有機合成-不對稱合成

1、第八章 不對稱合成Asymmetric synthesis 一、概述二、概念1.不對稱合成 Morrison和Mosher提出了一個廣義的定義，將不對稱合成定義為“一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”潛手性單元可以是含有重鍵的平面基團如羰基、碳碳雙鍵、亞胺基，也可以是飽和碳上的潛手性單元如乙苯中的亞甲基等。 一個成功的不對稱合成的標準: (1)高的對映體過量（e.e.）; 對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個對映體過量的百分數(shù)。 e.e

2、.=( )/( )100 (2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用； (3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不對稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對人類智慧的挑戰(zhàn)。底物分子本身則可以是非手性的或手性的。在一個不對稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成不等量的一對對映異構(gòu)體，則該反應(yīng)稱為“對映選擇反應(yīng)”。如非手性的苯乙酮在手性硼噁唑烷1 1催化下由硼烷還原后形成(S)對映體為主的1苯基乙醇就是一個對映選擇反應(yīng) . ee值為98但若底物分子中已有手性中心存在，且反應(yīng)的產(chǎn)物為不等量的一對非對映異構(gòu)體，這樣的反應(yīng)則稱為“非對映選擇反應(yīng)”

3、。非對映選擇反應(yīng)的產(chǎn)物可以是光學(xué)活性的，也可以是非光學(xué)活性的，取決于底物是否具有光學(xué)活性。如光學(xué)活性烯酮(5)(2)與二甲基銅鋰的共軛加成反應(yīng)得到光學(xué)活性的非對映選擇性產(chǎn)物。de值為96立體選擇性反應(yīng)中，兩個立體異構(gòu)產(chǎn)物的比例可以用于衡量反應(yīng)立體選擇性的優(yōu)劣。但實際上更常用主要異構(gòu)體超出次要異構(gòu)體的百分率即“百分過量”來表示反應(yīng)的立體選擇性。若反應(yīng)為對映選擇的，稱為“對映過量”(ee，enantiomeric excess)；若反應(yīng)為非對映選擇性的，則稱為“非對映過量”(de，diastereomeric excess)。 一個好的不對稱合成反應(yīng)首先應(yīng)具有好的立體選擇性，即高的對映或非對映過量

4、。此外，溫和的反應(yīng)條件、高的收率、兩種立體異構(gòu)體合成的通用性、原料經(jīng)濟性等亦是衡量其優(yōu)劣的指標。2. 反應(yīng)面：在不對稱合成中，為了能方便地表述反應(yīng)發(fā)生的方向，對像苯乙酮這樣的潛手性分子的兩個反應(yīng)面作了定義。按廣義的CIP(CahnIngoldPrelog)規(guī)則，常見的含雙鍵的平面型潛手性基團的反應(yīng)面按如下方式定義： 若潛手性分子某一反應(yīng)面上的基團按優(yōu)先次序(LMS)排列的順序為順時針，則該反應(yīng)面稱為Re面(拉丁文rectus)；而若排列的順序為逆時針則稱為Si面(拉丁文sinister)。氫負離子作用于苯乙酮羰基的兩個反應(yīng)面得到一對對映體。 反應(yīng)中氫負離子進攻苯乙酮羰基的Si面得到(R)構(gòu)型的

5、1苯基乙醇；而進攻其Re面則得到(S)構(gòu)型的1苯基乙醇，而進攻其Re面則得到（S）構(gòu)型的1苯基乙醇。反應(yīng)發(fā)生的面與產(chǎn)物的絕對構(gòu)型之間沒有必然的聯(lián)系。即在一個反應(yīng)中發(fā)生于某一面所形成的產(chǎn)物可能是S構(gòu)型的，亦可能是R構(gòu)型的，具體取決于反應(yīng)產(chǎn)物按CIP次序規(guī)則得出的構(gòu)型。三、不對稱反應(yīng)的原理和基本方法一個不對稱合成反應(yīng)中必須至少有一種的不對稱因素存在，這種不對稱因素可來自于底物、試劑、催化劑(化學(xué)的或生物的)、溶劑或物理)(光、電磁場)等。根據(jù)不對稱因素的來源，可將不對稱反應(yīng)分為：(1)手性底物控制；(2)手性輔助基團控制；(3)手性試劑控制 (4)手性催化劑控制的四個主要反應(yīng)類型。在底物控制的不對

6、稱反應(yīng)中，反應(yīng)的立體選擇性是由底物分子中已有的于性中心控制或誘導(dǎo)的。新不對稱中心是由試劑與底物分子中的潛手性基團反應(yīng)而形成的。 其中S和G*分別為底物分子中的潛手性和手性基團，R為手性或非手性反應(yīng)試劑，P*為在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的新不對稱中心。 1. 手性底物控制的不對稱反應(yīng)通過羥基酮中存在羥基的誘導(dǎo)，硼氫化鋅高選擇地還原分子中的潛手性羰基，形成98(de)的還原產(chǎn)物這類不對稱反應(yīng)的最大優(yōu)點在于反應(yīng)的起始原料一般來自于天然的手性化合物，如氨基酸、碳水化合物、萜類和合成的光學(xué)純化合物，具有很高的光學(xué)純度，因此對于新不對稱中心的形成常?？梢赃_到好的不對稱誘導(dǎo)效果。 抗生素milbemycin b3的合

7、成方法之一可歸結(jié)為(S)香茅醇和D甘露醇為手性源出發(fā)的合成。這類反應(yīng)局限性主要在于手性原料的種類和來源比較有限的，而且往往只有一種特定的構(gòu)型易得，如糖只有D型的，氨基酸則為L構(gòu)型。 2. 手性輔助基團控制的不對稱反應(yīng)這類反應(yīng)與上述底物控制的反應(yīng)類似。反應(yīng)的立體選擇性也是通過分子內(nèi)已有的手性中心控制的。但在這類反應(yīng)中，手性中心不是底物分子中固有的，而是通過形成化學(xué)鍵的方式將一手性基團特意引入到底物分子中，使其在反應(yīng)中“臨時”起到不對稱誘導(dǎo)作用，但在反應(yīng)結(jié)束后，則將其除去。因此引入底物的手性基團只起到一種階段性的輔助作用，故稱為“手性輔助基團”。其中S為含潛手性基團的底物，A*為光學(xué)純的手性輔助試

8、劑，SA*為連上輔助基團的底物，P*A*為連著輔助基團的產(chǎn)物，而P*則為去除輔助基團后的最終產(chǎn)物。其中手性輔助試劑A*一般可回收再使用。以(S)1氨基2甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)為手性輔助基團合成高光學(xué)純度的食葉蟻警戒信息素9就是這類不對稱反應(yīng)的一個典型例子 3. 手性輔助基團控制的不對稱反應(yīng)具有如下特點： (1)具有比手性底物控制的反應(yīng)更為廣泛的應(yīng)用范圍。前者只是單一底物控制的反應(yīng)，而后者則可通過與一系列不同的潛手性底物(一般為含同一官能團的化合物)相連而實現(xiàn)不對稱誘導(dǎo)。如(R)和(5)1氨基2甲氧甲基吡咯烷(RAMP)和(SAMP)既可用于各種酮，也可用于醛o位的不對稱烷基化，形成各種

9、不同類型的產(chǎn)物，顯示了手性輔助基團在不對稱合成應(yīng)用中的靈活性(2)由于連上手性輔助基團后的底物SA*與試劑R反應(yīng)的兩種可能產(chǎn)物P*A*為一對非對映體，而非對映體由于具有不同的物理性質(zhì)或吸附性能，因此常可通過結(jié)晶或柱色譜分離的方法將它們分開，因而即使反應(yīng)的非對映選擇性不一定很好，最終也常?？梢缘玫捷^高光學(xué)純度的產(chǎn)物； (3)許多手性輔助基團A*常常一對對映體均可得到，因此在許多情況下P*的一對對映體均可通過相同的反應(yīng)途徑得到。目前已開發(fā)出數(shù)以百計的各種手性輔助基團用于各類不對稱合成反應(yīng)。 除了具有上述優(yōu)點外，輔助基團控制的不對稱反應(yīng)的不足之處在于這樣的合成方法多了連接和除去輔助基團A*的兩個額外

10、的反應(yīng)步驟，因而在一定程度上影響了其合成效率和反應(yīng)的原子經(jīng)濟性。4. 手性試劑控制的不對稱反應(yīng)手性試劑控制的不對稱反應(yīng) 手性輔助基團控制的不對稱反應(yīng)雖用途廣泛，但連接和除去輔助基團的兩個額外步驟影響了合成的效率和原子經(jīng)濟性。避免這一不足的途徑之一是使用光學(xué)活性手性試劑，即由潛手性的底物S與手性試劑R*直接反應(yīng)，形成對映過量的產(chǎn)物P*。這類反應(yīng)具有較廣泛的底物適用范圍，避免了使用輔助基團的兩個附加反應(yīng)步驟。從反應(yīng)的控制方式來說，這類反應(yīng)是分子間控制的不對稱反應(yīng)而非前兩類的分子內(nèi)控制的不對稱反應(yīng)。 由(+)e蒎烯衍生得到的二異松蒎烷基硼()(1pc)2BHl可與各種不同結(jié)構(gòu)類型的烯烴發(fā)生不對稱硼氫

11、化反應(yīng)形成光學(xué)活性的醇類化合物。 常用的手性試劑有手性硼試劑、手性氫負離子還原劑和手性親核試劑等。這類反應(yīng)的不足之處在于手性試劑的種類目前仍相當有限，因此并非每一類型的手性化合物都可通過這一途徑進行合成。 手性催化劑控制的不對稱反應(yīng)在前述的三種不對稱反應(yīng)中，含不對稱因素的組分均需不少于化學(xué)計量的用量，而光學(xué)純手性試劑常常是昂貴的。因此，更加經(jīng)濟、方便的途徑應(yīng)是只使用催化量的手性化合物L*，實現(xiàn)潛手性底物S與非手性試劑R的反應(yīng)而形成對映過剩的產(chǎn)物。這類反應(yīng)即手性催化劑控制的不對稱反應(yīng)，簡稱催化不對稱合成。 諾貝爾化學(xué)獎獲得者WKnowles發(fā)現(xiàn)的第一個通過催化過程生產(chǎn)治療帕金森氏綜合征藥物L多巴

12、的工業(yè)化路線就是這類不對稱反應(yīng)的典型例子。在這一反應(yīng)中，潛手性的烯酰胺在催化量的手性膦配體(R，R)DIPAMP和銠(1)存在下發(fā)生對映選擇氫化反應(yīng)，形成高對映過量95(ee)1的L異構(gòu)體，進一步除去保護基后得到L多巴。在20世紀70年代末，這是一項了不起的成就 。這類不對稱反應(yīng)由于只需催化量的手性化合物，而且在許多情況下可以回收后再使用，并常具有廣泛的底物適用范圍，因此是一種最為經(jīng)濟、最具有工業(yè)應(yīng)用潛力的不對稱合成途徑。目前，許多類型的不對稱反應(yīng)均朝著催化反應(yīng)的方向發(fā)展。 除了化學(xué)催化的不對稱合成反應(yīng)外，近年來作為生物催化劑的酶由于具有高度的立體選擇性和環(huán)境友好的顯著優(yōu)點，在不對稱合成中的應(yīng)

13、用也備受關(guān)注，并在不對稱合成的基礎(chǔ)研究和工業(yè)應(yīng)用方面取得了較大的進展。 （一）不對稱催化氫化及其他還原反應(yīng)均相催化氫化：氫可以溶解在反應(yīng)介質(zhì)中，催化劑一般不會中毒（如對硫），末端烯烴反應(yīng)快， 主要得到順式烯烴。 (Ph3P)3RhCl (Wilkinsons Catalyst); R3P Ir(COD)py+ PF6- (Crabtrees Catalyst) *1. C=C雙鍵的不對稱催化氫化 例： （1）烯酰胺的不對稱氫化NRCOHAc2HRCO H2NHAc*手性銠催化劑H2DIOP 85% eeDIPAMP 96% eePPPFA 93% eeBINAP 100% eeNORPHOS

14、95% eeBPPM 91% ee 機理：（2）取代的丙烯酸和烯丙醇等的不對稱氫化 (1) 用BINAL-H（一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑）型還原 （S） R是不飽和基團 （R）*2. 羰基化合物的不對稱還原RRHOH(S)-BINAL-H(R)-BINAL-HRROHHORR OOAlHOEtLi+ 由光學(xué)純1，1-聯(lián)萘-2，2-二酚（BINOL)與LiAlH4在乙醇中形成的配合物（R）或（S）-BINAL-H， 1 是手性氫負離子還原劑。Noyori等發(fā)現(xiàn)手性聯(lián)二萘膦（BINAP）與過渡金屬形成配合物還可以還原羰基得到醇。(2) 過渡金屬絡(luò)合物催化的 羰基化合物的氫化 酮的不對稱氫化是制備手

15、性醇的一個有效方法，BINAP-Ru (II)催化劑對于官能化酮的不對稱氫化是極為有效的:BINAP-RuHOORNHBocOC2H5ORNHBocOCOH2H+ORNHBocOCOH2H5R=(CH3)2CHCH2 蘇式(主要產(chǎn)物) 赤式 5BINAP 1 對酮的對映選擇性還原PPh2PPh21Cram規(guī)則的補充：螯和物控制，得順位產(chǎn)物為主。 (1) (2) (3) 環(huán)狀烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM與碘化鉍(III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到(2)。 從(2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到(3)左氟砂星。 *3. 亞胺的不對稱還原FFNOMePPPhNCOOBu22PhBiI3(碘化鉍)FFO

16、NMeHSNOMeONNMeFCOOH*4. 不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng) 帶2氮雜降冰片基甲醇手性配體的釕絡(luò)合物是芳族酮對映選擇性氫化的有效催化劑：ORR12NHOHRROH120.25mol %RuCl2(p-cymene)2.5mol % i-PrOK/ i-PrOH（二）不對稱烷基化反應(yīng) 利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進行烷化，其產(chǎn)物的e.e.值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。*1. 烯胺烷基化CHOPh+NCORH_H O2NCORCHPhOCHONROCPh_+*OPhCHO*OPh*AcOHH O2 R=Me, Et, iPr, n-heX RX=PhCH2Br, MeI, Me2SO4

17、RRCHCHONNCHCHRCH2OMeHLDA/THF1) RX2) O /CH Cl322*2. 腙烷基化NN:HOLiHCMeCHR（三）醇醛縮合 醇醛反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(及類似基團)的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對稱CC鍵的最簡單的，同時能滿足不對稱有機合成方法學(xué)的最嚴格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。 在有機合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。 RORO MR2CHOROR2R1R1R1OHROR2R1OH+synanti 例如： 用催化量的(S)()脯氨酸可以使對稱二酮化合物（1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率100，光學(xué)產(chǎn)率93：OOONCOOHHHOOOHOO(

18、四) 不對稱DielsAlder反應(yīng)加熱加Lewis酸，提高其與親雙烯體配位作用，增大了體積，顯著提高反應(yīng)的立體選擇性。+CO2Me+HCO2MeCO2MeHendoexoconditionendo/exo0oC(no Lewis acid)AlCl3 0oCAlCl3 -78oC88:1296:499:1 立體化學(xué)控制方法：（1）在雙烯體和/親雙烯體中引入手性輔助基團；（2）使用手性Lewis酸催化。 1手性輔助基團控制的DA反應(yīng) 手性親雙烯體 NOOMeCO2Me+OTBS70oCNOOMeCO2MeOTBSH+PhOOMeOHOOOHPhOOMeOHOOOHHHB(OAc)32手性雙烯體

19、 OBrH1(5%)-78oCCHOBr98%ee=96%NHOBHNOTs13手性催化劑存在下的不對稱DA 反應(yīng) （五）不對稱環(huán)氧化 烯丙醇的不對稱環(huán)氧化在有機合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開環(huán)，而開環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。 下面是手性2，3環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開環(huán)的方法：Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)中常用的酒石酸酯為二乙酯(DET)或二異丙(DIPT)。若將烯內(nèi)醇的羥基按所示的方式放置，則左旋(D構(gòu)型的酒石酸酯催化從烯烴所在平面的上方(b面)的環(huán)氧化，形成b環(huán)氧化物；相反，若使用的酒石酸酯為右旋(L構(gòu)型)，則環(huán)氧化反應(yīng)發(fā)生于下方(a面)，形a環(huán)

20、氧化物。表中列出一些烯丙醇的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)結(jié)果。*(1) 鄰近基團參與的開環(huán)反應(yīng)：CH3OOHC H N=C=O6 5CH3OOCONHC6H5BF3Et2OHOOOOHCH3*(2) 堿性催化重排的反應(yīng)：ROHO231NROH123O開環(huán)RNOHOH123*(3) 有機金屬化合物的開環(huán)：生成相應(yīng)的1，3二醇：CH OH2OLiCu(CH )32HCCHOH2OH3外消旋體的拆分按照分子間的親和力差異, 外消旋體可以分為三類： 1. 外消旋化合物：相反的對映體之間 同種類分子之間，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，從而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：當同類分子之間在晶體中有較大的親和力時，它們可分別結(jié)晶成（）或（）對映體的晶體。 3. 外消旋固體溶液: 當一個外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時，其分子排列是混亂的。常用的拆分方法：w晶體機械分離法w形成和分離非對映立體異構(gòu)體w微生物或酶作用拆分法w色譜分離法 等等晶體機械分離法w外消旋混合物中的（）和（）對映