FDA制劑廠檢查指南英譯)

1、對(duì)制劑企業(yè)的檢查-cgmp備注：這個(gè)文件是對(duì)檢查者和其他的fda官員的參照。這份文件并 不限制fda,并不獲取任何利益，義務(wù)，權(quán)利，或豁免某人1簡(jiǎn)介這個(gè)文件介紹到一個(gè)大約的藥廠檢查指導(dǎo)他們是否符合藥物的cgmpo這個(gè)指導(dǎo)應(yīng)該被用來作iom的介紹，其他的藥物檢查指導(dǎo), 和復(fù)核項(xiàng)目。這個(gè)檢查的指導(dǎo)相對(duì)于iom的第十章，一些指導(dǎo)是： a原料藥視察指導(dǎo)b高純水系統(tǒng)視察的指導(dǎo)cqc實(shí)驗(yàn)室視察的指導(dǎo)d微生物qc實(shí)驗(yàn)室的指導(dǎo)e凍干注射劑視察的指導(dǎo)f清潔驗(yàn)證視察的指導(dǎo)g制藥過程中的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的視察的指導(dǎo)h 一般工藝過程驗(yàn)證的指導(dǎo)2cgmp處方和非處方所有的藥物的生產(chǎn)過程要對(duì)應(yīng)于cgmp否則就被認(rèn)為在fdc實(shí)施

2、中摻假。501 (a) (2)(b)依據(jù)處方藥物的記錄一定要對(duì)照于704 (a) (1)(b)章。如果藥物是otc藥物被nda或anda覆蓋，fda可以回顧，復(fù)制，驗(yàn)證在505(k) (2)章下的fdc。然而，如果產(chǎn)品是在fda沒注冊(cè)過的otc藥 物。并沒有法定的嚴(yán)格要求在視察過程中給視察者看的的記錄耍按 704章fdc的要求。而且，所有的處方藥和otc藥的生產(chǎn)必須符合 cgmp的要求，包括那些記錄。視察者應(yīng)該回顧這些記錄作為決定是 否符合cgmp要求的一部分。在很少的場(chǎng)合，可以拒絕回顧otc的 記錄因?yàn)椴]有法定要求這樣做。當(dāng)工廠在沒有法定義務(wù)去提供回顧 這些記錄時(shí)，沒有減輕需要符合在501

3、 (a) (2)(b)cgmp的要求，包 括對(duì)主體文件的要求。如果一個(gè)工廠拒絕回顧otc的記錄，視察者應(yīng)該被其他的視察方法 決定特別符合cgmp的耍求。視察者觀察和查找對(duì)于處方藥和非處 方藥并不根據(jù)fda-483確定的檢查表中做的行為。組織和人員工廠一定要有qc控制文件描述cfr的責(zé)任和權(quán)威。qc文件一定要 在表明它的相對(duì)于生產(chǎn)文件的獨(dú)立性，在書面表明它的責(zé)任權(quán)屬。表明操作者的官員的名字，頭銜和內(nèi)在的責(zé)任，其他的主要的職員在 iom中列出。在制藥工業(yè)，一個(gè)職員的受教育和培訓(xùn)對(duì)于質(zhì)量產(chǎn)品的位置很有用。 報(bào)道是否這個(gè)工廠有一個(gè)嚴(yán)格的培訓(xùn)計(jì)劃，描述培訓(xùn)接受的類型。一 個(gè)職員的接受的培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)被記錄qc

4、在每個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中要有日常記錄，有一個(gè)書寫的日常流程。 詳細(xì)的回顧這些記錄。這個(gè)報(bào)道將會(huì)很快讓你了解生產(chǎn)過程在控制 中。這個(gè)報(bào)告一定要提供所有的在中控中或最終產(chǎn)品測(cè)試中失敗的批 次，檢查這些失敗。qc 一定要為藥品生產(chǎn)驗(yàn)證生產(chǎn)過程?；仡櫜⒃u(píng)估這些數(shù)據(jù)。建筑和廠房回顧周圍的建筑，尺寸和廠房的位置。一定要有對(duì)于所有的操作的包 括仝埃，溫度，濕度，和細(xì)菌控制的充足的照明，通風(fēng)，屏幕和正確 的物理屏蔽。應(yīng)定要用（藍(lán)色）的標(biāo)記出高純水，hepa,和壓縮空 氣系統(tǒng)。設(shè)備屮要有充分的櫥俱，盥洗室，和洗手設(shè)備。工廠一定要為設(shè)備和物料提供充分的空間以阻止下列操作的混亂。 原料的接收，取樣和儲(chǔ)存。生產(chǎn)或過程包

5、裝和標(biāo)簽瓶子，包材，標(biāo)簽和最終產(chǎn)品的存放生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)控制設(shè)備回顧設(shè)計(jì)，能力，建筑，和生產(chǎn)中的設(shè)備的地點(diǎn)，過程，標(biāo)簽和實(shí)驗(yàn) 室描述工廠設(shè)備包括操作規(guī)程的可信描述。決定相片，流程圖，細(xì)節(jié)的 圖表提供新的設(shè)備一定要被正確的安裝，像設(shè)計(jì)吋一樣操作。決定設(shè)備變更是 否需要fda的提前許可或生產(chǎn)過程的再驗(yàn)證。在使用書面的流程前, 設(shè)備一定耍清潔。清洗耍被記錄和驗(yàn)證。設(shè)備一定不要影響藥物的外觀，含量，質(zhì)量，和純度。用于生產(chǎn)設(shè)備 的材料一定不能影響到藥物。同時(shí)，潤(rùn)滑劑或制冷劑也不能污染藥物。 設(shè)備應(yīng)該安置和固定的易于清洗，調(diào)試和保養(yǎng)。同時(shí)應(yīng)該阻止污染從 其他或先前的生產(chǎn)操作。設(shè)備應(yīng)該分辨關(guān)于清潔和內(nèi)容物。設(shè)備的

6、清 潔和保養(yǎng)通常記錄在一本在一個(gè)直接可見的區(qū)域的冊(cè)子中。決定是否 設(shè)備有合適的能力和精密度在稱量，承重或混合操作中。如果設(shè)備需 要精準(zhǔn)，他們要有一個(gè)書面的設(shè)備精準(zhǔn)過程和精準(zhǔn)文件。器件和產(chǎn)品管道檢查工具房和決定如何器件，產(chǎn)品管道，和包材接收，識(shí)別，使用， 取樣，測(cè)試和申購(gòu)或拒收。一定要有書面流程描述這些操作如何做的。 挑戰(zhàn)這個(gè)系統(tǒng)以決定是否運(yùn)行正確。如果器材的使用和存放是計(jì)算機(jī) 控制的，這個(gè)項(xiàng)目一定要被驗(yàn)證。這個(gè)接收的記錄一定要提供器件的生產(chǎn)者和提供者的追溯。如果不同 于制造者和擁有者的話接收的記錄要包含器件的名稱，主產(chǎn)者，提供 者。另外，被工廠表識(shí)的應(yīng)該還包括接收e!期，制造者的批號(hào)，接收 數(shù)

7、目，和控制的編碼。檢查儲(chǔ)存區(qū)的衛(wèi)生條件，采購(gòu)情況，重新測(cè)試的情況和特殊的儲(chǔ)存條 件（隔離光，水氣，溫度，空氣等）。檢查腺體和植物藥材的器件不 被昆蟲襲擊。被嚙齒類動(dòng)物，昆蟲或化學(xué)品污染了的器件或最終產(chǎn)品一定要被記錄 和剔除。即使工廠計(jì)劃主動(dòng)銷毀產(chǎn)品要有保證。警惕似乎是在工廠無用的或無 明確來源的器件，顏色和食品添加劑。檢查相對(duì)于附加色的顏色的產(chǎn) 品的管道和包材和產(chǎn)品的適應(yīng)性，提供對(duì)于使產(chǎn)品防腐或污染的隔離 保護(hù)，不是添加物或可吸收的，適合使用：管道，包材，綿紙，干燥劑等怎樣的測(cè)試和檢查（沖擊，玻璃粒子，物料的耐受性，膏管中的金屬 粒子，符合綱要的特征等）清潔過程和瓶的儲(chǔ)存瓶的提前印刷，使被做為

8、標(biāo)注還是瓶？工廠一定要準(zhǔn)確的檢查標(biāo)注。產(chǎn)品和中控1嚴(yán)格的生產(chǎn)步驟每一個(gè)嚴(yán)格的生產(chǎn)過程一定耍被一個(gè)獨(dú)立的責(zé)任人做并被另一個(gè)獨(dú) 立的責(zé)任人復(fù)核。如果過程中的這樣的步驟被自動(dòng)機(jī)器控制或電子設(shè) 備，這個(gè)項(xiàng)冃要被驗(yàn)證。嚴(yán)格的生產(chǎn)步驟包括選擇，稱重，度量，和器材的識(shí)別，在過程中器 材的添加。包括從批生產(chǎn)記錄屮的分離的記錄，混合的時(shí)間和屮間產(chǎn) 品的控制，決定正常的收率和理論收率。這些生產(chǎn)過程的文件在做事 時(shí)做，不能在之前或之后。2設(shè)備的鑒別所有的瓶或設(shè)備在生產(chǎn)一個(gè)產(chǎn)品的過程屮都應(yīng)被標(biāo)記。標(biāo)簽應(yīng)該包含批次辨別內(nèi)容物或設(shè)備，過程籌備。之前的分辨的標(biāo)簽應(yīng)該被移走。中儲(chǔ)批以避免混批和污染。3在線和批量測(cè)試保證產(chǎn)品的

9、均一性和完整性，耍有充分的中控，例如測(cè)試重量和片劑 的降解時(shí)間，液體的添充，充分混合，混懸液的均質(zhì)和溶液的透明性。 決定是否中控的實(shí)驗(yàn)設(shè)備是在地方和特殊測(cè)試做了。警惕實(shí)驗(yàn)結(jié)果的 提前記錄如片重的決定。大批量的產(chǎn)品通常在隔離區(qū)在放行的包裝和標(biāo)簽區(qū)前直到所有的測(cè) 試都完成了。然而，測(cè)試在包裝后也可以做。4實(shí)際的收率決定是否人員檢查相對(duì)于每批的藥品生產(chǎn)的理論收率，任何可見的沒 期望的差異，決定是否有一個(gè)過程分配有問題的批次，和相關(guān)批次。5人員習(xí)慣觀察工廠人員的工作習(xí)慣。決定：他們的工作態(tài)度和行為包括他們從 事的工作（粗心，懶洋洋的，不滿的等）他們的服裝（清潔的服裝，大衣，襯衫和褲子，頭盔等）是否正確

10、的設(shè)備用于提供的工作或是否取了捷徑（如：使用手和胳膊來混合或藥物器材的）是否有明顯的書面或語(yǔ)言障礙影響他們的t作片劑和膠囊的生產(chǎn)熟悉設(shè)備的型號(hào)和片劑生產(chǎn)的地點(diǎn)。設(shè)備要包括旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，包衣和 磨光板和打孔機(jī)和沖模等o設(shè)備應(yīng)當(dāng)被建構(gòu)和定點(diǎn)以促進(jìn)每批的最后 的保養(yǎng)和清潔或在連續(xù)批牛產(chǎn)中的合適的位置。如果可能，觀察清潔 和決定是否清潔的過程是繼續(xù)了。在片劑中的成分是活性成分，黏合劑，崩解劑，骨架和潤(rùn)滑劑。黏合 劑加入到批中使片子成型。過多的黏合劑將會(huì)使片子太硬。崩解劑用 于幫助片子在服用后崩解。骨架使內(nèi)在的物質(zhì)適合活性成分并調(diào)整大 小和重量。潤(rùn)滑劑幫助制劑的流動(dòng)，阻止黏附在打孔機(jī)和沖模的表血, 幫助片

11、在從機(jī)器屮射出。片子和膠囊容易被空氣的污染因?yàn)榇罅康母傻某煞帧Ｔ谄酉到y(tǒng)中的 交叉污染，密切注意保養(yǎng)，清潔和設(shè)備地點(diǎn)，粉和片子的儲(chǔ)藏。阻止 交叉污染，混合，制粒，干燥和壓片應(yīng)當(dāng)使用各自的空氣系統(tǒng)。決定 需要阻止交叉污染的措施的注意事項(xiàng)。當(dāng)懷疑交叉污染發(fā)生時(shí)，調(diào)查 問題，并收集在線的樣品和懷疑對(duì)象的樣品。在工廠的生產(chǎn)中決定什 么溫度，濕度，粉塵收集的控制，缺少溫度和濕度的控制將會(huì)影響到 片劑的質(zhì)量。觀察設(shè)備的實(shí)際操作并決定是否藥粉和毛片按照工廠的要求生產(chǎn)。混 合過程一定要被驗(yàn)證。干燥箱要有其獨(dú)立的空氣系統(tǒng)以防止交叉污 染。工廠的記錄干燥時(shí)間/溫度和丄體記錄圖表包含干燥失重的測(cè)試 結(jié)果？?jī)疹櫳a(chǎn)或

12、質(zhì)量控制的在線測(cè)試。一些中間測(cè)試是片重，厚度, 硬度，崩解和脆碎度。估計(jì)中間過程的樣品的分布。膠囊是硬的或軟的兩種類型。他們被機(jī)器充填入粉，液滴，或液體。 工廠制造粉塵的過程中片子和膠囊是相同的。決定工廠控制的使用， 在線測(cè)試，填充實(shí)驗(yàn)的原則估計(jì)測(cè)試的結(jié)果。無菌產(chǎn)品典型的，無菌藥包含不可見的微生物和無熱源。藥物用于靜脈注射， 灌腸，眼科用藥等，要符合這項(xiàng)確認(rèn)。另外，其他的劑型也會(huì)被作為 無菌標(biāo)注。長(zhǎng)遠(yuǎn)的看，用丁破損傷口或磨損皮膚的膏劑 注射用紗物一定要無熱源，因?yàn)闊嵩吹拇嬖跁?huì)引起人體的發(fā)熱反應(yīng)。 熱源是微生物生長(zhǎng)的產(chǎn)品。然而，任何允許生物生長(zhǎng)的條件都應(yīng)該在 制造過程中被避免。初生體可以在靜水中

13、，儲(chǔ)箱屮，死了的物和管道 或管道的表面，包材或其他的設(shè)備中發(fā)展，注射藥物盡管沒有任何熱 源的存在也會(huì)因?yàn)榛瘜W(xué)污染從而引起人和動(dòng)物的發(fā)熱。一些相關(guān)的材料應(yīng)該在視察前被回顧，一些是“無菌過程中無菌產(chǎn)品 的生產(chǎn)指導(dǎo)”和熱源雷氏藥物科學(xué)的84章。決定和估計(jì)減小微生物 污染的困難和無菌的粒度的過程。人員回顧訓(xùn)練項(xiàng)目以保證人員有經(jīng)驗(yàn)和訓(xùn)練丁他們的責(zé)任相當(dāng)?shù)纳a(chǎn)和 控制過程。個(gè)人在無菌過程中被培訓(xùn)很重要。職員一定要正確的引導(dǎo) 和使用好的技術(shù)建筑無菌制劑區(qū)域用于無菌藥物的控制相對(duì)于為lvp的cgmpr的c次部分，然而，從準(zhǔn)備好的條文中分 離不是必要的cgmp的分離，估計(jì)地區(qū)的空氣清潔度劃分。這個(gè)區(qū) 域的指導(dǎo)，

14、回顧聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209e “在潔凈間和潔凈區(qū)的空氣塵埃粒子 數(shù)”觀察處方的制造或制劑區(qū)域的過程。警惕路線污染。決定工廠制 劑區(qū)如何減少交通和不必要的活動(dòng)。決定是否填充間和其他的無菌區(qū) 域構(gòu)造以估計(jì)可能的區(qū)域微生物和常規(guī)污染。直接的，塵埃收集袋， 多孔滲水的表面等。決定無菌區(qū)域如何清潔和保養(yǎng)/1空氣空氣提供給無菌制劑或處方區(qū)域?qū)τ跓o菌制劑用于生產(chǎn)溶液應(yīng)該被 想有必?？刂屏６纫粯舆^濾。無菌藥物生產(chǎn)過程和高效粒度的空氣提 供給產(chǎn)品的空氣暴露區(qū)域在負(fù)壓下過濾?；仡櫣S的高效粒度控制系統(tǒng)，決定是否他們被證明和dop測(cè)試和 測(cè)試的頻率?；仡檳嚎s空氣系統(tǒng)和決定是否在使用控制粒度時(shí)過濾了。高效粒子系 統(tǒng)的圖表和壓

15、縮空氣系統(tǒng)應(yīng)該被冋顧和估計(jì)。2環(huán)境控制可見和不可見的粒子特性一定耍被估計(jì)?？梢姷牧Ｗ右欢ò諝夂蜔o菌過程和設(shè)備的表面供應(yīng)取樣?；仡櫣S的環(huán)境控制項(xiàng)目，特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。決定是否工廠跟隨回顧超限實(shí)驗(yàn)的過程。同時(shí)，決定是否回顧環(huán)境實(shí) 驗(yàn)數(shù)據(jù)包含了工廠發(fā)布的過程。備注：環(huán)境空氣和表面取樣，合適的輔料也要添加到傳媒的準(zhǔn)備中。 例如，青霉素酶添加到傳媒中用于制備無菌的青霉素操作和頭鞄菌素 產(chǎn)品。設(shè)備決定如何設(shè)備操作包含清潔和保養(yǎng)過程。決定用于填充的設(shè)備的房間 是無菌的。和是否無菌已經(jīng)被確證了。決定重新滅菌的設(shè)備和是否無 菌已經(jīng)被確認(rèn)。決定過濾器的型號(hào)的使用。決定使用過濾的目的，他們?nèi)绾窝b配，清 潔和損傷

16、檢查。決立細(xì)菌保留濾膜和被要求的完整的測(cè)試。注射用水在生產(chǎn)無菌產(chǎn)品時(shí)的水耍被控制以保證它能達(dá)到usp的耍求?；仡?工廠的注射用水的生產(chǎn)，儲(chǔ)存，和分配系統(tǒng)。決定靜止，濾膜，儲(chǔ)存 和管道安裝和以一種不會(huì)污染水的方式操作。估計(jì)保證注射用水的質(zhì) 量的工廠的過程和特點(diǎn)。作為對(duì)照的材料，在開始一項(xiàng)視察時(shí)回顧“fda關(guān)于高純水系統(tǒng)”的文件。管道和包材決定如何管道和包材被使用和儲(chǔ)存。決定是否清潔，無菌，和除熱源 是充分的，和已經(jīng)被驗(yàn)證的。無菌1方法決定使用何種滅菌方法。一個(gè)很好的參照的物質(zhì)在驗(yàn)證各種無菌過程 時(shí)是注射藥物相關(guān)技術(shù)報(bào)告。直接的，技術(shù)報(bào)告包括：蒸汽循環(huán)滅菌 的驗(yàn)證。冋顧并估計(jì)是否方法被使用的驗(yàn)證數(shù)

17、據(jù)。如果在氣壓下的蒸汽被使用了，一個(gè)重要的控制是水銀溫度計(jì)和在排 氣線的入口的溫度計(jì)。加熱最大的管道的中心的時(shí)間是被要求知道 的。蒸汽一定要從滅菌箱中趕岀所有空氣并到最冷的點(diǎn)。管道線路應(yīng) 當(dāng)和放空連接，意思是不能重復(fù)使用。使用紙片或線或其他的物品將 會(huì)堵塞正氣的通道應(yīng)當(dāng)被克服。時(shí)間表，溫度和壓力在每次的滅菌中 都要被記錄。如果使用過濾滅菌，決定工廠在選擇過濾器和更換時(shí)間時(shí)的確認(rèn)。回 顧過濾驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。決定是否工廠知道藥物的生物泡，檢查過濾試驗(yàn) 的過程。過濾器應(yīng)當(dāng)在滅菌完一批后才能更換。決定是否有數(shù)據(jù)表明 在使用過程中過濾器的完整性和沒發(fā)生穿透。如果乙烯氧滅菌法被使用，決定何種試驗(yàn)被用來測(cè)殘留和

18、降解。回顧 eto的滅菌包括產(chǎn)品的前提條件，eto的濃度，氣體暴露的吋間， 滅菌器和產(chǎn)品的溫度，滅菌器的濕度。2指導(dǎo)決定指導(dǎo)用于保證無菌的種類。女n：套溫，峰控制，氣壓，試驗(yàn)文化, 綸物指導(dǎo)等注意：當(dāng)砲子測(cè)試用于測(cè)試乙烯氧的滅菌的有效性時(shí)，意識(shí)到制冷將 使污染在室溫下被轉(zhuǎn)移。在潮氣中更多可見的影響滅菌試驗(yàn)的生物有 機(jī)體被轉(zhuǎn)變。不應(yīng)該儲(chǔ)存在低水平的乙烯氧的的地方如果使用生物指導(dǎo)，回顧冃前的u.s.p.在滅菌和生物指導(dǎo)中。在一些 地方，測(cè)試生物指導(dǎo)將成為全部或部分的滅菌試驗(yàn)。生物指導(dǎo)有兩個(gè)組成，每一個(gè)都與單一微生物的可見的文化有關(guān)。其 中一個(gè)組成，文化加入到要被滅菌的典型的部分，或模仿產(chǎn)品，提供

19、不只是滅菌的殘留還有被滅菌的產(chǎn)品。第二個(gè)被使用的組成，文化被 加入到磁片中或?yàn)V紙帶中，或金局，玻璃，或塑料珠子中。在檢查依賴生物指導(dǎo)的工廠時(shí)，工廠回顧的背景數(shù)據(jù)包括：在滅菌前的存活的生物有機(jī)體的數(shù)目和種類特殊的滅菌后的殘留的生物有機(jī)體的數(shù)據(jù)用于選擇最有存活能力的生物有機(jī)體和它的抱子或植物細(xì)胞特殊的滅菌程序后研究選擇的生物有機(jī)體的穩(wěn)定性和存活性研究用來免疫產(chǎn)品的生物有機(jī)體的復(fù)原如果使用一個(gè)模擬的產(chǎn)品或類似固體制劑的平臺(tái)使用了，驗(yàn)證模擬性 或類似性。模擬的產(chǎn)品和類似的平臺(tái)不應(yīng)影響到申請(qǐng)的生物有機(jī)體。 驗(yàn)證生物有機(jī)體的數(shù)目通常免疫產(chǎn)品，模擬的產(chǎn)品，類似的平臺(tái)，包 含在滅菌過程中的接種體的穩(wěn)定性。因?yàn)?/p>

20、質(zhì)量控制人員對(duì)于選擇這些要求至關(guān)重要，冋顧他們的包含在過 程屮的處理的經(jīng)驗(yàn)，期望的污染物，殘留的生物有機(jī)體和技術(shù)的素質(zhì)。 回顧工廠的產(chǎn)品的生物指導(dǎo)使用，控制，測(cè)試包括使用方法的說明來 證明可見的指導(dǎo)的在生產(chǎn)中或產(chǎn)品上的存在或不存在?；仡櫽糜谥С置看问褂弥笇?dǎo)時(shí)的數(shù)據(jù)包括使用的免疫細(xì)胞的數(shù)目，用 于表明指導(dǎo)滅菌的生物有機(jī)體的的恢復(fù)數(shù)據(jù)的控制方法。沒發(fā)展的數(shù) 目，接種的方法用于表明生產(chǎn)過程中的免疫細(xì)胞的穩(wěn)定性，特殊設(shè)計(jì) 的表明每批灌裝操作的指導(dǎo)的生物有機(jī)體的存在或者不存在的滅菌 實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。在使用它時(shí)，要確證持有生物有機(jī)體，以避免污染約物生產(chǎn)區(qū)域和產(chǎn) 品。3灌裝瓶估計(jì)如何灌裝了的小瓶和安剖被遺留在灌

21、裝間中。是不是抓蓋或封口在無菌的灌裝區(qū)域，如果不是，如何保證在抓蓋是 無菌？回顧在最后的小瓶，安剖或其他的瓶的測(cè)試已經(jīng)做了，保證正確的灌 裝和封口。直接的有撿漏和扭轉(zhuǎn)測(cè)試回顧對(duì)污染粒度的測(cè)試。你能使用一臺(tái)粒度儀很快的檢查粒度。職員 在進(jìn)行常規(guī)的在線檢驗(yàn)時(shí)一定耍正確的培訓(xùn)。如果粒子的數(shù)0是使用 機(jī)器測(cè)試的，這項(xiàng)操作要經(jīng)過驗(yàn)證。4個(gè)人操作檢查職員如何在灌裝區(qū)域滅菌和操作機(jī)器觀察灌裝區(qū)域的人員的操作情況。是否職員正確的穿著滅菌的衣服， 面罩，帽子，鞋子？觀察和估計(jì)著衣的過程，并決定是否好的無菌技 術(shù)在穿著和無菌房間中被應(yīng)用檢查在飯后和其他時(shí)間的行為。是提供的剛滅菌好的還是舊的重新 用。決定是否更衣間

22、與灌裝間相鄰，職員和提供者如何進(jìn)入？實(shí)驗(yàn)室控制如何檢查微生物和化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的指導(dǎo)，回顧“fda對(duì)藥物qc控制實(shí) 驗(yàn)室的指導(dǎo)”和“fda對(duì)微生物藥物質(zhì)量控制的指導(dǎo)”1無菌的再測(cè)試看u.s.p中關(guān)于無菌測(cè)試的指導(dǎo)。由于已知的內(nèi)在的非無菌的重新測(cè) 試被證明是可以接受的。不能認(rèn)為內(nèi)在的無菌實(shí)驗(yàn)失敗是假陽(yáng)性反 應(yīng)。這個(gè)結(jié)論一定要被通過充分的調(diào)查文件證明。另外，污點(diǎn)或低水 平的污染，通過重新取樣或?qū)嶒?yàn)并不能識(shí)別。回顧滅菌實(shí)驗(yàn)的失敗并決定影響范圍，持優(yōu)的過程，和最終包含的批 次的分散性。2熱源的重新測(cè)試在滅菌過程中，熱源的重新測(cè)試被認(rèn)為證明測(cè)試系統(tǒng)是安全的。沒有文件的公正并不能假設(shè)，失敗是假陽(yáng)性結(jié)果3粒度的測(cè)

23、試粒子數(shù)包括外來的，易變的，不溶物，其他氣泡，在注射給藥的溶液 中沒意想到的存在清潔的要求和不可見的粒子污染的水平一定要被估計(jì)。限度通?；?過程的歷史。粒子的數(shù)目的測(cè)試過程和lvp的在美國(guó)藥典中的限度 通常作為一般的指導(dǎo)原則。然而，無菌粉霧中的粒子污染水平通常比 lvp中高。lvp的溶液通常在灌裝的操作工作中被過濾。然而，無菌 的粉末，除了在小瓶中的凍干粉末外，不能作為灌裝操作的一部分包 含在過濾中。粒子污染的結(jié)論對(duì)于在噴霧干燥中的無菌粉末中也是存 在的回顧粒子測(cè)試過程和釋放證明o回顧已經(jīng)收到的投訴的任何批的生產(chǎn) 和控制記錄。生產(chǎn)記錄生產(chǎn)記錄和其他的劑型的記錄相仿，嚴(yán)格的步驟，如過濾器的完整

24、的 記錄，應(yīng)當(dāng)被第二負(fù)責(zé)人簽字并表注日期回顧批生產(chǎn)記錄保證包含簽字的生產(chǎn)步驟的指導(dǎo)和影響整個(gè)生產(chǎn)歷 史。膏劑，液體，和洗劑在準(zhǔn)備這些藥物時(shí)的主要的因素時(shí)選擇主藥，生產(chǎn)過程，設(shè)備，控制,和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試根據(jù)這些基木的藥物視察的原則，充分估計(jì)生產(chǎn)過程。另外，估計(jì)特 殊的信息包括：成分的選擇和適合度是否藥物是自由的外來物的均-的制備成分的分解，分離和結(jié)晶的可能性。最終的瓶的盛裝和分散含量充分性在灌裝前的瓶的清潔生產(chǎn)和灌裝的均一性伴隨著這些劑型的最普通的劑型是對(duì)純化水系統(tǒng)的錯(cuò)誤的設(shè)計(jì)和控 制造成的微生物污染?；仡櫤凸烙?jì)包含水系統(tǒng)的驗(yàn)證的水系統(tǒng)路線的 微綸物或化學(xué)測(cè)試結(jié)果?；仡櫲魏卧谧罱K產(chǎn)品中的包含中控測(cè)試

25、的微 生物測(cè)試。一些這些藥物加入防腐劑來保證使他們遠(yuǎn)離微生物污染。防腐劑在復(fù) 方的瓶屮用來阻止在不經(jīng)意間生產(chǎn)過程屮或之后的微生物的生長(zhǎng)。估計(jì)防腐劑系統(tǒng)的充分性。防腐劑對(duì)這些產(chǎn)品的有效性測(cè)試也要被回 顧。另外，回顧“抗微生物的防腐劑的效果”在u.s.p的此章中 用于生產(chǎn)典型的藥物的設(shè)備清洗較困難。包含不溶性的有效成分如磺胺類藥物特別正確。工廠的設(shè)備清潔過程包括清潔驗(yàn)證的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)被回顧和估計(jì)。包裝和標(biāo)簽包裝和標(biāo)簽的操作一定要被控制所以那些符合特征的藥物在建立的 專業(yè)記錄中被分布。詳細(xì)回顧在包裝和標(biāo)簽的操作決定系統(tǒng)是否會(huì)阻 止藥物和標(biāo)簽的混批。大約25%的藥物被召回起源于此 估計(jì)什么控制或過程工廠要

26、去提供正面的假設(shè)確保這些標(biāo)簽是正確 的。決定是否包裝和標(biāo)簽的操作包含：從生產(chǎn)過程中的包裝和標(biāo)簽的物理區(qū)分。回顧：1在分配到印刷前的標(biāo)簽的復(fù)制2印刷品的復(fù)制3是否工廠代表檢查了印刷品4是否阻止了批量印刷（空白標(biāo)簽等）5是否標(biāo)簽在入庫(kù)前被和標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)簽對(duì)照決定誰對(duì)標(biāo)簽的回收負(fù)責(zé)由于生產(chǎn)中的標(biāo)簽的發(fā)放 另外，是否標(biāo)簽在批的生產(chǎn)記錄中有特征可以識(shí)別。分離每個(gè)標(biāo)簽的存放（包括標(biāo)簽說明書）以阻止混批標(biāo)簽儲(chǔ)存的目錄。決定是否印刷品的數(shù)目被接受或是否標(biāo)簽接受時(shí)點(diǎn) 清了個(gè)體對(duì)儲(chǔ)存負(fù)責(zé)和所有標(biāo)簽的目錄的設(shè)計(jì)批記錄中的包裝和標(biāo)簽部分的接受或其他的記錄，表明批標(biāo)簽的數(shù)目 決定是否標(biāo)簽的記錄被包裝的管理人或?qū)嶋H包裝和標(biāo)簽

27、線屮的陪伴 保留標(biāo)簽?zāi)夸洠褂?，收回的大量控制。決定是否多余的標(biāo)簽被計(jì)數(shù)了和 是否多余的標(biāo)簽提供特殊的控制號(hào)，陳舊的或變化的標(biāo)簽被銷毀 貼標(biāo)簽前檢查廠區(qū)保證所有的先前使用的標(biāo)簽和藥物被移走。保證在包裝過程中批被識(shí)別了?？刂七^程要跟隨是否沒有經(jīng)過解釋的異議發(fā)生在藥品包裝的數(shù)目和 確定的標(biāo)簽的數(shù)目。同吋分離用于標(biāo)簽的設(shè)備。如果沒有指出，決定什么步驟阻止混批。 檢查相同類型的不同種藥物或物的標(biāo)簽以阻止混批豐富的檢查或測(cè)試用于最后的包裝的產(chǎn)品的檢查以允許典型的樣品 以護(hù)衛(wèi)錯(cuò)誤。同吋，在所有的特殊測(cè)試都被進(jìn)行過后阻止任-批的分發(fā)決定誰做關(guān)于最后的藥物被送進(jìn)儲(chǔ)藏間或貨運(yùn)處的個(gè)體利用任何外在的工廠，如：直接

28、的包裝者，和在這樣的操作中被使用 的控制特殊的關(guān)注應(yīng)當(dāng)被投身于使用管理的敏感標(biāo)簽的滾轉(zhuǎn)。調(diào)查人已經(jīng)找 到保證：從退回的標(biāo)簽屮粉碎以保證順利運(yùn)行通過號(hào)碼打印機(jī)打印的一大堆 設(shè)計(jì)的標(biāo)簽一些滾轉(zhuǎn)包含結(jié)果體現(xiàn)在滾轉(zhuǎn)的中的標(biāo)簽變換的結(jié)合的章節(jié)一些標(biāo)簽在當(dāng)長(zhǎng)的被需要的信息被打印在標(biāo)簽中時(shí)在滾轉(zhuǎn)上轉(zhuǎn)換 使用滾轉(zhuǎn)標(biāo)簽將會(huì)引起一個(gè)顯爾易見的問題和將會(huì)詳盡的評(píng)估。多數(shù) 的工廠使用滾轉(zhuǎn)標(biāo)簽代替廢棄標(biāo)簽回顧充分的揭示的處方藥信息將會(huì)缺少。如果這些產(chǎn)品被發(fā)現(xiàn)，總結(jié)標(biāo)簽和其他的作為展示的標(biāo)簽在eir第 21章cfr201.56中充分公開的信息將會(huì)存在在其中.回顧otc的產(chǎn)品的標(biāo)簽在21cfr369中警示的要求一個(gè)控制的號(hào)

29、碼一定被用于在一批中的最終產(chǎn)品的鑒別，或控制的號(hào) 碼允許工廠和批控制的完整的歷史決定編號(hào)的完整的元素是否在最終包裝中的控制號(hào)碼與批號(hào)相同如果不是，決定最后的包裝 控制號(hào)碼如何相關(guān)，和如何被用于分辨最初的批.在1994年8月3日,下面的新的要求將生效.使用大量印刷的標(biāo)簽被禁止除非他們有大小，形狀，顏色的豐富的區(qū) 別.如果被廢棄的標(biāo)簽被使用,下面的特殊的控制過程將會(huì)被使用1包裝線的貢獻(xiàn)2使用電子或電子設(shè)備對(duì)最終產(chǎn)品的100%的檢查3使用可見的檢查對(duì)于手工的標(biāo)簽進(jìn)行100%的檢查這種可見的檢查 將會(huì)被一個(gè)獨(dú)立的個(gè)人檢查并由另一人核查標(biāo)簽的調(diào)和需要按211.125的要求按100%的檢查率剔除廢棄或滾轉(zhuǎn)

30、 的標(biāo)簽符合211.22的規(guī)定保存和發(fā)行檢查特殊藥物的衛(wèi)生條件，存放旋轉(zhuǎn)，和特殊的儲(chǔ)存條件來說的最終產(chǎn) 品的保存和物流估計(jì)由于其他的路線問題而引起的藥物的被拒絕和 在保留.實(shí)驗(yàn)室控制實(shí)驗(yàn)室控制將會(huì)包含豐富的特征和實(shí)驗(yàn)過程來確認(rèn)成分，中控和最終 產(chǎn)品的大約的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)度，質(zhì)量和純度.目的是允許工廠的實(shí)驗(yàn)室控制的正確估計(jì)，決定是否工廠在藥品的生產(chǎn)過程中的所有的少量物質(zhì)（活性成分）的特征 的控制文件.這個(gè)文件要包括取樣的過程，樣品的大小，取樣的瓶的數(shù) 目,被確認(rèn)的取樣的方法，用于變壞的成分的推進(jìn)的測(cè)試和重新的測(cè)試 數(shù)據(jù).工廠關(guān)于分析的對(duì)照的要求。這些報(bào)道通常由原料的提供完成。然而, 工廠對(duì)對(duì)照品的

31、驗(yàn)證通過階段性的完成他們收到的自己的完整的實(shí) 驗(yàn)和路線鑒別實(shí)驗(yàn)來完成實(shí)驗(yàn)室對(duì)放行原料，從隔離區(qū)的大量的完成的產(chǎn)品或包裝的流程。決定誰對(duì)此負(fù)責(zé)。原料的特征應(yīng)該包括中請(qǐng)的提供。對(duì)nda或anda 的藥物，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)和申請(qǐng)nda或anda-樣列出他們的特征要求。 如果實(shí)驗(yàn)室配備和提供所有的原料，中控和最終產(chǎn)品的測(cè)試，要聲明 是否藥物的制備在過程中被測(cè)試。如果是，決定要做何種測(cè)試何是否 明顯的過程種的一個(gè)典型的樣品被獲取了 最終產(chǎn)品的特征何實(shí)驗(yàn)室測(cè)試過程的描述檢查所有的活性成分的鑒別和含量的過程，如果提供，包括熱源和無 菌測(cè)試如果實(shí)驗(yàn)室做熱源測(cè)試，安全測(cè)試活生物分析。決定實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物數(shù) 目和是否他們被

32、充分喂養(yǎng)和照顧。決立在周末和假期提供何種照料 無菌測(cè)試的過程不論是陽(yáng)性的還是陰性的，要永久保存記錄和呈現(xiàn)結(jié)果檢查典型的測(cè)試樣品和記錄。當(dāng)檢查無菌測(cè)試的過程時(shí)，決定1測(cè)試房間的物理?xiàng)l件。在做無菌測(cè)試時(shí)的工具應(yīng)當(dāng)和被用于生產(chǎn)時(shí) 產(chǎn)品相同。2保存無菌樣品的實(shí)驗(yàn)室過程3使用紫外燈4測(cè)試的每批的數(shù)目5特殊批的鑒別實(shí)驗(yàn)的過程6測(cè)試媒體能夠提供有機(jī)物的生長(zhǎng)。7育菌的時(shí)期長(zhǎng)度8稀釋產(chǎn)品提供細(xì)菌效價(jià)熱源檢測(cè)過程決定是否在熱源的陽(yáng)性檢測(cè)中的動(dòng)物在被要求的期間是被隔離的是否使用lal測(cè)試，回顧fda的“賞試劑測(cè)試的驗(yàn)證的指導(dǎo)”是否有實(shí)驗(yàn)在外面的實(shí)驗(yàn)室做，報(bào)告實(shí)驗(yàn)室的名稱和他們的實(shí)驗(yàn)方法。決定工廠保證實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范的措施檢查可靠性，準(zhǔn)確性和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的精密度的過程和設(shè)備如何接受或拒絕原料，中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的決定?；仡欁罱木芙^和影響事件的部署。關(guān)于實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的所有的數(shù)據(jù)完整記錄，包括實(shí)驗(yàn)中h期和推進(jìn)實(shí)驗(yàn) 的個(gè)體的認(rèn)可并且可以追對(duì)于成分和最終產(chǎn)品，留樣和過程應(yīng)當(dāng)被估計(jì)。挑戰(zhàn)系統(tǒng)和決定是否樣品被存放和能被找回。儲(chǔ)