藥物流行病學(xué)

1、-作者xxxx-日期xxxx藥物流行病學(xué)【精品文檔】第十九章 藥物流行病學(xué)藥物在診斷、治療和預(yù)防疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能過程中給人們帶來了巨大的益處，但有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生藥害（drug misadventures）。上世紀(jì)國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計(jì)死亡2萬余人，傷殘萬余人（表19-1）。伴隨著醫(yī)藥事業(yè)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，藥害日趨成為威脅人類生命和健康的嚴(yán)重問題。Lazarou等對(duì)美國19661996年的39項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行的meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的46位，而實(shí)

2、際上其中2070的ADR是可以預(yù)防的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有5000萬8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，致聾原因6080與使用過氨基甙類抗生素有關(guān)。因此預(yù)防和控制藥害刻不容緩。 藥物流行病學(xué)正是在與藥害作斗爭(zhēng)的過程中發(fā)展起來的一門應(yīng)用學(xué)科，今后還將在與藥物有關(guān)的更多的研究領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。第一節(jié) 概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義藥物流行病學(xué)（pharmacoepidemiology）是近些年來臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）與流行病學(xué)（epidemiology）兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。臨床藥理學(xué)研究藥物與人體相互作用的規(guī)

3、律和機(jī)理，主要任務(wù)是評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的安全有效性。為了使藥物治療達(dá)到最佳的效果，臨床藥理學(xué)的一個(gè)中心原則就是治療的個(gè)體化，即根據(jù)每個(gè)病人的具體情況確定治療方案。這就要求臨床醫(yī)生了解藥物的危險(xiǎn)/效益比值，以及病人自身的臨床和其他特征對(duì)治療帶來的影響，仔細(xì)權(quán)衡用藥可能給病人帶來的效益和危險(xiǎn)后再開處方。這些信息需要通過大數(shù)量的人群調(diào)查來獲得。藥物的危害主要涉及藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）和不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。ADR是指 “合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”，一般按是否與劑量有關(guān)分為A類反應(yīng)和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)與劑量有關(guān)

4、，因而是可預(yù)期的，包括過度作用（over effect）、副作用（side effect）、毒性反應(yīng)（toxic reaction）、首劑反應(yīng)（first-dose response）、繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）、停藥綜合癥（withdrawal syndrome）。B類反應(yīng)與常規(guī)的藥理作用無關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生與劑量也無關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，因此難以預(yù)測(cè)。當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征時(shí)，就成為藥源性疾病(drug-induced diseases, DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產(chǎn)生的不

5、良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。實(shí)際上藥物帶來的危險(xiǎn)有相當(dāng)一部分，如藥物使用不當(dāng)、藥品質(zhì)量問題和部分已知的副作用等，可以通過仔細(xì)選擇藥物和用途來減小和預(yù)防。真正導(dǎo)致?lián)p傷和死亡的是一些無法預(yù)期的副作用、長(zhǎng)期效應(yīng)、未研究的用途和/或在未研究的人群中使用。研究ADR的常用途徑是收集、分析與藥物有關(guān)的發(fā)病和死亡的自發(fā)報(bào)告，但基于沒有對(duì)照的個(gè)案報(bào)告很難確定因果關(guān)系。這就導(dǎo)致研究人員、制藥企業(yè)和藥政部門轉(zhuǎn)向流行病學(xué)領(lǐng)域?qū)ふ曳椒?，并進(jìn)一步將ADR研究擴(kuò)大為不良事件研究（adverse events），即通過設(shè)立對(duì)照組，比較藥物暴露人群是否比未暴露人群更容易發(fā)生不良

6、結(jié)局來評(píng)價(jià)因果關(guān)系。毫無疑問，正確的評(píng)價(jià)取決于研究設(shè)計(jì)合理，實(shí)施和分析方法得當(dāng)，以及對(duì)結(jié)果的合理解說，這需要具備豐富的流行病學(xué)知識(shí)。流行病學(xué)是研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一，如疫苗的問世導(dǎo)致許多傳染病流行譜的改變，抗生素的應(yīng)用使傳染病的死亡率大幅度下降。隨著新藥不斷問世，藥物不良反應(yīng)也相繼出現(xiàn)，尤其是20世紀(jì)六十年代發(fā)生的震驚世界的“反應(yīng)停事件”，更是促進(jìn)了人們對(duì)藥物上市后的安全、有效性的關(guān)注。1968年WHO制訂了一項(xiàng)由10個(gè)國家參加的國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)計(jì)劃，并于1970年正式成立WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。由于研究的視角從

7、臨床拓展到廣大的用藥人群，應(yīng)用流行病學(xué)知識(shí)、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果，即藥物流行病學(xué)這門應(yīng)用科學(xué)于二十世紀(jì)八十年代應(yīng)運(yùn)而生。自從1984年首次把藥物流行病學(xué)作為一門學(xué)科提出至今，許多學(xué)者描述了藥物流行病學(xué)的研究目的和范疇，其中二個(gè)定義比較有代表性，一是“藥物流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用”(Porta和Hartzema 1987)；二是“藥物流行病學(xué)是研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療”(Last 1988)。這二個(gè)定義雖然出發(fā)點(diǎn)和側(cè)重有所不同，前者從臨床藥理學(xué)家的角度出發(fā)，借用流行病學(xué)方法

8、評(píng)價(jià)藥物的效應(yīng)，后者從流行病學(xué)家的角度著眼，研究與藥物有關(guān)的事件，但目的是一致的，都是通過在大數(shù)量的人群中研究藥物的應(yīng)用及效果，為安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理地進(jìn)行藥物治療提供依據(jù)。我國于1995年亦提出，藥物流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)。二、藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物流行病學(xué)最初主要關(guān)注ADR，但近些年來研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，如從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)擴(kuò)大到不良事件監(jiān)測(cè)，從強(qiáng)調(diào)藥物利用（drug utility）擴(kuò)大到研究有益的藥物效應(yīng)，以及藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和meta分析等。近年來藥物流行病學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容包括：1. 藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研

9、究，做到能快速并準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保證用藥人群安全；2. 在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥；3. 使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化與實(shí)用化，尤其是計(jì)算機(jī)的應(yīng)用與用藥人群數(shù)據(jù)庫的建立；4. 研制實(shí)用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5. 研究處方者的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；6. 通過廣大用藥人群，對(duì)常見病、多發(fā)病的用藥（抗癌藥、心血管藥、抗感染藥、解熱止痛藥）進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；7. 以社會(huì)人群為基礎(chǔ)對(duì)抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)與實(shí)踐。三、藥物流行病學(xué)的用途(一)提高上市前（pr

10、e-marketing）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量：新藥上市前的臨床試驗(yàn)主要由臨床專家執(zhí)行，而臨床試驗(yàn)屬于流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的內(nèi)容之一，因此具備豐富的流行病學(xué)知識(shí)和技能，有助于更好地設(shè)計(jì)人群研究和數(shù)據(jù)分析，以及認(rèn)識(shí)混雜和偏倚的問題，從而提高研究質(zhì)量。(二)主要用于上市后（post-marketing）研究：上市前臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間短，觀察對(duì)象樣本量有限(500-3000人)，病種單一，多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童，因此一些罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，所以新藥上市后仍需開展監(jiān)測(cè)研究,即上市后監(jiān)測(cè)（post-marketing surveillance，PMS），再次保證藥物

11、的安全有效。國外新藥從研制到批準(zhǔn)上市的成功率約為十萬分之一，我國新藥臨床試驗(yàn)后獲得批準(zhǔn)的概率是國外的幾十倍，因此上市后發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)更大，開展上市后監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究的任務(wù)亦應(yīng)更重。藥物流行病學(xué)在這方面的主要用途如下：1. 補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息(1) 通過大數(shù)量人群用藥調(diào)查，確定藥物在治療和預(yù)防時(shí)可能發(fā)生的不良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率；(2) 了解藥物對(duì)特殊的人群組，如老人、孕婦和兒童的作用；(3) 研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4) 比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息(1) 發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或是有益效應(yīng)，并用流行病學(xué)

12、的方法和推理加以驗(yàn)證；(2) 了解人群中藥物利用的情況；(3) 了解過量用藥的效果；(4) 對(duì)藥物在預(yù)防和治療工作中的花費(fèi)和效益進(jìn)行評(píng)價(jià)。是否開展藥物流行病學(xué)研究，不同的組織和個(gè)人其動(dòng)機(jī)是不同的，可以從管理、市場(chǎng)、法律和臨床四個(gè)角度來進(jìn)一步細(xì)化（表19-2）。通常一項(xiàng)研究是出于 多種目的。表19-2 開展藥物流行病學(xué)研究的動(dòng)機(jī)（A）管理的角度· 藥政部門的要求· 生產(chǎn)者希望盡快批準(zhǔn)藥物上市· 回答藥政部門提出的問題· 幫助申請(qǐng)?jiān)谄渌麌业纳鲜校˙）市場(chǎng)的角度· 幫助占用和擴(kuò)大市場(chǎng)· 增加知名度· 幫助上市藥物重新定位o 采用

13、不同的結(jié)局，如生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)o 針對(duì)不同的病人，如老年人o 發(fā)現(xiàn)新的治療指征o 減少藥品標(biāo)簽上的限制· 保護(hù)安全有效的藥品免遭不良反應(yīng)的指控（C）法律的角度· 對(duì)可能出現(xiàn)的藥品責(zé)任訴訟未雨綢繆（D）臨床· 檢驗(yàn)假設(shè)的需要o 基于藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的問題o 基于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或上市前人體研究提出的問題o 基于自發(fā)報(bào)告提出的問題o 需要更好地定量不良反應(yīng)的頻率· 產(chǎn)生假設(shè)¾是否需要取決于下述因素o 是全新的化學(xué)物o 同類藥物的安全性o 該藥物在同類藥品中的相對(duì)安全性o 藥物的配方o 治療的疾病，如病程、患病率、嚴(yán)重性、是否有替代療法 （Stro

14、m BL,2000）第二節(jié) 藥物流行病學(xué)的資料來源及收集 藥物流行病學(xué)的資料來源和收集方法有其獨(dú)特的地方，但是基本原則與一般流行病學(xué)一樣，要求資料真實(shí)、完整、具有代表性和可比性。 藥物流行病學(xué)資料包括常規(guī)資料和專題資料。一、 常規(guī)資料（一） 生命統(tǒng)計(jì)資料 1人口資料 人口資料可以通過人口普查、抽查及戶籍管理獲得，它在藥物流行病學(xué)研究中常用于（1）計(jì)算相對(duì)數(shù)，如某地區(qū)人口中用某類藥的百分比等；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時(shí)用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）用于研究影響藥物使用或選用的因素，例如研究人口資料中年齡、性別等對(duì)某類藥物使用的影響。 2死亡資料 利用死亡率的變化與藥物的使用或銷售變化進(jìn)行研究是藥物

15、流行病學(xué)研究常用的方法，它往往可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下一步藥物流行病學(xué)研究的重要線索。例如，Inman和 Adelstein發(fā)現(xiàn)1961年到1966年014歲兒童哮喘死亡率的明顯增高與一種氣霧劑銷量增加平行，這就提示了該氣霧劑可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以進(jìn)一步研究和采取措施。 3疾病資料 疾病資料可以通過衛(wèi)生機(jī)構(gòu)獲得，發(fā)表文獻(xiàn)也是獲取途徑之一。疾病資料在藥物流行病學(xué)中的重要性主要表現(xiàn)在以下幾方面：（1）可以為進(jìn)一步的藥物流行病學(xué)研究提供線索；（2）是評(píng)價(jià)藥效的重要指標(biāo)；（3）在判斷藥物與不良反應(yīng)因果關(guān)系中起重要作用，如“反應(yīng)停事件”。（4）收集與藥物有關(guān)的疾病資料本身就是藥物流行病學(xué)研究的重要內(nèi)容

16、，如藥物不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告制度，等等。 （二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料 這部分資料包括那些從事醫(yī)療和藥物管理以及學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)的資料，如國家醫(yī)藥管理局、中醫(yī)藥管理局、海關(guān)、衛(wèi)生部藥物濫用監(jiān)察中心等機(jī)構(gòu)的資料。 (三) 藥廠及藥商擁有的資料藥廠都擁有自身產(chǎn)品及相關(guān)的資料，藥商往往擁有藥品銷售的資料，這些資料在藥物流行病學(xué)研究中具有較大的作用，但是企業(yè)對(duì)商業(yè)情報(bào)的保護(hù)可能使這部分資料的獲取存在相當(dāng)?shù)睦щy。 （四）醫(yī)院的資料醫(yī)院里幾乎所有資料都可用于藥物流行病學(xué)研究，經(jīng)常利用的資料包括藥品出入庫記錄、處方及病案。但使用醫(yī)院里資料要注意選擇偏倚，以及診療水平、護(hù)理質(zhì)量及醫(yī)療費(fèi)用等方面的影響。二、專題資料常規(guī)資料

17、具有容易獲得、樣本量大、種類很多、信息豐富等優(yōu)點(diǎn)，但具有真實(shí)性和完整性較差、內(nèi)容不夠深入和相互分割的特點(diǎn)，因此進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究時(shí)常需開展專題研究。進(jìn)行專題研究收集資料時(shí)應(yīng)保證真實(shí)性、完整性、代表性和可比性。專題資料的收集方式與一般流行病學(xué)研究一樣，有家訪、信訪、實(shí)驗(yàn)室檢查等。此外，在藥物流行病學(xué)研究中還可能利用到的資料還包括文獻(xiàn)資料。第三節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法藥物流行病學(xué)作為流行病學(xué)的一個(gè)分支，可以根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。尤其在上市后監(jiān)測(cè)和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良結(jié)局的關(guān)系。 一、描述

18、性研究描述性研究是藥物流行病學(xué)研究的起點(diǎn)，它通過描述與藥物有關(guān)的事件在人群、時(shí)間和地區(qū)的頻率分布特征、變動(dòng)趨勢(shì)，通過對(duì)比提供藥物相關(guān)事件發(fā)生和變動(dòng)原因的線索，為進(jìn)一步的分析性研究打下基礎(chǔ)。1 病例報(bào)告藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至DID的初次報(bào)道多來自醫(yī)生的病例報(bào)告，因此病例報(bào)告在發(fā)現(xiàn)這些可疑的ADR或DID中具有重要的作用，但病例報(bào)告沒有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定；而且一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論。例如，荷蘭的一項(xiàng)研究表明，非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥可能引起心律不齊，這在1998年以前的ADR自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中就有報(bào)告，但服藥與心律不齊之間的關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒

19、有顯著性。然而，1998年荷蘭政府公布該藥可能有不良反應(yīng)后，報(bào)告率明顯上升，1998年后二者的關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義，即使調(diào)整年齡、性別、報(bào)告者、報(bào)告年和合并用藥等混雜因素后，這種危險(xiǎn)性仍存在（表19-3）。該結(jié)果提示，1998年之后升高的危險(xiǎn)性至少部分歸因于報(bào)告偏倚。此外，對(duì)藥物與常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)，因此病例報(bào)告在這方面的作用較小。表19-3 1998年藥品調(diào)整行動(dòng)前后非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與心律不齊的Logistic回歸分析結(jié)果粗OR（95CI）調(diào)整OR（95）合計(jì)1998年之前1998年之后2.10 (1.53, 2.89)1.36 (0.86, 2.15)

20、3.83 (2.41, 6.09)2.05 (1.45, 2.89)1.37 (0.85, 2.23)4.19 (2.49, 7.05) （De Bruin ML， 2002）2 生態(tài)學(xué)研究ADR調(diào)查中，生態(tài)學(xué)研究主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。生態(tài)學(xué)研究又可以分為生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢(shì)研究?jī)煞N類型。例如，產(chǎn)棉區(qū)男性患不育癥的頻率明顯高于非產(chǎn)棉區(qū)，提示棉花生產(chǎn)與不育癥的發(fā)生有關(guān)；進(jìn)一步又發(fā)現(xiàn)棉籽油的消耗量與不育癥的發(fā)生率成正比，提示棉籽中的某

21、些成分與之有關(guān)，這些生態(tài)比較研究為確定棉酚在男性不育癥發(fā)生中的病因作用提供了線索。生態(tài)趨勢(shì)研究的例子如圖19-1，可見反應(yīng)停從上市， 銷售量達(dá)到高峰，直到從市場(chǎng)上撤除，兩年中的銷售曲線與短肢畸形發(fā)病及其消長(zhǎng)情況相一致，并且二者剛好相隔一個(gè)孕期，因此提示反應(yīng)?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因。圖19-1 反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢(shì)研究生態(tài)學(xué)研究只是分析群體的平均藥物暴露水平和人群總的發(fā)病率、死亡率之間的關(guān)系，我們并不知道每個(gè)個(gè)體的藥物暴露與疾病狀況，也無法控制可能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結(jié)果解說時(shí)必須慎重。生態(tài)學(xué)上某疾病與藥物暴露的分布一致，可能是該藥物與疾病之間確有聯(lián)系，但

22、也可能在個(gè)體水平二者毫無聯(lián)系。例如，美國在70年代早期，隨著口服避孕藥的使用增加，同期育齡婦女中冠心病的死亡率下降，生態(tài)學(xué)分析提示口服避孕藥與致死性冠心病之間有負(fù)的聯(lián)系。但大量以個(gè)體資料為基礎(chǔ)的分析性研究否定了這個(gè)結(jié)論。由此可見，生態(tài)學(xué)研究只是為病因分析提供線索，因果關(guān)系的確定必須采用分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究方法。3 ADR監(jiān)測(cè)上市后藥物監(jiān)測(cè)的目的是廣泛收集大人群中非預(yù)期的不良反應(yīng)及其發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以補(bǔ)充上市前資料的不足，提高用藥的安全性。這就要求臨床醫(yī)生和藥師對(duì)任何一個(gè)新的診斷，非預(yù)期的病情惡化或既往疾病的改善，都應(yīng)弄清藥物使用是否與之有關(guān)，對(duì)治療前并不存在的任何突發(fā)的和主訴癥狀，也應(yīng)加以

23、詳細(xì)記錄和分析，對(duì)可疑或肯定的ADR及時(shí)上報(bào)。目前國際上常用的ADR監(jiān)測(cè)方法如下：（1）自愿報(bào)告系統(tǒng)（spontaneous reporting system; SRS）自愿報(bào)告系統(tǒng)又稱黃卡制度（yellow card system），早在20世紀(jì)60年代初期就用于ADR監(jiān)測(cè)，因英國的報(bào)告卡為黃色而得此名。這是一種自愿而有組織的報(bào)告制度，醫(yī)務(wù)人員或藥廠如果懷疑某種藥物與服藥者的某種不良事件有關(guān)，就應(yīng)當(dāng)填寫ADR報(bào)告卡片，并向上級(jí)主管部門報(bào)告。監(jiān)測(cè)中心通過收集大量分散的不良反應(yīng)病例報(bào)告，經(jīng)整理、分析因果關(guān)系評(píng)定后儲(chǔ)存起來，并將不良反應(yīng)信息及時(shí)反饋給各監(jiān)測(cè)報(bào)告單位以保障用藥安全。目前，WHO國際藥

24、物監(jiān)測(cè)合作中心的成員國大多采用這種方法。自愿報(bào)告制度有兩種類型，一種是所報(bào)告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報(bào)告所有的醫(yī)學(xué)事件。自愿報(bào)告制度收集的數(shù)據(jù)有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋范圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個(gè)人群、所有藥物、所有類型的不良反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時(shí)間沒有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習(xí)慣或日常臨床工作。但是值得注意的是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的自愿報(bào)告制度存在一些缺陷：（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報(bào)告偏倚等。據(jù)估計(jì)，不到10的嚴(yán)

25、重ADR和24的一般ADR報(bào)告給英國自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)。美國食品藥物管理局直接收到的可疑嚴(yán)重ADR報(bào)告更是少于1。（2）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatory or compulsory monitoring） 1975年瑞典在自愿報(bào)告制度的基礎(chǔ)上發(fā)展成義務(wù)性監(jiān)測(cè)報(bào)告制度,要求醫(yī)師報(bào)告所發(fā)生的每一例不良反應(yīng)，從而使報(bào)告率大為提高。（3）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoring） 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃（Boston Collaborative Drug Surveillance Program

26、, BCDSP）就是采用這種監(jiān)測(cè)方法。該方法的目的有四個(gè)：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關(guān)系；確定住院前用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。具體做法是監(jiān)測(cè)者，通常是護(hù)士在病人入院時(shí)收集常規(guī)的人口學(xué)、社會(huì)和醫(yī)療信息，入院后短時(shí)間內(nèi)盡快使用標(biāo)準(zhǔn)問卷調(diào)查病人入院前的詳細(xì)用藥史，然后參加查房和討論，收集任何由醫(yī)生提到的可能與藥物使用有關(guān)的事件。是否為ADR則由醫(yī)生或臨床藥師獨(dú)立判斷。這種方法覆蓋面雖然較小，但針對(duì)性和準(zhǔn)確性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物

27、利用的模式。主要缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對(duì)目前關(guān)心的一些重點(diǎn)藥物，尤其是新藥的問題無法提供即時(shí)回答。（4）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoring） 重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)主要是對(duì)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。哪些藥物需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，往往根據(jù)該藥物是否為新藥，其相關(guān)藥品是否有嚴(yán)重不良反應(yīng)，并估計(jì)該藥是否會(huì)被廣泛應(yīng)用，而由藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員決定。（5）速報(bào)制度（expedited reporting）許多國家要求制藥企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品有關(guān)的藥品不良反應(yīng)做出“迅速報(bào)告”。如美國、法國等歐共體成員國

28、和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重ADR要在15個(gè)日歷日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，如屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生ADR要在7個(gè)日歷日之內(nèi)報(bào)告。我國規(guī)定最遲為15個(gè)工作日之內(nèi)上報(bào)。此外，許多國家還利用本國的醫(yī)療、保險(xiǎn)等數(shù)據(jù)庫發(fā)展了各具特色的ADR數(shù)據(jù)鏈接，如美國的Kaiser永久醫(yī)保項(xiàng)目（Kaiser Permanente Medical Care Program）和Medicaid Databases, 加拿大的Health Databases in Saskatchewan，荷蘭的Automated Pharmacy Record Linkage，英國的The Tayside Medici

29、nes Monitoring Unit(MEMO)和UK General Practice Research Database 等。我國ADR監(jiān)測(cè)從1988年開始進(jìn)行試點(diǎn)，并于1989年成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。1998年3月我國正式加入WHO國際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃并開始履行其成員國義務(wù)。到目前為止，我國絕大部分省、自治區(qū)、直轄市陸續(xù)成立了本地區(qū)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和監(jiān)測(cè)網(wǎng)見圖19-2。隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法的出臺(tái)，藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度也納入了法制軌道。但由于我國起步晚，人們對(duì)ADR的報(bào)告意識(shí)還不強(qiáng)，ADR的漏報(bào)率很高；而且我國目前的ADR監(jiān)測(cè)只收集病例資料，沒有人群數(shù)據(jù)，

30、還難以準(zhǔn)確估計(jì)有關(guān)藥品的ADR發(fā)生率和相關(guān)信息。這種情況下，一方面應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療預(yù)防部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營部門的宣傳教育和管理，提高ADR的報(bào)告率；另一方面應(yīng)注意抓一些重要選題，充分利用我國人口眾多，用藥人群基數(shù)大的優(yōu)勢(shì)，采用重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)和重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取短時(shí)間內(nèi)完成任務(wù)。另外，十分有必要建立健全醫(yī)院的病歷和處方登記報(bào)告系統(tǒng)，并與ADR監(jiān)測(cè)資料鏈接，獲得真實(shí)可靠的ADR發(fā)生率。國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 各省市藥品監(jiān)督管理局、(專家咨詢委員會(huì)) 衛(wèi)生廳(局)各地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心(專家咨詢委員會(huì))各報(bào)告單位 藥品 藥品 醫(yī)療預(yù)防 生產(chǎn)企業(yè) 經(jīng)營部門 保健機(jī)構(gòu)圖19-2.ADR監(jiān)

31、測(cè)機(jī)構(gòu)及監(jiān)測(cè)網(wǎng)示意圖4. 橫斷面調(diào)查 橫斷面調(diào)查是研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系。研究某人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查就屬于此類研究。橫斷面調(diào)查在藥物利用（drug utilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍，如了解某人群藥物使用的特點(diǎn)而經(jīng)常采用的二周用藥調(diào)查，研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回顧（drug utilization review, DUR）研究等。通過橫斷面研究，可以了解與藥物有關(guān)的事件的分布特征，為進(jìn)一步的病因研究提供線索，為制定合理的藥物使用策略和進(jìn)行效果考核提供依據(jù)。二、分析性研究在分析性研究中，由于事先設(shè)計(jì)

32、了相應(yīng)的對(duì)照組，通過比較研究組與對(duì)照組之間在各種分布的差異，可以篩選與檢驗(yàn)病因假設(shè)。1病例對(duì)照研究ADR研究由于病例數(shù)較少，且經(jīng)常面臨要求迅速做出結(jié)論的情況，因此病例對(duì)照研究特別適用。如孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形，早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥，經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥，口服避孕藥與心肌梗塞，母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等，均是應(yīng)用病例對(duì)照研究的精彩范例。在ADR的病例對(duì)照研究中，特別要注意的問題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。如研究藥物性肝損傷時(shí)，所選肝炎病例必須排除已知的各種病毒性肝炎和寄生蟲引起的肝損害。否則，病例中可能混入非病人或不同型別的病人，從而影響

33、研究結(jié)果的真實(shí)性。（2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數(shù)量的病例，因此現(xiàn)患病例對(duì)研究ADR可能更適用。隨著ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的完善和覆蓋面的擴(kuò)大，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)一定數(shù)目的罕見的不良反應(yīng)，則新發(fā)病例作為研究對(duì)象才能實(shí)現(xiàn)。（3）選擇對(duì)照時(shí)要注意對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童，因?yàn)檫@些兒童使用阿斯匹林的機(jī)會(huì)增加。（4）為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配潛在相關(guān)的因素。

34、在藥物流行學(xué)中考慮匹配時(shí)最難處理的是關(guān)于就診醫(yī)院的匹配，匹配就診醫(yī)院可以方便研究的進(jìn)行，但同時(shí)各就診醫(yī)院間存在差異的危險(xiǎn)因素隨之消失。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confounding by indication）。指示混雜指具有一定醫(yī)學(xué)問題的人往往更易于接受某種藥物從而造成偏倚。例如在一項(xiàng)結(jié)腸纖維化與服用高效胰酶關(guān)系的病例對(duì)照研究中，幾乎所有人都服用了藥物，但存在結(jié)腸纖維化高度危險(xiǎn)的人可能由于某種原因更易于被醫(yī)生開高效胰酶的處方，例如這些人可能更常去看醫(yī)生，從而造成了結(jié)腸纖維化與高效胰酶相聯(lián)系的假象。對(duì)這種情況的處理非常棘手，因?yàn)橹甘净?/p>

35、雜還可能與研究的結(jié)局（如ADR）有關(guān)，例如處于高危的病人更易于暴露于某種藥物，而使用該藥物反過來又加重危險(xiǎn)的程度。 對(duì)暴露和結(jié)局的測(cè)量偏倚也是常存在的問題。在設(shè)計(jì)階段的小心仔細(xì)，在分析時(shí)采用合適的分析技術(shù)可以在一定程度減少測(cè)量造成的偏倚。由于許多藥物的依從性并不好，與測(cè)量偏倚相關(guān)的另一個(gè)問題是處方劑量或記錄的劑量與實(shí)際消耗的劑量可能不同。此時(shí)如果要作出什么劑量范圍更適于病人的結(jié)論，對(duì)于特定劑量水平的推論可能會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤?？梢圆捎貌煌瑏碓吹臄?shù)據(jù)，在分析階段對(duì)測(cè)量偏倚進(jìn)行較正。 （7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒āＨ缭诓±龜?shù)很少時(shí)需要采用精確概率法或Bayesian法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)和可信限計(jì)算。對(duì)劑量和時(shí)間的

36、關(guān)系可以用圖來說明，還可以采用生存分析以對(duì)不同時(shí)間、劑量進(jìn)行分析。注意開發(fā)綜合分析，如基于多個(gè)研究結(jié)果的meta分析，尤其是基于各次研究每個(gè)個(gè)體數(shù)據(jù)的綜合分析（pooling analysis）。 （8）因果推斷 在藥物流行病學(xué)研究中，在病例對(duì)照研究階段就常常需要進(jìn)行因果推斷，如對(duì)可疑的ADR需要迅速作出結(jié)論，不能等待隊(duì)列研究的結(jié)果。2隊(duì)列研究隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，如反應(yīng)停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過隊(duì)列研究確證的。隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性

37、的。前瞻性隊(duì)列研究是根據(jù)研究對(duì)象目前是否服藥分為二組，隨訪觀察一段時(shí)間獲得不良結(jié)局的發(fā)生情況并加以比較。例如對(duì)口服避孕藥和使用其他避孕措施的兩組育齡婦女進(jìn)行隨訪，觀察靜脈血栓的發(fā)病率。但對(duì)于不常見的藥物暴露或罕見、遲發(fā)的不良反應(yīng)，因其需要很長(zhǎng)時(shí)間、觀察很大的人群才能獲得結(jié)局資料，前瞻性方法不是很適用。此外，如果已經(jīng)高度懷疑某種藥物可能有害，為了研究目的還使用前瞻性隊(duì)列研究，就違背了倫理學(xué)原則?；仡櫺躁?duì)列研究是根據(jù)已掌握的歷史記錄確定研究對(duì)象是否服藥，并從歷史資料中獲得不良結(jié)局的發(fā)生情況，這樣一來，服藥與不良結(jié)局雖然跨越時(shí)期較長(zhǎng)，但資料搜集與分析卻可在較短時(shí)期內(nèi)完成，而且沒有倫理學(xué)問題，因此比較

38、適用于ADR研究。需要注意的是服藥與不良結(jié)局的歷史資料必須完整、可靠。隨著藥物上市后監(jiān)測(cè)的完善和大型數(shù)據(jù)庫鏈接的實(shí)現(xiàn)，“計(jì)算機(jī)化”的隊(duì)列會(huì)在ADR研究中發(fā)揮日益重要的作用。即使這樣，大多數(shù)研究通常也需要通過調(diào)查補(bǔ)充一些數(shù)據(jù)庫中沒有的資料，并對(duì)來自各種數(shù)據(jù)庫的信息的真實(shí)性加以評(píng)價(jià)。隊(duì)列研究是在知道結(jié)局之前確定藥物暴露與非暴露組，與病例對(duì)照研究相比，減少了偏倚的發(fā)生，還可以計(jì)算出與藥物相關(guān)事件的發(fā)生率。在對(duì)病例對(duì)照研究結(jié)果爭(zhēng)論不休時(shí)，無疑隊(duì)列研究，尤其是大型的隊(duì)列研究是最具說服力的。從這個(gè)角度來看，隊(duì)列研究是值得的。目前我國也開始開展大型的隊(duì)列研究，并取得了很好的經(jīng)驗(yàn)，如國家九五攻關(guān)課題原發(fā)性高血

39、壓社區(qū)綜合防治研究（CCPACH）中就進(jìn)行了兩類高血壓藥物的大型隊(duì)列研究。三、實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究，尤其隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物療效和生物制品預(yù)防效果的根本方法，但不能專門用于ADR的確證。例如，雖然理論上研究者可以隨機(jī)分配一組婦女服用口服避孕藥，另一組婦女不服用或采用其他避孕措施，進(jìn)一步觀察兩組靜脈血栓發(fā)病率的差別，從而驗(yàn)證口服避孕藥與靜脈血栓的因果關(guān)系，但很明顯，無論從倫理學(xué)還是邏輯的角度都不可能開展這樣的研究。除了上述這些傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法外，近年來針對(duì)短暫藥物暴露引起急性不良事件的分析問題，發(fā)展了病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossover study），針對(duì)疾病嚴(yán)重程度帶來的指示混

40、雜和服藥可能隨時(shí)間而改變的特點(diǎn)又發(fā)展了病例時(shí)間對(duì)照研究（case-time-control study）。巢式病例對(duì)照研究（nested case-control study）、病例隊(duì)列研究（case-cohort study）等一些雜交設(shè)計(jì)也越來越多地用于藥物流行病學(xué)研究領(lǐng)域。隨著后基因組時(shí)代的到來，藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）受到了前所未有的重視，如果能將它們與藥物流行病學(xué)有機(jī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，不僅能加速新藥開發(fā)和真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，而且對(duì)這些學(xué)科的發(fā)展亦有很好的促進(jìn)作用。第四節(jié) ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)ADR診斷是患者全面診斷的

41、一部分。如果患者正在服藥，鑒別診斷應(yīng)該包括ADR的可能性。首先要弄清患者是否在服藥，包括：非處方藥，可能不被認(rèn)為是藥品的物質(zhì)（如中草藥或傳統(tǒng)藥物，消遣藥或毒品），病人可能遺忘的長(zhǎng)期服用藥物（例如口服避孕藥）。進(jìn)一步要明確不良作用是否由藥物引起。如果患者正在服用數(shù)種藥物，要分清哪一種才是其原因。因此要進(jìn)行ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)。一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則1時(shí)間方面的聯(lián)系 用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系。除了先因后果這個(gè)先決條件外，原因與結(jié)果的間隔時(shí)間也應(yīng)符合已知的規(guī)律，如氰化物中毒死亡僅需幾秒；青霉素引起的過敏性休克或死亡在用藥后幾分鐘至幾小時(shí)發(fā)生；吩噻嗪類引發(fā)肝損害一般為服藥34周以后出現(xiàn)

42、。另外還應(yīng)注意，先因后果的先后關(guān)系不等于因果關(guān)系，而因果關(guān)系必須有先后關(guān)系。2聯(lián)系的普遍性 與現(xiàn)有資料（或生物學(xué)上的合理性）是否一致，即從其它相關(guān)文獻(xiàn)中已知的觀點(diǎn)看因果關(guān)系的合理性，如動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)、病理生理學(xué)的理論、其它有關(guān)問題的研究成果等等；另外以往是否已有對(duì)該藥反應(yīng)的報(bào)道和評(píng)述。3聯(lián)系的特異性 特異性在生物學(xué)上并不總適用，如氯霉素可引發(fā)再生障礙性貧血，但不是所有服氯霉素者都會(huì)發(fā)生再障，然而當(dāng)某個(gè)病例符合時(shí)，則說明有極強(qiáng)的因果關(guān)系。4聯(lián)系強(qiáng)度 即發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果和再用藥的后果，如停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕，再次用藥是否又再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。5有否其它原因或混雜因素 反應(yīng)是否可用并用

43、藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來解釋。二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法 藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)，及其評(píng)價(jià)信號(hào)的可靠程度是ADR監(jiān)測(cè)工作的重要內(nèi)容。目前世界上使用的ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法有20多種，其中Karch和Lasagna評(píng)定方法被各種評(píng)價(jià)方法引為基本準(zhǔn)則，故介紹如下：1Karch和Lasagna評(píng)定方法 該法將因果關(guān)系的確實(shí)程度（degree of certainty）分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級(jí)。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評(píng)定方法，都是在此方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來。本法所用五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：表19-4 ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肯定很

44、可能可能條件可疑ü 時(shí)間順序合理ü 與已知的ADR相符ü 停藥后反應(yīng)停止ü 重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)ü 時(shí)間順序合理ü 與已知的ADR相符ü 停藥后反應(yīng)停止ü 無法用病人疾病來合理解釋ü 時(shí)間順序合理ü 與已知的ADR相符ü 患者疾病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果ü 時(shí)間順序合理ü 與已知的ADR相符ü 不能合理地以患者疾病來解釋不符合前述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)目前我國采用WHO國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心建議使用的方法，該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關(guān)系分為肯定、很可能、

45、可能、不可能、未評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。2ADR評(píng)價(jià)步驟和內(nèi)容 ADR評(píng)價(jià)一般分為二步，個(gè)例評(píng)價(jià)與集中評(píng)價(jià)。個(gè)例評(píng)價(jià)即運(yùn)用ADR評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，對(duì)每一份報(bào)表進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括（1） 與藥物警戒目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報(bào)告次數(shù)多的，或有科學(xué)價(jià)值或教育意義的ADR；（2） 報(bào)告的質(zhì)量：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過程、重點(diǎn)陽性體征、轉(zhuǎn)歸和有關(guān)臨床檢驗(yàn)結(jié)果等。（3） 可疑藥品的信息：廠家、批號(hào)、劑型、用法和用量及用藥原因。（4） 不良反應(yīng)分析。（5） 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)集中后評(píng)價(jià)，即收到一批同類報(bào)表后經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評(píng)價(jià)，可產(chǎn)生信號(hào)、采取措施等。ADR的發(fā)現(xiàn)過程一般呈S形曲線，（見圖19-3）

46、其可分成三期：圖19-3 ADR的發(fā)現(xiàn)過程l 不良反應(yīng)潛伏期 發(fā)現(xiàn)疑問，也稱信號(hào)出現(xiàn)期；l 信號(hào)增強(qiáng)期 為數(shù)據(jù)加速積累的時(shí)期，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應(yīng)的報(bào)道。l 評(píng)價(jià)期 即大量信號(hào)產(chǎn)生需對(duì)該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時(shí)期，即不良反應(yīng)可被確認(rèn)/解釋與定量，也可以說是信號(hào)檢驗(yàn)期或隨訪期，一般需通過深入研究，如進(jìn)行藥物流行病學(xué)調(diào)查，專題研究，做出結(jié)論并發(fā)布公告等。這一工作多是由國家藥品監(jiān)督局來完成。 總之，ADR評(píng)價(jià)在第一步，個(gè)例評(píng)價(jià)時(shí)實(shí)際上是歸因或關(guān)聯(lián)度的評(píng)價(jià)，并不是真正意義上的評(píng)價(jià)，因?yàn)椴荒芟齻€(gè)例報(bào)告的不確定性，也不能定量測(cè)定其不確定性，而只是以半定量的方法對(duì)報(bào)告可靠程度的一種暫時(shí)性分類。評(píng)

47、價(jià)需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的積累是正確應(yīng)用評(píng)價(jià)準(zhǔn)則的重要因素，充實(shí)的、豐富的證據(jù)是進(jìn)行評(píng)價(jià)的保證。由于ADR反應(yīng)表現(xiàn)千變?nèi)f化，性質(zhì)千差萬別，不可能有一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的方法適用于所有的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。但是每一例個(gè)案就像一塊拼圖板，當(dāng)出現(xiàn)一批或一系列有關(guān)報(bào)告后就能拼出一個(gè)完整的圖形。這時(shí)個(gè)例報(bào)告才能顯示其價(jià)值所在。也就是說，只有在ADR報(bào)告過程的第三期（評(píng)價(jià)期）,才能真正確定其因果關(guān)系、發(fā)生率、危險(xiǎn)度，此時(shí)往往發(fā)生機(jī)制可能還不能確定，科學(xué)論證還未完成，政策卻不得不出臺(tái)，因此對(duì)藥品安全性監(jiān)測(cè)，是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間的過程，需要各方面共同參與緊密配合來完成。第五節(jié) 藥物流行病學(xué)的研究設(shè)計(jì)原則近年來大量

48、開展的藥物流行病學(xué)研究，尤其是關(guān)于藥物不良反應(yīng)或效益的調(diào)查研究，如口服雌激素類避孕藥是否引起靜脈血栓；長(zhǎng)期應(yīng)用降壓藥鈣拮抗劑是否促進(jìn)冠心病患者的死亡及增加癌癥的發(fā)病率；雌激素替代療法是否具有預(yù)防老年性癡呆的作用等，經(jīng)常出現(xiàn)一些矛盾的研究結(jié)果，加之傳媒不夠充分和全面的報(bào)道，都曾引起社會(huì)轟動(dòng)效應(yīng)和醫(yī)學(xué)界的廣泛爭(zhēng)論，究其原因主要是調(diào)查研究人員對(duì)流行病學(xué)原則的掌握不夠，尤其對(duì)藥物流行病學(xué)研究的一些特殊性認(rèn)識(shí)不夠，從而在研究設(shè)計(jì)、方法選擇、資料來源、對(duì)藥物暴露和結(jié)局指標(biāo)的定義、混雜因素的處理、資料分析及結(jié)果解說等方面處理不當(dāng)所致。因此，充分注意藥物流行病學(xué)研究的特殊性是十分必要的。第一，設(shè)計(jì)好壞是研究成敗的關(guān)鍵。一般情況下，研