制等， 闡明創(chuàng)傷微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞參與皮膚與毛囊修復(fù)再 生的作用和機(jī)制。（ 3、皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞增殖分化、轉(zhuǎn)分化與重編程 的調(diào)控效應(yīng)及機(jī)

22、制： 重點(diǎn)觀察和闡明通過馴化誘導(dǎo)方法使表皮干細(xì)胞獲得多能性 的條件、誘導(dǎo)方法、鑒別指標(biāo)、相關(guān)效應(yīng)與機(jī)制，為利用表皮干細(xì)胞作為種子細(xì) 胞實(shí)現(xiàn)多種組織再生提供理論基礎(chǔ)。2、研究目標(biāo)探尋嚴(yán)重創(chuàng)傷后成體干細(xì)胞對(duì)組織修復(fù)與再生動(dòng)態(tài)表觀遺傳學(xué)圖譜及關(guān)鍵 的調(diào)控因素，在理論上闡釋成體干細(xì)胞在創(chuàng)傷局部微環(huán)境作用下分化的特點(diǎn)與機(jī) 制，明確其在組織修復(fù)與再生中的作用和意義， 提出新的分子靶點(diǎn)； 在應(yīng)用策略 上，通過對(duì)體外培養(yǎng)條件下成體干細(xì)胞功能活性改變的研究， 探索成體干細(xì)胞惡 性轉(zhuǎn)化的預(yù)警標(biāo)志和建立干細(xì)胞功能評(píng)價(jià)的新方法， 明確成體干細(xì)胞促進(jìn)嚴(yán)重創(chuàng) 傷組織修復(fù)與再生的安全性和有效性， 進(jìn)而為利用成體干細(xì)胞促進(jìn)嚴(yán)

23、重創(chuàng)傷組織 完美修復(fù)與再生提供扎實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)， 最終在成體干細(xì)胞與創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域， 特別 是在皮膚干細(xì)胞可塑性調(diào)控研究領(lǐng)域形成特色和亮點(diǎn)。承擔(dān)單位： 中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)課題負(fù)責(zé)人： 史春夢(mèng)學(xué)術(shù)骨干： 韓為東、程天民、粟永萍、龐希寧經(jīng)費(fèi)比例 ： 16.6%課題 4：嚴(yán)重創(chuàng)傷后肺損傷修復(fù)與再生機(jī)制研究1、研究?jī)?nèi)容（1）嚴(yán)重創(chuàng)傷后內(nèi)源性肺干 / 祖細(xì)胞的修復(fù)作用與調(diào)控機(jī)制： 包括急性肺損 傷時(shí)內(nèi)源性肺干祖細(xì)胞的生物學(xué)改變特性、局部微環(huán)境因素影響肺內(nèi)源性干 / 祖細(xì)胞的信號(hào)調(diào)控機(jī)制、內(nèi)源性肺干 / 祖細(xì)胞遷移、分化的調(diào)控機(jī)制以及與急性 肺損傷修復(fù)的關(guān)系等（重點(diǎn)

24、是與肺發(fā)育相關(guān)分子 Eya1、BMP4/noggin、Runx3 的 調(diào)控作用）。（2）嚴(yán)重創(chuàng)傷后終末分化肺組織細(xì)胞的修復(fù)作用與調(diào)控機(jī)制：包括急性肺 損傷時(shí)肺組織細(xì)胞的生物學(xué)特性變化與調(diào)控機(jī)制、 肺組織細(xì)胞的去分化和增殖作 用、局部微環(huán)境對(duì)肺組織細(xì)胞去分化的影響， 細(xì)胞去分化和增殖的調(diào)控機(jī)制以及 與肺損傷修復(fù)和再生的關(guān)系（重點(diǎn)是腫瘤抑制分子 Rb、AFR、Pten、P63 的調(diào)控 作用）。（3）急性肺損傷后激活內(nèi)源性肺修復(fù)機(jī)制的調(diào)控策略：包括采用外源性干細(xì)胞、生長(zhǎng)因子或小分子物質(zhì)，建立適當(dāng)條件促進(jìn)內(nèi)源性肺 / 祖細(xì)胞和終末分化 肺組織細(xì)胞發(fā)揮修復(fù)與再生作用的相關(guān)機(jī)制， 為建立通過外源性調(diào)控加速

25、肺損傷 修復(fù)與再生，減少肺纖維化發(fā)生提供理論基礎(chǔ)2、研究目標(biāo)明確急性肺損傷后內(nèi)源性肺干 / 祖細(xì)胞以及終末分化細(xì)胞的變化及其在肺組 織修復(fù)與再生中的作用；揭示急性肺損傷后局部微環(huán)境對(duì)內(nèi)源性肺干 / 祖細(xì)胞以 及終末分化細(xì)胞生物學(xué)特性的調(diào)控作用，明確激活肺內(nèi)源性修復(fù)能力的始動(dòng)因 素；揭示內(nèi)源性肺干 / 祖細(xì)胞發(fā)揮修復(fù)作用的調(diào)控機(jī)制與關(guān)鍵環(huán)節(jié)；揭示終末分 化肺組織細(xì)胞修復(fù)作用的調(diào)控機(jī)制與關(guān)鍵環(huán)節(jié)； 提出 1-2 種激活肺內(nèi)源性修復(fù)能 力，防治急性肺損傷 /ARDS 的修復(fù)性治療措施。承擔(dān)單位：中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)、重慶科技學(xué)院課題負(fù)責(zé)人： 蔣建新學(xué)術(shù)骨干：王正國(guó)、嚴(yán) 軍、姚 波、顧 瑋經(jīng)費(fèi)比

26、例：16.6%課題 5 ：嚴(yán)重創(chuàng)傷后皮膚損傷修復(fù)與再生研究1、研究?jī)?nèi)容（1）創(chuàng)面微環(huán)境改變（包括生物電、創(chuàng)面小分子物質(zhì)變化等）誘導(dǎo)成體干 細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)面和再生汗腺的機(jī)制研究： 闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷后皮膚創(chuàng)面局部微環(huán)境改變 的特征，進(jìn)一步明確這種改變?cè)谡T導(dǎo)汗腺結(jié)構(gòu)性和功能性再生的作用核相關(guān)調(diào)控 機(jī)制。（2）再生汗腺發(fā)汗功能及其機(jī)制研究：重點(diǎn)是探究再生汗腺有別于正常汗 腺在發(fā)汗功能方面的差異性機(jī)制。 因?yàn)榍捌谘芯恳呀?jīng)觀察到創(chuàng)面再生的汗腺與正 常汗腺在組織結(jié)構(gòu)上存在一定差異， 但再生的汗腺卻能像正常汗腺一樣具有發(fā)汗 功能，因此二者在發(fā)汗方面應(yīng)存在不同的機(jī)制， 由于發(fā)汗過程涉及到細(xì)胞學(xué)、 電 生理學(xué)等多個(gè)方面，

27、 是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程， 這是需要深入研究和明確的主要 內(nèi)容。（3）開展建立和完善干細(xì)胞再生汗腺的轉(zhuǎn)化技術(shù)體系研究：目標(biāo)是評(píng)價(jià)再 生汗腺具有長(zhǎng)期發(fā)汗功能的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)， 從大體、細(xì)胞與分子層面評(píng)價(jià)其安全性， 為再生汗腺臨床應(yīng)用的技術(shù)和系統(tǒng)方法的建立提供基礎(chǔ)， 為多中心應(yīng)用提供理論 依據(jù)和治療方案。（4）嚴(yán)重創(chuàng)傷后皮膚瘢痕形成機(jī)理及干預(yù)手段的基礎(chǔ)研究：研究三維結(jié)構(gòu) 調(diào)控修復(fù)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)中結(jié)構(gòu)和成分兩大要素的相互關(guān)系， 明確組織結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì) 胞調(diào)控的基礎(chǔ)作用， 以及三維結(jié)構(gòu)對(duì)干細(xì)胞增殖、 分化的調(diào)控模式和機(jī)制以及結(jié) 構(gòu)對(duì)成分調(diào)控的 “允許作用 ”。目標(biāo)是探索哺乳動(dòng)物瘢痕形成過程的關(guān)鍵分子通路 和反饋

28、回路，進(jìn)一步完善已經(jīng)提出的 “模板學(xué)說 ”的理論和技術(shù)。2、研究目標(biāo) 以嚴(yán)重皮膚創(chuàng)傷后抑制皮膚增生性瘢痕形成和促進(jìn)皮膚附件再生等亟待解 決的關(guān)鍵科學(xué)問題為基礎(chǔ)， 以成體干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)等重大關(guān)鍵技術(shù)的建立并用 于誘導(dǎo)汗腺等皮膚附件再生和干預(yù)瘢痕形成為突破口， 在闡明成體干細(xì)胞對(duì)皮膚 修復(fù)過程的多重影響和調(diào)節(jié)作用機(jī)制等關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)上， 解決受損皮膚完 美修復(fù)與再生的關(guān)鍵性技術(shù)難題， 為臨床治療提供實(shí)用的創(chuàng)新技術(shù)和方法， 為我 國(guó)在該領(lǐng)域培養(yǎng)一批優(yōu)秀人才。承擔(dān)單位： 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、上海交通大學(xué)、云南師范大學(xué)、廣州 軍區(qū)廣州總醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院課題負(fù)責(zé)人： 付小兵學(xué)術(shù)骨

29、干： 陸樹良、趙 敏、程 飚、段海峰經(jīng)費(fèi)比例： 21.1%課題 6 ：嚴(yán)重創(chuàng)傷后骨、軟骨和周圍神經(jīng)損傷修復(fù)與再生研究1、研究?jī)?nèi)容（ 1）嚴(yán)重創(chuàng)傷骨折修復(fù)機(jī)制及促愈合措施的研究： 建立可在骨細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá) Cre 的小鼠模型，研究 LPS 等全身因素對(duì)骨損傷修復(fù)的影響和機(jī)制，明確骨損 傷修復(fù)過程中FGFs/FGFRS勺變化規(guī)律。構(gòu)建FGF1、2、4、7等FGFs分子的表達(dá) 載體，在細(xì)胞及動(dòng)物水平觀察它們調(diào)節(jié)骨修復(fù)的作用與機(jī)制。 研究皮質(zhì)骨生成的 機(jī)制和促進(jìn)修復(fù)的措施。在研究骨折修復(fù)機(jī)制的基礎(chǔ)上，篩選聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)因子、 人工生物材料等綜合措施促進(jìn)骨折修復(fù)的方法。（2）軟骨損傷修復(fù)機(jī)制與促修復(fù)措施的研

30、究：建立可在軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)Cre的小鼠模型。研究LPS對(duì)軟骨損傷修復(fù)的影響和機(jī)制。觀察HIF-1 a及miRNA29 等分子對(duì)軟骨細(xì)胞形成、肥大及凋亡的影響，以及它們對(duì)軟骨損傷修復(fù)的調(diào)節(jié)作 用。研究超聲對(duì)軟骨細(xì)胞分化、肥大及軟骨修復(fù)的影響，篩選出合適的應(yīng)用參數(shù)， 為研制出防治創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、退變及促進(jìn)損傷修復(fù)的超聲治療裝 臵提供理論基 礎(chǔ)。（3）外周神經(jīng)損傷機(jī)制及促修復(fù)措施的研究： 應(yīng)用基因芯片及蛋白組學(xué)等手 段篩選參與外周神經(jīng)修復(fù)的基因與蛋白。研究 FGF9、FGFR3在坐骨神經(jīng)損傷修 復(fù)中的作用。建立神經(jīng)再生評(píng)價(jià)動(dòng)物模型，明確神經(jīng)趨化性再生的分子生物學(xué)機(jī) 制，研究促神經(jīng)趨化再生的新方法和新

31、技術(shù)，并評(píng)價(jià)其用于臨床治療的安全性、 有效性和可行性。開展以組織細(xì)胞外基質(zhì)為原料的組織工程神經(jīng)支架材料的制備 技術(shù)研究。2、研究目標(biāo)在深入研究全身內(nèi)環(huán)境改變及 FGF、HIF-1a 等局部相關(guān)分子對(duì)骨、軟骨及 外周神經(jīng)損傷修復(fù)影響的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確其細(xì)胞與分子機(jī)制，為研發(fā)促進(jìn)這 些重要組織損傷修復(fù)與再生的分子藥物、 物理治療裝臵及組織工程骨、軟骨與外 周神經(jīng)等提供理論基礎(chǔ)。承擔(dān)單位：中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、上海 交通大學(xué)、成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院課題負(fù)責(zé)人：李兵倉(cāng)學(xué)術(shù)骨干：彭江、江基堯、潘興華、陳 林經(jīng)費(fèi)比例： 12.5%（五）課題間關(guān)系針對(duì)本項(xiàng)目的總體目標(biāo)設(shè)置 6個(gè)課題

32、，其中課題一、二是了解嚴(yán)重創(chuàng)傷后全 身內(nèi)環(huán)境變化及其對(duì)局部組織修復(fù)與再生的影響， 是共性問題，是影響組織修復(fù)與再生的共同基礎(chǔ)。因?yàn)榻M織修復(fù)與再生并非既往所考慮的是一個(gè)局部的問題， 同時(shí)也是一個(gè)受到全身影響的過程。課題三是了解創(chuàng)傷局部微環(huán)境改變對(duì)修復(fù)細(xì) 胞，特別是干細(xì)胞的影響，也是一個(gè)共性的問題，是組織修復(fù)與再生的基礎(chǔ)。課 題四、五、六則是集中在闡明具有代表性的幾種機(jī)體重要組織和器官修復(fù)與再生 的關(guān)鍵科學(xué)問題，是項(xiàng)目第二個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容的具體體現(xiàn)與落腳點(diǎn)。 皮膚、骨、軟骨、 神經(jīng)與肺這幾個(gè)器官的選擇一方面是基于前期工作的基礎(chǔ)，同時(shí)也是考慮到這些器官在嚴(yán)重創(chuàng)傷后對(duì)傷員后期康復(fù)的影響與作用。有關(guān)項(xiàng)目與6個(gè)

33、課題之間的關(guān)系詳見圖2。完美修復(fù)與再生=預(yù)期研究目標(biāo)圖2課題之間相互關(guān)系課題設(shè)置與項(xiàng)目總體目標(biāo)的關(guān)系本項(xiàng)目集中在闡明“嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身內(nèi)環(huán)境變化與損傷組織局部微環(huán)境改變 對(duì)組織修復(fù)與再生影響的細(xì)胞和分子機(jī)制” 與“加速幾種重要組織器官修復(fù)與再 生關(guān)鍵措施的建立”兩個(gè)方面。這兩個(gè)方面既具有緊密的內(nèi)在聯(lián)系， 又具有各自 的重點(diǎn)和可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。為此，整個(gè)項(xiàng)目設(shè)置 6個(gè)課題，其中課題一、二是共性 問題，是影響組織修復(fù)與再生的共同基礎(chǔ)。 課題三也是一個(gè)共性的問題，是組織 修復(fù)與再生的基礎(chǔ)。課題四、五、六則是集中在闡明具有代表性的幾種機(jī)體重要 組織和器官修復(fù)與再生的關(guān)鍵科學(xué)問題，是項(xiàng)目第二個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容的具體體

34、現(xiàn)與落 腳點(diǎn)。最終目標(biāo)是通過了解嚴(yán)重創(chuàng)傷全身和局部?jī)?nèi)外環(huán)境改變，闡明皮膚、骨、 軟骨、神經(jīng)與肺這幾個(gè)重要器官修復(fù)與再生的細(xì)胞與分子機(jī)制，建立促進(jìn)這些組織和器官完美修復(fù)與再生的創(chuàng)新技術(shù)和方法。課題設(shè)置與本項(xiàng)目的五年預(yù)期目標(biāo)的關(guān)系1、課題一、二、三闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身內(nèi)環(huán)境改變和局部微環(huán)境變化影響機(jī) 體修復(fù)與再生的細(xì)胞、 分子機(jī)制，解決制約和影響組織修復(fù)與再生具有共性的關(guān) 鍵科學(xué)問題，提出創(chuàng)新的理論和認(rèn)識(shí)用于指導(dǎo)組織修復(fù)與再生的基礎(chǔ)研究和臨床 治療。2、課題四、五、六則側(cè)重闡明嚴(yán)重創(chuàng)傷重要器官修復(fù)與再生關(guān)鍵的個(gè)性的科 學(xué)問題，要突破影響組織修復(fù)與再生的關(guān)鍵技術(shù)難題，建立約 10 種促進(jìn)重要組 織和器

35、官（包括皮膚、 骨、軟骨、周圍神經(jīng)和肺） 修復(fù)與再生的創(chuàng)新技術(shù)和方法。四、年度計(jì)劃研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)第年(1) 建立缺血、缺氧動(dòng)物模型，利 用在體、離體缺血缺氧創(chuàng)面愈合模 型、觀察不同氧濃度對(duì)皮膚創(chuàng)面愈合 的影響；(2) 研究高遷移率蛋白B1(HMGB1)及Smad等在創(chuàng)燒傷后組織修復(fù)中 表達(dá)、調(diào)控機(jī)制以及在組織修復(fù)中的 作用；(3) 開展體外擴(kuò)增對(duì)成體多能干細(xì) 胞功能的影響與安全性評(píng)價(jià)研究；開 展皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境對(duì)誘導(dǎo) 表皮干細(xì)胞-肌成纖維母細(xì)胞化的 關(guān)鍵性誘導(dǎo)因素及表觀遺傳學(xué)調(diào)控 機(jī)制的研究；(4) 開展肺干/祖細(xì)胞分化增殖等生 物學(xué)特征的研究，并對(duì)其在急性肺損 傷中可能發(fā)揮的修復(fù)作用

36、進(jìn)行研究；(5) 開展真皮組織三維結(jié)構(gòu)與成分 在創(chuàng)面愈合中作用的研究；系統(tǒng)開展 不同微環(huán)境誘導(dǎo)成體干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?汗腺樣細(xì)胞的研究；(6) 研究長(zhǎng)骨皮質(zhì)骨生成的分子調(diào) 控機(jī)制；開展神經(jīng)再生評(píng)價(jià)動(dòng)物模型 的研究；開展以組織細(xì)胞外基質(zhì)為原 料的組織工程支架材料的制備技術(shù)(1) 明確啟動(dòng)和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的最 適氧濃度與時(shí)間閾值及其對(duì)創(chuàng)面愈 合關(guān)鍵環(huán)節(jié)(細(xì)胞增殖、分化、遷移 或歸巢)的影響；(2) 初步明確HMGB1等在創(chuàng)燒傷 后多器官損害與修復(fù)過程中的地位 和意義；(3) 明確干細(xì)胞在受體組織器官定 植后的遠(yuǎn)期效應(yīng)和安全性，提出比現(xiàn) 有技術(shù)更為敏感的干細(xì)胞體外惡性 轉(zhuǎn)化預(yù)警的分子標(biāo)志；(4) 闡明急性肺

37、損傷后內(nèi)源性肺干/ 祖細(xì)胞以及終末分化肺組織細(xì)胞生物學(xué)特性變化，揭示其在促進(jìn)損傷肺 組織結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)中的作用和地 位。(5) 了解組織結(jié)構(gòu)改變對(duì)修復(fù)細(xì)胞 是否具有 允許作用”以及明確不同 程度皮膚損傷局部傷口電位的產(chǎn)生 規(guī)律及再生汗腺的相關(guān)信號(hào)機(jī)制；(6) 明確 FGFR1、BMPR、LPS、NE等分子在骨、軟骨損傷修復(fù)中的 分子機(jī)制；了解長(zhǎng)骨皮質(zhì)骨生成的分 子調(diào)控機(jī)制；明確神經(jīng)趨化性再生的 分子生物學(xué)機(jī)制；(7) 在SCI期刊發(fā)表論文25-35篇，研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)研究等。申報(bào)專利4-6項(xiàng)。第年（1）研究缺血缺氧對(duì)創(chuàng)面表皮（干） 細(xì)胞增殖、分化與移行的影響及其分 子機(jī)制；探討缺血缺氧對(duì)表皮（

38、干） 細(xì)胞電趨性的影響，闡明生物化學(xué)/ 物理因素之間可能的交互作用及其 信號(hào)交匯點(diǎn)；（2）研究HMGB1、抗炎因子等對(duì)組 織修復(fù)與再生的調(diào)節(jié)機(jī)制；開展抗 炎、促自噬、抗凋亡分子的靶向設(shè)計(jì) 合成及初步效果觀察；（3）開展腸道嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境 改變對(duì)成體多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影 響及其與組織器官修復(fù)和再生關(guān)系 研究。開展表皮干細(xì)胞多向分化潛能 的確證及其相關(guān)機(jī)制研究；（1）闡明缺血缺氧對(duì)創(chuàng)面表皮（干） 細(xì)胞增殖、分化與移行的影響及其分 子機(jī)制；闡明生物化學(xué)/物理因素之 間可能的交互作用及其信號(hào)交匯點(diǎn)， 并提出促進(jìn)創(chuàng)面愈合的新措施；（2）明確抗炎細(xì)胞因子及其相關(guān)信 號(hào)分子在全身炎癥反應(yīng)及重要器官 修復(fù)

39、中的作用；完成靶向分子的化學(xué) 合成、靶向性分析和體內(nèi)有效性驗(yàn) 證；（3）了解腸道嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境 改變對(duì)成體多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影 響機(jī)制及其對(duì)組織器官修復(fù)和再生 的影響。明確表皮干細(xì)胞多向分化條 件及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制；研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)（4）進(jìn)一步研究?jī)?nèi)源性肺干/祖細(xì)胞 遷移、分化的調(diào)控機(jī)制及其在急性肺 損傷發(fā)生發(fā)展中的作用與意義；（5）研究三維結(jié)構(gòu)對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的調(diào) 控作用；研究創(chuàng)面電位的產(chǎn)生機(jī)理； 開展創(chuàng)面微環(huán)境改變對(duì)汗腺再生的 影響及其機(jī)制研究；進(jìn)一步優(yōu)化汗腺 再生的技術(shù)體系。（6）制備細(xì)胞外基質(zhì)支架，復(fù)合種 子細(xì)胞構(gòu)建組織工程神經(jīng)修復(fù)材料， 用于骨、軟骨和周圍神經(jīng)缺損的修 復(fù)。針對(duì)本研究前一

40、階段產(chǎn)生的新成 果，引入促皮質(zhì)骨生成、促神經(jīng)趨化 再生的理念，并開展相關(guān)研究。（4）闡明肺干/祖細(xì)胞在創(chuàng)傷后急性 肺損傷修復(fù)中的啟動(dòng)機(jī)制和關(guān)鍵調(diào) 控環(huán)節(jié)，為防治創(chuàng)傷后急性肺損傷并 發(fā)癥的防治提供新思路；（5）明確三維結(jié)構(gòu)對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的調(diào) 控作用。主要闡明皮膚損傷后內(nèi)源性 電信號(hào)的相關(guān)機(jī)理。系統(tǒng)闡明再生汗 腺的發(fā)汗機(jī)制，建立汗腺再生臨床移 植技術(shù)和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，包括移植細(xì) 胞的數(shù)量、微環(huán)境的建立以及質(zhì)量控 制標(biāo)準(zhǔn)等。（6）進(jìn)一步深化骨、軟骨和周圍神 經(jīng)損傷再生的分子生物學(xué)機(jī)制的認(rèn) 識(shí)，研發(fā)可以用于臨床的新型實(shí)用技 術(shù)、材料和方法；（7）在SCI期刊發(fā)表論文25-35篇， 申報(bào)專利4-6項(xiàng)。第年（1

41、）研究mTO通路對(duì)缺氧/缺氧預(yù) 適應(yīng)表皮（干）細(xì)胞增殖和分化的影 響；研究缺血缺氧對(duì)原位心肌干細(xì)胞 增殖、定向分化和遷移的影響；缺氧 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化及新生血 管形成的影響；（2）觀察中樞拮抗HMGB1對(duì)外周 免疫功能重建和多器官障礙的改善 效果；研究IL-35、IL-37對(duì)全身炎癥 反應(yīng)致臟器損傷的可能作用，探討其 對(duì)重要器官修復(fù)的效果；（1）初步闡明mTO通路及其上游信 號(hào)分子對(duì)缺氧/缺氧預(yù)適應(yīng)表皮（干） 細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控作用；初步揭 示心肌干細(xì)胞對(duì)缺血缺氧損傷心肌 的修復(fù)作用；明確缺氧調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮 細(xì)胞增殖、分化及新生血管形成的作 用及相關(guān)分子機(jī)制；（2）從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫

42、反應(yīng)角度 尋求到可改善免疫功能和促進(jìn)受損 器官修復(fù)的新方法。（3）闡明多能干細(xì)胞在創(chuàng)傷微環(huán)境研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)（3）開展皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境 改變對(duì)多能干細(xì)胞分化的影響及其 與組織器官修復(fù)和再生關(guān)系研究；（4）開展肺組織細(xì)胞去分化和增殖 的調(diào)控機(jī)制及其在急性肺損傷發(fā)生 發(fā)展中的作用與意義研究；（5）研究皮膚創(chuàng)傷后真皮模板對(duì)成 纖維母細(xì)胞及表皮細(xì)胞表型改變的 調(diào)控的效應(yīng)及機(jī)制；研究再生汗腺發(fā) 汗的調(diào)節(jié)機(jī)制；開展汗腺再生的臨床 應(yīng)用；（6）構(gòu)建FGF分子的腺病毒表達(dá)載 體，在細(xì)胞及動(dòng)物水平觀察它們調(diào)節(jié) 骨修復(fù)作用的基礎(chǔ)上，表達(dá)并純化相 關(guān)蛋白，并在骨損傷中應(yīng)用。進(jìn)行動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證觀察促皮質(zhì)骨生成

43、、促 神經(jīng)趨化再生新方法和新技術(shù)的可 靠性。作用下參與創(chuàng)傷修復(fù)和發(fā)生分化的 分子機(jī)制，提出關(guān)鍵的分子靶點(diǎn)；（4）揭示重獲干性的終末肺組織細(xì) 胞在創(chuàng)傷后急性肺損傷修復(fù)中的關(guān) 鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，為防治創(chuàng)傷后急性肺損 傷并發(fā)癥的防治理論依據(jù)；（5）初步闡明創(chuàng)傷后真皮模板對(duì)創(chuàng) 面不同細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變效應(yīng)；闡明不 同細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變對(duì)創(chuàng)面瘢痕樣修復(fù)的作用；闡明再生汗腺與正常汗腺在 發(fā)汗機(jī)制方面存在的差異；（6）完成幾種可用于臨床創(chuàng)傷治療新 技術(shù)的安全性、有效性和可行性評(píng) 估；向有關(guān)部門提出臨床新技術(shù)試用 申請(qǐng)，并嘗試新技術(shù)轉(zhuǎn)化；（7）在SCI期刊發(fā)表論文35-45篇， 申報(bào)專利4-6項(xiàng)，完成2-3區(qū)域性的 國(guó)家級(jí)創(chuàng)

44、傷修復(fù)與組織再生研究中 心和臨床治療中心、5-6個(gè)專門用于 創(chuàng)面治療的示范病房的建設(shè)。研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)第四年(1) 依托基因修飾動(dòng)物模型，研究 嚴(yán)重創(chuàng)傷缺血缺氧對(duì)表皮干細(xì)胞、原 位心肌干細(xì)胞增殖、定向分化、遷移(歸巢)及對(duì)受損組織修復(fù)的影響；(2) 開展前瞻性臨床試驗(yàn)，分析HMGB1新型抗炎細(xì)胞因子水平改變 與外周血細(xì)胞免疫活性、炎癥反應(yīng)和 并發(fā)MODS的關(guān)系；(3) 研究皮膚創(chuàng)面微環(huán)境對(duì)毛囊等 附件的功能狀態(tài)及再生的影響；進(jìn)一 步確證骨髓清髓嚴(yán)重創(chuàng)傷微環(huán)境重編程表皮干細(xì)胞對(duì)造血重建的效應(yīng)；(4) 探討急性肺損傷后局部微環(huán)境 對(duì)內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞以及終末分化 細(xì)胞牛物學(xué)特性的調(diào)控作用；(5)

45、研究真皮模板對(duì)微血管形成調(diào) 控效應(yīng)、規(guī)律和機(jī)制；開展生物電對(duì) 創(chuàng)面血管生成的效應(yīng)與機(jī)制研究；開 展皮膚及其附屬器同步再生的研究； 開展汗腺再生的臨床應(yīng)用；(6) 篩選調(diào)節(jié)FGFR1 2、3的活性 短肽、中藥單體分子等2-4種，并觀 察對(duì)骨折和神經(jīng)損傷修復(fù)的影響 ； 研究超聲對(duì)軟骨細(xì)胞分化、肥大及軟 骨修復(fù)的影響。(1) 明確tMOR等信號(hào)通路在缺血 缺氧條件下對(duì)皮膚以及心肌損傷修 復(fù)與再生的作用及其機(jī)制；(2) 闡明HMGB1抗炎細(xì)胞因子在 炎癥反應(yīng)及器官修復(fù)中的作用與臨 床意義，深化對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后多器官受 損機(jī)制和促進(jìn)內(nèi)臟修復(fù)途徑的認(rèn)識(shí)；(3) 提出皮膚創(chuàng)面微環(huán)境調(diào)控干細(xì) 胞參與毛囊等附件修復(fù)

46、與再生的調(diào) 控分子；建立表皮干細(xì)胞重編程為造 血細(xì)胞條件；(4) 揭示局部微環(huán)境對(duì)急性肺損傷 后內(nèi)源性肺干/祖細(xì)胞以及終末分化 細(xì)胞生物學(xué)特性的調(diào)控作用，從局部 微環(huán)境角度明確激活肺臟內(nèi)源性修 復(fù)能力的始動(dòng)因素；(5) 初步闡明生物電誘導(dǎo)創(chuàng)面血管 再生的機(jī)制。建立和完善干細(xì)胞再生 汗腺以及抑制瘢痕的轉(zhuǎn)化技術(shù)體系。 初步建立皮膚創(chuàng)傷后表皮及其附屬 器同步再生的技術(shù)體系，為多中心應(yīng) 用提供理論依據(jù)和臨床方案；(6) 篩選調(diào)節(jié)FGFR1 2、3的活性 短肽、中藥單體分子等2-4種，并觀 察對(duì)骨折和神經(jīng)損傷修復(fù)的影響 ； 明確超聲對(duì)軟骨細(xì)胞分化、肥大及軟 骨修復(fù)的影響機(jī)制，研制出防治創(chuàng)傷 性關(guān)節(jié)炎、退

47、變及促進(jìn)損傷修復(fù)的超研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)聲治療裝置；（7）在SCI期刊發(fā)表論文40-45篇， 申報(bào)專利4-6項(xiàng)，完善2-3區(qū)域性的 國(guó)家級(jí)創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生研究中 心和臨床治療中心、5-6專門用于創(chuàng) 面治療的示范病房的建設(shè)。申報(bào)臨床 應(yīng)用批文3-4件。第五年（1）完善tMOR等信號(hào)通路系統(tǒng)在 缺血缺氧條件下組織修復(fù)的機(jī)制研 究；在此基礎(chǔ)上，開展組織損傷后修 復(fù)與再生的藥物干預(yù)研究；（2）研究神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫反應(yīng)途 徑的調(diào)控，結(jié)合抗炎、促自噬、抗凋 亡措施的綜合應(yīng)用效果；進(jìn)一步完善 促炎/抗炎反應(yīng)平衡在促進(jìn)重要內(nèi)臟 損傷修復(fù)和再生中作用的理論研究 和產(chǎn)品開發(fā)；（3）進(jìn)一步開展皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部 微環(huán)

48、境誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞增殖分化與 轉(zhuǎn)分化的效應(yīng)及調(diào)控機(jī)制的研究；（4）開展急性肺損傷時(shí)激活肺臟自 身的修復(fù)潛能，誘導(dǎo)終末分化細(xì)胞去 分化促進(jìn)損傷肺組織修復(fù)的新技術(shù) 研究；（5）完善生物電及真皮模板對(duì)創(chuàng)面 修復(fù)的研究?jī)?nèi)容；重點(diǎn)完善嚴(yán)重創(chuàng)傷（1）提出干預(yù)的靶點(diǎn)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 建立2-3種干預(yù)和促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)與 組織再生的新方法新措施；（2）從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、炎 癥反應(yīng)平衡角度提出促進(jìn)受損器官 修復(fù)的新策略；開展促炎/抗炎反應(yīng) 平衡臨床試驗(yàn)研究；（3）明確皮膚嚴(yán)重創(chuàng)傷局部微環(huán)境 通過重編程表皮干細(xì)胞對(duì)組織修復(fù) 與功能重建的作用；（4）建立激活肺臟內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制 的措施，建立1-2種促進(jìn)肺損傷修復(fù) 的創(chuàng)

49、新技術(shù)方法并開始臨床試驗(yàn)；（5）系統(tǒng)提出生物電調(diào)控創(chuàng)面修復(fù) 與再生的理論并建立相關(guān)的治療方 法。建立優(yōu)化的表皮及其附屬器同步 再生的技術(shù)方案；完成2-3種汗腺再 生治療方法的評(píng)估。爭(zhēng)取開展汗腺再 生臨床試驗(yàn)50-100例；研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)皮膚損傷后同步再生表皮及其附屬 器的技術(shù)體系研究，并進(jìn)行優(yōu)化；完 成汗腺再生的1-11期臨床研究。（6）在研究骨折修復(fù)機(jī)制的基礎(chǔ)上，篩選聯(lián)合應(yīng)用FGFs BMPs等綜 合措施促進(jìn)骨折修復(fù)的方法；構(gòu)建由 成骨干細(xì)胞、活性生物人工支架（含 表達(dá)生長(zhǎng)因子的質(zhì)粒等）的組織工程 骨，觀察其對(duì)骨缺損的治療效果；構(gòu) 建含人工修飾雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 因子及新型支架材料的人工神經(jīng)，