替吉奧說(shuō)明書(shū)

1、【警告】1. 本藥僅可用于有必要使用替吉奧膠囊的腫瘤患者。患者須在具備急救設(shè)施的醫(yī)院就診、并在有豐富腫瘤 化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。在決定使用含替吉奧膠囊化療方案前，應(yīng)仔細(xì)閱讀所有合并用藥的說(shuō)明書(shū)。 在化療開(kāi)始前，須向患者詳細(xì)解釋療效及風(fēng)險(xiǎn)，并取得患者本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。2. 與傳統(tǒng)的口服氟尿嘧啶類藥物不同，替吉奧膠囊的劑量限制毒性（DLT）是骨髓抑制（詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】），須經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并嚴(yán)密觀察檢查結(jié)果。3. 本藥有可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能異常，如暴發(fā)性肝炎，須定期檢查肝功能并嚴(yán)密觀察，以便盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常。若發(fā)現(xiàn)早期肝功能異?；蚍αΠ殡S食欲減退等癥狀，須嚴(yán)密觀察。若發(fā)現(xiàn)黃疸（鞏膜

2、黃染），須立即停藥，并采取相應(yīng)措施。4. 本藥不得與其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥、含氟尿嘧啶類藥物的化療方案如亞葉酸鈣/替加氟-尿嘧啶（UFT）聯(lián)合化療、抗真菌藥氟胞嘧啶等合用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重造血功能障礙等不良反應(yīng)（見(jiàn)【藥物相互作用】）。5. 本藥不得與索利夫定或溴夫定等抗病毒藥合用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重造血功能障礙等不良反應(yīng)，部分患者可危 及生命（詳見(jiàn)【藥物相互作用】）。6. 使用本藥前須仔細(xì)閱讀本說(shuō)明書(shū)并嚴(yán)格遵守【用法用量】的規(guī)定?！舅幤访Q】通用名稱：替吉奧膠囊英文名稱： Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules漢語(yǔ)拼音： Tiji' a

3、o Jiaonang【成份】本品為復(fù)方制劑，其組分為：替加氟，吉美嘧啶和奧替拉西鉀?！拘誀睢勘酒窞橛材z囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰??！具m應(yīng)癥】不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌?！疽?guī)格】（1）替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。（2）替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg?！居梅ㄓ昧俊刻婕獖W膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者：一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)口服給藥21天，休息14天為一個(gè)治療周期，順鉑在給藥第 8天靜脈滴注60mg/m2。給藥直至患者病情惡化或無(wú) 法耐受

4、為止。體表面積（m2）首次劑量（按替加氟計(jì)）<1.25每次40mg>1.25 <1.5每次50mg>1.5每次60mg可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級(jí)順序遞增或遞減。若未見(jiàn)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述順序增加一個(gè)劑量等級(jí)，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級(jí)遞減，下限為40mg/次。如40mg/次劑量下仍不能耐受需要減量，則應(yīng)停藥（見(jiàn)下表所示）。用法用量的注意事項(xiàng)：1 可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量減量首次劑量增量停藥每

5、次40mg每次50mg停藥J每次40mg每次50mg每次60mg停藥J每次 40mg-每次50mc每次60mg每次75mg每個(gè)周期內(nèi)增量不得超過(guò)一個(gè)劑量等級(jí)。2 若需縮短化療間期，須確認(rèn)無(wú)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，但化療間期不得少于 7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(shí)（無(wú)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)）。3. 為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開(kāi)始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查 （血常規(guī)和肝腎功能）、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長(zhǎng)化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周

6、期或增量時(shí)更須密切觀察和檢查（詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。4 基礎(chǔ)研究（大鼠）發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對(duì)氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減 弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用?；颊呤褂米⒁馐马?xiàng)：患者用藥時(shí)應(yīng)注意：本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓岀。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo) 致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎?！静涣挤磻?yīng)】一、國(guó)外臨床試驗(yàn)1.聯(lián)合治療在日本進(jìn)行的以晚期胃癌患者為對(duì)象、比較日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊單藥（連續(xù)28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑（連續(xù)21天口服替吉奧膠囊406

7、0mg/ 次，每日2次，第8天時(shí)給予60mg/m2順鉑）治療的多中心山期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，298例可評(píng)估不良反應(yīng)的患者的主要不良反應(yīng)如下表所示。不良反應(yīng)發(fā)生率單藥組（n=150）聯(lián)合治療組（n=148）白細(xì)胞減少（CTO3度J38% (2%)70% (11%)嗜中性粒細(xì)胞減少（CTO3度）42% (11%)74% (40%)貧血（CTO3度）33% (4%)68% (26%)血小板減少（CTO3度）18% (0%)49% (5%)食欲減退（CTO3度）37% (6%)72% (30%)惡心（CTO3度）26% (1%)67% (11%)嘔吐（CTO3度）14% (2%)36% (4%)口腔炎（CT

8、O3度）21% (0%)29% (0.7%)腹瀉（CTO3度）23% (3%)34% (4%)乏力（CTO3度）33% (1%)57% (4%)色素沉著（CTO3度）皮疹（CTO3度）溢淚（CTO3度）40% (0%)19% (1%)16% (0.7%)36% (0%)22% (2%)18% (0%)水按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE3.0 ）分級(jí)非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療（連續(xù)21天口服替吉奧膠囊，第 8天時(shí)給予60mg/m2順鉑）的H期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可 評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的55例患者均發(fā)生不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)如下表所示。不良反應(yīng)聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者（55例）發(fā)生率（CT

9、O3度）#4100.0% (61.8%)白細(xì)胞減少（2000/mm3）52.7% (5.5%)嗜中性粒細(xì)胞減少（1000/mm3）65.5% (29.1%)血紅蛋白降低（8g/dL）90.9% (21.8%)血小板減少(<5 X10 4/mni)60.0% (1.8%)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 升高14.5%丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高14.5%食欲減退（CTO3度）78.2% (12.7%)惡心（CTO3度）65.5% (10.9%)嘔吐(CTC> 3度)38.2% (7.3%)腹瀉（CTO3度）34.5% (7.3%)口腔炎25.5%色素沉著23.6%皮疹9.1%#4:

10、按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（ NCI CTCAE3.0 ）分級(jí)2.單藥治療不良反應(yīng)單藥治療全部患者（578 例）#1既往接受過(guò)治療的乳 腺癌患者（55 例）胰腺癌患者（59 例）膽管癌患者（59 例）#1胃癌患者（134 例）發(fā)生率87.2%77.6%96.4%98.3%94.9%(CTO3 度)#2(22.5%)(20.9%)(30.9%)(42.4%)(30.5%)白細(xì)胞減少45.8%48.5%69.1%32.2%49.2%(<2000/mm3)(2.8%)(3.7%)(9.1%)(0%)(3.4%)中性粒細(xì)胞減少43.9%47.8%72.7%27.1%42.4%(<

11、1000/mm3)(8.5%)(7.5%)(10.9%)(6.8%)(5.1%)血紅蛋白降低38.1%38.8%45.5%50.8%50.8%(<8g/dL)(5.7%)(7.5%)(3.6%)(5.1%)(6.8%)血小板減少10.9%9.0%38.2%33.9%23.7%43(<5 x 10 /mm)(1.6%)(1.5%)(1.8%)(1.7%)(0%)AST升高(GOT)11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT 升高(GPT)11.1%3.7%29.1%16.9%27.1%I食欲減退33.9%22.4%54.5%61.0%33.9%(CTO3 度)(3.5%)

12、(2.2%)(5.5%)(13.6%)(6.8%)惡心22.3%9.7%47.3%55.9%32.2%(CTO3 度)(0%)(0%)(0%)(10.2%)(3.4%)嘔吐7.8%2.2%30.9%35.6%20.3%(CTO3 度)(0.5%)(0%)(0%)(5.1%)(1.7%)腹瀉18.7%12.7%38.2%37.3%22.0%(CTO3 度)(2.9%)(3.0%)(5.5%)(6.8%)(1.7%)全身不適#322.3%11.9%47.3%47.5%35.6%口腔炎17.1%11.2%41.8%25.4%27.1%色素沉著21.3%18.7%47.3%39.0%42.4%皮疹11

13、.8%9.7%16.4%22.0%22.0%在可評(píng)估不良反應(yīng)的578例患者中（不包括下述既往接受過(guò)治療的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者），不良反應(yīng)發(fā)生率為87.2%（504例）。與其它類型腫瘤相比，既往接受過(guò)紫杉醇治療的不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰 腺癌和膽管癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)尤為明顯。單藥使用時(shí)，常見(jiàn)以下不良反應(yīng)：#1 :包括在日本進(jìn)行的胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌H期多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)；不包括既往接受過(guò)治療的乳腺癌、胰腺癌及膽管癌患者；#2:使用美國(guó)國(guó)立癌癥研究

14、所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE3.0 ）或日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)的分級(jí)；#3:包括乏力。3. 不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間分析替吉奧膠囊治療胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌（單藥治療卜不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌、胰腺癌以及膽管癌H期臨床試驗(yàn)入選的453例患者的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，其結(jié)果如下。在整個(gè)周期中，從給藥開(kāi)始到白細(xì)胞計(jì)數(shù)3000/mm3、血紅蛋白8g/dL、血小板計(jì)數(shù)7.5 xi04/mm3的最低值所需時(shí)間中位值分別為 27天、25天和24天；其中確認(rèn)恢復(fù)至上述標(biāo)準(zhǔn)以上者的所需時(shí)間中位值分別為7天、5.5天和6天。實(shí)驗(yàn)室檢查值異常發(fā)生例數(shù)到最低值所需時(shí)間：中位 值（范圍）恢復(fù)例數(shù)到恢復(fù)的

15、時(shí)間：中位 值（范圍）白細(xì)胞減少92例27 天（4-43 天）85例7 天（1-93 天）血紅蛋白降低29例25 天（5-43 天）24例5.5 天（1-21 天）血小板減少28例24 天（9-51 天）25例6 天（1-46 天）與本藥有關(guān)的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反應(yīng)從首次給藥開(kāi)始至發(fā)生不良反應(yīng)所需時(shí)間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反應(yīng)從最嚴(yán)重等級(jí)恢復(fù)到正常所需時(shí)間中位值分別為 天。9天、14天和13.5癥狀發(fā)生例數(shù)發(fā)生所需時(shí)間：中位值（范圍）恢復(fù)例數(shù)恢復(fù)所需時(shí)間：中位值（范圍）腹瀉100例24.5 天（2-189 天）95例9 天（1-62 天）皮疹67例21 天（2

16、-248 天）63例14 天（2-254 天）口腔炎100例28 天（3-262 天）94例13.5 天（2-99 天）4. 腎功能異?；颊叩牟涣挤磻?yīng)國(guó)外產(chǎn)品上市后1年內(nèi)的藥品應(yīng)用情況（胃癌）分析，根據(jù)性別、年齡、體重、血清肌酐值等用 Cockcroft-Gault 公式計(jì)算的肌酐清除率（Ccr估算值）分組，其不良反應(yīng)發(fā)生率如下表所示。不良反應(yīng)發(fā)生率隨肌酐清除率下 降而上升，同時(shí)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度升高。與首次給藥采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者相比，用量較低（比標(biāo)準(zhǔn)劑量低一個(gè)等級(jí)）者的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。Ccr估算值首次劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者首次劑量較低的患者(mL/min)不良反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（3

17、度以上）不良反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（3度以上）<3085.0%65.0%82.4%35.3%(17/20)(13/20)(14/17)(6/17)>30 <5084.1%36.4%76.0%29.9%(307/365)(133/365)(117/154)(46/154)>50 <8077.1%25.9%66.1%20.9%(1037/1345)(349/1345)(285/431)(90/431)>8072.5%20.4%64.7%19.9%(764/1054)(215/1054)(205/317)(63/317)Cockcroft-Gault 公式:

18、男性：（140 -年齡）X體重（kg）Ccr=72 x血清肌酐（mg/dL）女性：（140 -年齡）X 體重（kg） X.85Ccr=72 x血清肌酐（mg/dL）5. 重要不良反應(yīng)1）骨髓抑制、溶血性貧血：可能發(fā)生重度骨髓抑制如全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少（癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適）、白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少 （發(fā)生率如上）和溶血性貧血（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn) 異常，須采取停藥等必要措施。2）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）:因可能出現(xiàn)DIC（0.4%），應(yīng)密切注意患者狀況。如血小板計(jì)數(shù)、血清纖維蛋白 降解產(chǎn)物（FDP）和血漿纖維蛋白原等血液學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取必要措施。3）

19、暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重肝功能異常（發(fā)生率不明）（詳見(jiàn)【警告】）。4）脫水：可能因嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致脫水（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取補(bǔ)液等相應(yīng)措施。5）重度腸炎：可能發(fā)生重度腸炎（0.5%），須密切觀察。若發(fā)生嚴(yán)重腹痛、腹瀉等癥狀，須停藥并采取相應(yīng) 措施。6）間質(zhì)性肺炎* :可能發(fā)生間質(zhì)性肺炎（0.3%）（早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發(fā)熱），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并進(jìn)行胸部X光檢查和給予腎上腺皮質(zhì)激素等相應(yīng)措施。7）重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發(fā)生嚴(yán)重的口腔炎（發(fā)生率不明）、消化道 潰瘍（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（發(fā)生率不明）

20、，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥， 根據(jù)需要進(jìn)行腹部X光等檢查；并采取相應(yīng)措施。8） 急性腎功能衰竭：可能發(fā)生嚴(yán)重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常， 須停藥并采取相應(yīng)措施。9） Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征（Lyell綜合征）：可能會(huì)發(fā)生 Steven-Johnson綜合征 和中毒性表皮壞死溶解綜合征（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應(yīng)措施。10） 腦白質(zhì)病等神經(jīng)精神系統(tǒng)異常：可能發(fā)生腦白質(zhì)?。ㄖ饕Y狀為意識(shí)障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)和癡呆樣癥狀 等）、意識(shí)障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐體外系癥狀、語(yǔ)言障礙、四肢

21、癱瘓、步態(tài)障礙、尿失禁 或感覺(jué)障礙（發(fā)生率均不明），應(yīng)密切觀察。若岀現(xiàn)上述癥狀，須停藥。11） 急性胰腺炎：可能出現(xiàn)急性胰腺炎（發(fā)生率不明），應(yīng)密切觀察。如果出現(xiàn)腹痛或血清淀粉酶升高，須 停藥并采取相應(yīng)措施。12） 橫紋肌溶解癥：可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥 （發(fā)生率不明），癥狀包括肌肉痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CK ） 升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥并采取相應(yīng)措施，并注意防止橫紋肌溶解所導(dǎo)致的急性腎功能衰竭。13）嗅覺(jué)喪失：可能發(fā)生嗅覺(jué)障礙 （0.1%）、嗅覺(jué)喪失（發(fā)生率不明），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采 取相應(yīng)措施。*對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了間質(zhì)性肺炎和其他肺部疾病發(fā)生率的研究。藥物上市后

22、在非小細(xì)胞肺癌的用藥研究表明間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率為0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發(fā)生率為0.7%（12/1669）。6. 其它不良反應(yīng)可能發(fā)生下列不良反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)異常，須采取減量或停藥等相應(yīng)措施。如發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)敏，須停藥并采取相 應(yīng)措施。既往接受過(guò)治療的乳腺癌患者的手足綜合征發(fā)生率較高（21.8%）。本藥上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)，不能切除或復(fù)發(fā)的胃癌患者的溢淚發(fā)生率較高（16.0%）。發(fā)生率分類發(fā)生率5%0.1%發(fā)生率V 5%發(fā)生率不明血液學(xué)白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少、 血小板減少、紅細(xì)胞減少、血紅蛋 白降低、紅細(xì)胞壓積降低、 淋巴細(xì) 胞少出血傾向（皮下出

23、血點(diǎn)、鼻衄、凝 血因子異常）、嗜酸性細(xì)胞增多、 白細(xì)胞增多肝臟AST升高、ALT升高、膽紅素升高、堿性磷酸酶（ALP） 升高黃疸、尿膽原陽(yáng)性腎BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血 尿胃腸道食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉、口腔 炎、味覺(jué)異常腸梗阻、腹痛、腹脹、上腹痛、胃 炎、腹鳴、陶土樣大便、便秘、口 角炎、唇炎、舌炎、口干皮膚色素沉著紅斑、脫屑、潮紅、水皰、手足綜 合征、皮膚潰瘍、皮炎、脫發(fā)、指 甲異常、甲溝炎、單純皰疹、皮膚 干燥/粗糙光敏性皮炎、DLE（盤(pán)裝紅班狼瘡）樣皮疹過(guò)敏皮疹瘙癢精神神經(jīng)全身不適麻木、頭痛、鈍性頭痛、眩暈頭暈心血管低血壓、高血壓、心電圖（ECG 異常、雷諾氏綜合征心悸眼睛溢淚、

24、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜糜爛、 眼痛、視覺(jué)下降、眼干角膜潰瘍、淚管堵 塞其它乳酸脫氫酶（LDH升高、總蛋白 降低、白蛋白降低發(fā)熱、全身熱感、鼻炎、咽炎、痰 多、尿糖、血糖升高、水腫、肌痛、 CK升高、關(guān)節(jié)痛、電解質(zhì)異常（血 鈉升高、血鈉降低、血鉀升高、血 鉀降低、血鈣升高、血鈣降低、血 氯升高、血氯降低）、體重降低血清淀粉酶升高上述發(fā)生率根據(jù)本品獲得批準(zhǔn)前的單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算。7. 不良反應(yīng)注意事項(xiàng)曾報(bào)告接受替吉奧膠囊治療的患者岀現(xiàn)急性白血?。▊€(gè)別病例伴隨白血病前期）或骨髓增生異常綜合征（MDS）。有極少數(shù)患者缺乏氟尿嘧啶代謝酶 一一二氫嘧啶脫氫酶（DPD），若使用氟尿嘧啶類藥物，則在給藥初期可

25、能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如口腔炎、腹瀉、造血功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。 曾發(fā)現(xiàn)腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關(guān)系并不確定。 奧替拉西鉀在強(qiáng)酸環(huán)境下易分解（犬），而奧替拉西鉀的濃度降低可減弱其抑制消化道不良反應(yīng)的作用（大鼠），故胃pH值明顯降低時(shí)有可能導(dǎo)致腹瀉。犬反復(fù)給藥后曾發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜鞏膜色素沉著和角膜云翳。二、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)一項(xiàng)由日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社發(fā)起中國(guó)15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究中（SC-101試驗(yàn)），230例晚期胃癌患者隨機(jī)接受替吉奧膠囊單藥或替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑方案詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】。中，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均是在日本報(bào)告的已知不良反應(yīng)。CTO3度的不良反應(yīng)發(fā)生率如下：替吉奧聯(lián)合順鉑組

26、的血液學(xué)不良反應(yīng)包括：貧血5.3%、粒細(xì)胞減少5.3%、紅細(xì)胞壓積降低 2.6%、血紅蛋白降低10.5%、淋巴細(xì)胞減少5.3%、嗜中性粒細(xì)胞減少 17.1%、血小板減少6.6%、紅細(xì)胞減少2.6%、白細(xì)胞減少13.2%、AST 升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%;非血液學(xué)不良反應(yīng)包括：腹瀉6.6%、惡心2.6%、嘔吐6.6%、腸炎1.3%、肝功能異常2.6%、過(guò)敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奧單藥組的血液學(xué)不良反應(yīng)包括：貧血 2.5%、血紅蛋白降低6.3%、淋巴細(xì)胞減少 8.8%、嗜中性粒細(xì) 胞減少3.8%、白細(xì)胞減少1.3%、中性粒細(xì)胞增多1.3%、白細(xì)胞增多1.3%、

27、ALP升高1.3%、低鉀血癥1.3%、 肌酸激酶升高1.3% ;非血液學(xué)不良反應(yīng)包括：腹瀉 3.8%、腸炎1.3%、嘔吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢 水腫1.3%?！窘伞?. 對(duì)替吉奧膠囊的組成成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者禁用。2. 重度骨髓抑制的患者禁用（可能會(huì)加重骨髓抑制）。3. 重度腎功能異常的患者禁用因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代謝酶抑制劑 一一吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制劑等不良反應(yīng)（詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。4. 重度肝功能異常的患者禁用（可能會(huì)加重肝功能異常）。5. 正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療（包括聯(lián)合治療）的患者禁用（詳見(jiàn)【藥

28、物相互作用】）。6. 正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用（詳見(jiàn)【藥物相互作用】）。7. 正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物（溴夫定）治療的患者禁用（詳見(jiàn)【藥物相互作用】）。8. 妊娠或有可能妊娠的婦女禁用 （詳見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】）?！咀⒁馐马?xiàng)】1. 慎用下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊:有骨髓抑制的患者可能會(huì)加重骨髓抑制;腎功能異常的患者因5-FU分解代謝酶抑制劑一一吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)（詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）；有肝功能異常的患者可能會(huì)加重肝功能異常;有感染性疾病的患者感染性疾病可能會(huì)因骨髓抑制而加重 ;糖耐量異常的患者可能會(huì)加重糖耐量異常

29、;有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進(jìn)展;有心臟病或心臟病史的患者可能會(huì)加重癥狀;有消化道潰瘍或?qū)缪幕颊呖赡軙?huì)加重癥狀;老年患者（詳見(jiàn)【老年用藥】）。2. 重要的注意事項(xiàng)：替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期（詳見(jiàn)【藥物相互作用】）。 其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊， 必須有適當(dāng)?shù)南疵撈冢ㄔ斠?jiàn)【藥物相互作用】）。 有報(bào)告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使

30、用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮 到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期（詳見(jiàn)【藥物相互作用】）。曾報(bào)告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾?。〝⊙Y）導(dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死 亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或?qū)缪獌A向的岀現(xiàn)或加重。妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。本品可能會(huì)引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對(duì)患者進(jìn)行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無(wú)發(fā)熱等癥狀，同時(shí)進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等 肺部疾病（詳見(jiàn)

31、【不良反應(yīng)】）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生兒畸形。另外，動(dòng)物試驗(yàn)也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用（妊娠大鼠和家兔連續(xù)口服替吉奧膠囊（相當(dāng)于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）發(fā)現(xiàn)胎兒內(nèi)臟異 常、骨骼異常和骨化延遲）。 哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時(shí)應(yīng)停止哺乳尚無(wú)臨床資料，但動(dòng)物（大鼠）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄?！緝和盟帯康腕w重岀生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗(yàn)證尚無(wú)臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對(duì)性腺的影響，特別注意不良反應(yīng)的發(fā)生?！纠夏暧盟帯坑捎诶夏耆说纳砉δ芟陆?，須慎重使用本藥。【藥物相互作

32、用】藥物合用的禁忌（本品不得與下列藥物合用）藥物癥狀、體征和處理機(jī)理和風(fēng)險(xiǎn)因素氟尿嘧啶類抗腫瘤藥：5-FU、UFT替加氟、去氧氟尿苷、卡培他濱、卡莫氟；亞葉酸鹽合用該類藥物（療法）早期可導(dǎo)致嚴(yán)重造 血功能異常和腹瀉、口腔炎等胃腸道反 應(yīng)。替吉奧膠囊停藥至少 7天內(nèi)不得服替吉奧膠囊所含吉美嘧啶可抑制合并 使用的氟尿嘧啶或該類藥物所產(chǎn)生的 氟尿嘧啶的分解代謝，從而導(dǎo)致氟尿+UFT聯(lián)合療法、左旋亞葉酸 鹽+氟尿嘧啶聯(lián)合療法用這些藥物。若曾使用過(guò)該類藥物，為 避免其影響，在替吉奧膠囊開(kāi)始給藥前， 須有適當(dāng)?shù)南疵撈?。嘧啶血藥濃度明顯升高（詳見(jiàn)【藥代動(dòng) 力學(xué)】）。氟尿嘧啶類抗真菌藥物：氟胞 嘧啶索利夫定及

33、其結(jié)構(gòu)類似物如 溴夫定曾發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索 利夫定或其結(jié)構(gòu)類似物溴夫定聯(lián)合使用 時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重造血功能障礙，部分患者 可能危及生命。索利夫定和溴夫定的代謝產(chǎn)物溴乙烯 基尿嘧啶（BVU）不可逆抑制二氫嘧啶 脫氫酶，從而導(dǎo)致體內(nèi)替吉奧膠囊的 代謝物5-FU的血藥濃度升高。合并用藥注意事項(xiàng)（該產(chǎn)品與下列藥物合用時(shí)需注意 ）藥物癥狀、體征和處理機(jī)理和風(fēng)險(xiǎn)因素苯妥英類可能發(fā)生苯妥英中毒（惡心、嘔吐、眼球震顫和 運(yùn)動(dòng)異常），須密切觀察患者的一般狀況。如發(fā) 現(xiàn)異常，須采取停藥等相應(yīng)措施。替加氟可抑制苯妥英的代謝，從而 導(dǎo)致苯妥英血藥濃度升高。華法令鉀可能增強(qiáng)華法令鉀的作用，須注意凝血功能的變 化

34、。其作用機(jī)理不明。其他的抗腫瘤藥或放射治療可能加重造血功能異常和胃腸道反應(yīng)等不良反 應(yīng)，須密切觀察患者的狀況， 如發(fā)現(xiàn)異常，須采 取減量或停藥等相應(yīng)措施。相互之間加重不良反應(yīng)?！舅幬镞^(guò)量】一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進(jìn)行支持、對(duì)癥治療?！九R床試驗(yàn)】一、國(guó)外臨床試驗(yàn)（1 ）聯(lián)合治療SPIRITS試驗(yàn)：在一項(xiàng)以305例日本晚期胃癌患者為對(duì)象，比較日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊單藥（以下簡(jiǎn)稱單藥組，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復(fù)）和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，第8天時(shí)給予60mg/m2,每5

35、周重復(fù)）的多中心山期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS），次要指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和腫瘤緩解率。兩組的患者基線特征是均衡可比。在分析的298例患者中，聯(lián)合治療組（148例）和單藥組（150例）中位生存時(shí)間分別為 13個(gè)月和11個(gè)月，組間總生存期Hazard比為0.77（95%置信區(qū)間0.610.98，Log-rank檢驗(yàn)p=0.04），與單藥組相比，聯(lián)合治療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約23%;兩組中位PFS分別為6個(gè)月和4個(gè)月，Hazard比為0.57（95%置信區(qū)間0.440.73,Log-rank檢驗(yàn)p<0.0001 ）， 與對(duì)照組相比，本品/順鉑聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約43

36、%。另外在193例可評(píng)價(jià)靶病灶病例中，聯(lián)合治療組和單藥組的客觀緩解率分別為54% （95 %置信區(qū)間43-65%）和31%（95 %置信區(qū)間23-41%; Fisher檢驗(yàn)，p=0.002）。（2）單藥治療：總結(jié)口服替吉奧膠囊（每日80150mg，按替加氟計(jì)）每日2次的臨床試驗(yàn)結(jié)果，胃癌有效率為46.5% （60/129）。 該結(jié)果包括在日本進(jìn)行的以消化道腫瘤為對(duì)象的本品單藥化療早II期試驗(yàn)和以胃癌為對(duì)象的 2項(xiàng)晚II期臨床試驗(yàn)。各試驗(yàn)詳細(xì)情況如下。早II期試驗(yàn)：以消化道腫瘤為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊50-75mg/次，每日2次，每6周重復(fù)，給藥2周期以上。共入選31例，可評(píng)價(jià)療效病例2

37、8例（其中復(fù)治患者9例），客觀緩解率為53.6%（15/28、90% 置信區(qū)間38.4-68.1 %）。晚II期臨床試驗(yàn)（胃癌T試驗(yàn)）：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù) 28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2 次，每6周重復(fù)。共入選51例，均為可評(píng)價(jià)療效病例（包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例），其中完全緩解1例、部分 緩解24例，客觀緩解率49% （25/51、95%置信區(qū)間35.9-62.3% ）。晚II期臨床試驗(yàn)（胃癌K試驗(yàn)）：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊 4060mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，其中可評(píng)價(jià)療效病例 50例（包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例），其中部分緩解20例，

38、客觀緩解率40.0% （20/50、95%置信區(qū)間30.4-58.9% ）。二、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)SC-101試驗(yàn)：一項(xiàng)中國(guó)15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機(jī)分為替吉奧膠囊（日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)）單藥組（以下簡(jiǎn)稱單藥組，80例，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊 4060mg/次，每日2次，每6周重復(fù)）、替吉奧聯(lián)合順鉑組（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，76例，連續(xù)21天口服替吉 奧膠囊4060mg/次，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2，每5周重復(fù)）和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組（以下簡(jiǎn)稱 對(duì)照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜滴30分鐘，第1

39、5天給藥，每4 周重復(fù)）。所有患者均需堅(jiān)持給藥，直至腫瘤進(jìn)展或無(wú)法耐受。其中對(duì)照組治療失敗患者可繼續(xù)使用替吉奧 單藥進(jìn)行二線治療。主要觀察指標(biāo)為腫瘤緩解率，次要指標(biāo)為總生存期（OS）和治療失敗時(shí)間（TTF）。三組患者的基線人口特征均衡可比。獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)影像學(xué)資料按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在224例患者中，聯(lián)合治療組（74例）、單藥組（77例）和對(duì)照組（73例）腫瘤緩解率分別為37.8%、24.7%和 19.2%，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（CMH檢驗(yàn)，p= 0.021）;對(duì)照組治療失敗后有 41例患者接受了替吉奧單藥二線治療，腫瘤緩解率為14.6%。聯(lián)合治療組、單藥組和對(duì)照

40、組的中位 OS分別為433天、267天、309 天（對(duì)照組生存期含41例治療失敗后轉(zhuǎn)至替吉奧單藥二線治療病例），聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組 （Log-rank 檢驗(yàn)，p = 0.038）和單藥組（Log-rank檢驗(yàn)，p<0.001）;中位TTF分別為159天、126天和85天，聯(lián)合治療 組顯著優(yōu)于對(duì)照組（Log-rank， p < 0.001）和單藥組（Log-rank，p = 0.008）?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫禾婕獖W膠囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成。其作用機(jī)制為：口服后 FT在體內(nèi)逐 漸轉(zhuǎn)化成5-FU。CDHP可逆性的選擇抑制存在于肝臟的5-

41、FU分解代謝酶一一二氫嘧啶脫氫酶（DPD ），從而提高來(lái)自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內(nèi)5-FU濃度的升高，腫瘤組織內(nèi) 5-FU磷酸化產(chǎn)物一一5-氟核 苷酸可維持較高濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。Oxo 口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5-FU轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，并在不影響 5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反應(yīng)。藥效學(xué)試驗(yàn)顯示替吉奧在抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎 癌皮下移植的生長(zhǎng)，可延長(zhǎng)小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉(zhuǎn)移模型生存時(shí)間。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示替吉奧膠囊口服單藥在胃癌患者有效率為46.5%（ 60/129）

42、。在晚期胃癌患者中，替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療較單藥治療的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)（分別為13個(gè)月和11個(gè)月），聯(lián)合治療組較單藥組的客觀緩解率增加（分別為 54%和31%），提示本品在胃癌患者單用或聯(lián)合用藥具有一定療效。毒理研究：急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠口服給藥LD50為441 551mg/kg，Beagle犬口服給藥的LD50為53mg/kg。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：SD大鼠和Beagle犬連續(xù)口服給藥13周，主要毒性作用靶器官為骨髓造血干細(xì)胞。遺傳毒性：替吉奧在回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中呈陰性。替吉奧在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞處理 48小時(shí)可誘導(dǎo)染色體突變，其組分Oxo對(duì)CHL染色體可引起突變，而 CDHP不引起突變。生殖

43、毒性：替吉奧低劑量 1.5mg/kg不引起大鼠的一般生殖毒性，大于4mg/Kg可引起胚胎毒性。劑量增加到6mg/kg，大鼠可產(chǎn)生全身毒性。未見(jiàn)致癌性研究信息。【藥代動(dòng)力學(xué)】1藥代動(dòng)力學(xué)（1）血藥濃度：12例腫瘤患者于餐后單次口服替吉奧膠囊，劑量為32-40mg/m蛋白結(jié)合率體外試驗(yàn)顯示，F(xiàn)T、CDHP、Oxo和5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為 49%56%、32%33%、7%10% 和 17 %20%。 代謝酶體外試驗(yàn)顯示，參與 FT轉(zhuǎn)化為5-FU的酶主要是人肝微粒體細(xì)胞色素P450同工酶中的CYP2A6。 生物等效性：，所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表1所示:表1 12例腫瘤患者口服替吉奧膠囊藥代動(dòng)

44、力學(xué)參數(shù)（n = 12,均值支D）Cmax (ng/ml)Tmax (hr)AUC-48h)(ng hr/ml)T1/2 (hr)替加氟1971.0 ±269.02.4 ±1.228216.9 ±7771.413.1 ±3.15-FU128.5 ±41.53.5 ±1.7723.9 ±272.71.9 ±0.4吉美嘧啶284.6 ±116.62.1 ±1.21372.2 ±573.73.0 ±0.5奧替拉西鉀78.0 ±58.22.3 ±1.1365.7

45、±248.63.0 ±1.4服藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸（CA） 11.4%、5-FU7.4 %?？诜婕獖W膠囊25200mg/人后，F(xiàn)T、CDHP、Oxo和5-FU的AUC和Cmax呈劑量依賴性增加?？诜婕?奧膠囊3240mg/m2、每日2次、連續(xù)28天，分別于給藥第1、7、14和28天測(cè)定血藥濃度，結(jié)果顯示血 藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。即使在連續(xù)給藥結(jié)束后，內(nèi)源性尿嘧啶仍迅速降低，提示CDHP的DPD抑制作用具有可逆性，未見(jiàn)任何增強(qiáng)作用。（2）在臨床藥理學(xué)、胰腺癌、膽管癌試驗(yàn)中，詳細(xì)檢測(cè)了患者藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，根據(jù)其血清肌酐值、性別、 年齡和體重，利用 Cockcroft-Gault公式計(jì)算其肌酐清除率（Ccr估算值），據(jù)此將其分為腎功能正常組和 腎功能輕度異常組，其 AUC計(jì)算結(jié)果如下表2：表2腎功能不同的患者口服替吉奧膠囊后各組份的AUC值（均