單室模型——血管外給藥

1、血管外給藥途徑包括血管外給藥途徑包括: : 口服、肌內(nèi)注射或皮下注射，透皮給藥，口服、肌內(nèi)注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。粘膜給藥等。 與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥特點：與血管內(nèi)給藥相比，血管外給藥特點： 給藥后，藥物在體內(nèi)存在一個吸收過程給藥后，藥物在體內(nèi)存在一個吸收過程 藥物逐漸進入血液循環(huán)，不像靜脈給藥時，藥物逐漸進入血液循環(huán)，不像靜脈給藥時，藥物直接進入血液循環(huán)。藥物直接進入血液循環(huán)。1.1.模型的建立模型的建立一、血藥濃度一、血藥濃度xax0kafxk單室模型血管外給藥示意圖2.2.血藥濃度與時間的關(guān)系血藥濃度與時間的關(guān)系aaaxkdtdx （2-3-1）kxxkdtdxaa

2、（2-3-2）aaoaxkxxs （2-3-3）xkxkxsaa （2-3-4）由上式解出由上式解出 kaxksxa 代入（代入（2-3-3）式）式)(aoaksksxkx )(tkktaoaaeekkxkx （2-3-5）)(tkktaoaaeekkfxkx )()(tkktaoaaeekkvfxkc 例十：已知某單室模型藥物口服的生物利用例十：已知某單室模型藥物口服的生物利用度為度為70%，ka=0.8h-1,v=10l,k=0.07h-1,如如口服劑量為口服劑量為200mg，試求服藥后，試求服藥后3小時的血小時的血藥濃度是多少？如該藥物在體內(nèi)的最低有效藥濃度是多少？如該藥物在體內(nèi)的最低有

3、效血藥濃度為血藥濃度為8g/ml，問第二次服藥在什么，問第二次服藥在什么時間比較合適？時間比較合適？解解：（：（1）將題中已知條件代入）將題中已知條件代入)/(03.11)/(03.11)091. 0810. 0(3 . 7112)(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 038 . 0307. 0mlglmgeec ttee8 . 007. 0 te8 . 0 )(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 088 . 007. 0ttee 1123 . 783 . 7112810)07. 08 . 0(2007 . 08 . 0807. 007. 007. 0 ttte

4、ee上式取對數(shù)，得上式取對數(shù)，得52. 0ln07. 0 t則：則：)(30. 907. 052. 0lnht 從（從（2-3-7）式可以看出，單室模型血管外途）式可以看出，單室模型血管外途徑給藥徑給藥 ，藥物按一級速度吸收進入體內(nèi)時，藥物按一級速度吸收進入體內(nèi)時，血藥濃血藥濃 度度-時間關(guān)系為單峰曲線，如下時間關(guān)系為單峰曲線，如下圖所示。圖所示。)()(tkktaoaaeekkvfxkc （1 1）達峰時間（）達峰時間（tmaxtmax）和達峰濃度（）和達峰濃度（cmaxcmax）在上面曲線中，一般將在上面曲線中，一般將 峰左邊稱為峰左邊稱為吸收相吸收相，此時吸收速度大于消除速此時吸收速度大

5、于消除速度度，曲線呈，曲線呈上升狀態(tài)上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況；況； 峰右邊稱為吸收后相（即峰右邊稱為吸收后相（即消除相消除相），），此時的吸此時的吸收速度一般小于消除速度。收速度一般小于消除速度。3 3、達峰時間、峰濃度與曲線下面積、達峰時間、峰濃度與曲線下面積因此曲線在一定程度上反映了藥物的消除情況。因此曲線在一定程度上反映了藥物的消除情況。在到達峰頂?shù)囊凰查g，在到達峰頂?shù)囊凰查g，吸收速度恰好等于消除速吸收速度恰好等于消除速度度，其峰值就是峰濃度，其峰值就是峰濃度(cmax)，這個時間稱為，這個時間稱為達峰時達峰時 (tmax)。這兩個參數(shù)可通過建立數(shù)學關(guān)這兩個

6、參數(shù)可通過建立數(shù)學關(guān)系式進行估算。系式進行估算。)()(tkktaoaaeekkvfxkc tkaoaktaoaaekkvfxkekkvfxkc )()(（2-3-8）ktaoatkaoaekkvkfxkekkvfxkdtdca )()(2(tmax)(cmax)maxmax)()(2ktaoatkaoaekkvkfxkekkvfxka maxmaxtkktaaeekk （2-3-9）兩邊取對數(shù)兩邊取對數(shù)kkkktaalg303. 2max （2-3-10）tmax由由ka和和k決定決定)()(tkktaoaaeekkvfxkc 從上式看出：從上式看出：對于某一給定的藥物，對于某一給定的藥物，

7、kaka ，到，到 達最大達最大血藥濃度的時間血藥濃度的時間 。將。將t tmaxmax代替（代替（2-3-72-3-7）式）式中的中的t t，可以得最大血藥濃度：，可以得最大血藥濃度：)()(maxmaxtkktaoamaxaeekkvfxkc （2-3-11）)()(maxmaxtkktaoamaxaeekkvfxkc 代入（代入（2-3-11）得）得maxmaxtkktaaeekk maxmaxktatkekkea cmax與x0成正比maxmax)()(ktoktaaaoamaxevfxekkkkkvfxkc （2-3-12）書上列了一些藥物的達峰時間，一起來看下書上列了一些藥物的達峰

8、時間，一起來看下p202(2)血藥濃度時間曲線下面積血藥濃度時間曲線下面積 auc auc是血藥濃度是血藥濃度- -時間曲線的又一個重要時間曲線的又一個重要 參數(shù)，參數(shù)，求算方法與求算方法與靜脈注射靜脈注射給藥時相同，對式（給藥時相同，對式（2-3-82-3-8）從時間為零至無窮大間作定積分：從時間為零至無窮大間作定積分：tkaoaktaoaaekkvfxkekkvfxkc )()(kvfxdteekkvfxkcdtauckatktaoa000)()( (2-3-13)kcttccaucnniiiii 1011)(2(2-3-14)例十一例十一 已知大鼠口服蒿苯脂的已知大鼠口服蒿苯脂的 ka=

9、1.905h-1,k=0.182h-1,v=4.25l,f=0.80, 如口服劑量為如口服劑量為150mg,試計算試計算tmax、cmax及及auc。)(36.1182.0905.1lg182.0905.1303.2lg303.2maxhkkkktaa 解解：)/(04.22)/(02204. 0425015080. 036. 1182. 00maxmaxmlgmlmgeevfxckt )/(14.155100025. 4182. 0100015080. 00hmlgkvfxauc 4 4、殘數(shù)法求、殘數(shù)法求k k和和kaka殘數(shù)法殘數(shù)法是藥物動力學中把一條曲線分解成若是藥物動力學中把一條曲線

10、分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱羽毛干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱羽毛法、削去法或剩余法等。法、削去法或剩余法等。在單室模型或雙室模型中應(yīng)用均較普遍。總之在單室模型或雙室模型中應(yīng)用均較普遍?？傊?，凡是血藥濃度曲線由凡是血藥濃度曲線由多項指數(shù)式多項指數(shù)式表示時，均表示時，均可用殘數(shù)法可用殘數(shù)法逐個逐個求出各指數(shù)項的參數(shù)。求出各指數(shù)項的參數(shù)。在此結(jié)合單室模型血管外給藥途徑介紹如下：在此結(jié)合單室模型血管外給藥途徑介紹如下：由（由（2-3-7）假設(shè)假設(shè)ka k ,若若t充分大時，充分大時，e-kat 0，則上，則上式簡化為：式簡化為：)()(tkktaoaaeekkvfxkc （即（即此

11、時吸收已不再存在），兩端取對數(shù)，得：此時吸收已不再存在），兩端取對數(shù)，得：ktaoaekkvfxkc)(2-3-15)(lg303. 2lgkkvfxktkcaoa（2-3-16）以血藥濃度對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其以血藥濃度對時間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，尾端為一條直線， 直線的斜率為直線的斜率為 該直線外推至零時間的截距為該直線外推至零時間的截距為)(lgkkvfxkaoa303. 2k從直線的斜率能求出從直線的斜率能求出k k值。值。若若f f、v v已知，從截距中可繼續(xù)求出已知，從截距中可繼續(xù)求出kaka。一般情況下，一般情況下，f f、v v是未知的，此時可應(yīng)用是未知的

12、，此時可應(yīng)用殘殘數(shù)法數(shù)法求出吸收速度常數(shù)求出吸收速度常數(shù)kaka。方法如下：。方法如下：)()(tkktaoaaeekkvfxkc tkaoaktaoaaekkvfxkcekkvfxk)()(移項)(lg303. 2)(lgkkvfxktkcekkvfxkaoaaktaoa取對數(shù)設(shè)rktaoaccekkvfxk)(轉(zhuǎn)化為式中，式中，cr為殘數(shù)濃度，以為殘數(shù)濃度，以lgcr對對t作圖，得作圖，得到到第二條直線，稱為第二條直線，稱為“殘數(shù)線殘數(shù)線”直線的斜率為直線的斜率為截距為截距為 看圖看圖)(lg303. 2lgkkvfxktkcaoaar（2-3-17）)(lgkkvfxkaoa303.2a

13、k)(lg303.2lgkkvfxktkcaoa（2-3-16）分析一下分析一下cr值，根鋸值，根鋸(2-3-15）式，可以看出）式，可以看出 為為t時間后段直線相（即外椎時間后段直線相（即外椎線）上的數(shù)值，而線）上的數(shù)值，而c為為t時間實測的血藥濃度時間實測的血藥濃度值，它們的差值即為殘數(shù)值殘數(shù)法的名稱值，它們的差值即為殘數(shù)值殘數(shù)法的名稱由此而來。由此而來。ktaoaekkvfxk)(ktaoaekkvfxkc)(設(shè)rktaoaccekkvfxk)(殘數(shù)法操作步驟：殘數(shù)法操作步驟：1.作作lgc-t圖圖2.用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求k3.將直線外推得

14、外推線，求吸收項各時間（實測濃度）將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）c1、c2、c3在外線相應(yīng)處的外推濃度在外線相應(yīng)處的外推濃度c1外外、c2外外、c3外外4.外推濃度外推濃度-實測濃度實測濃度=殘數(shù)濃度（殘數(shù)濃度（cr）5.作作lg cr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka例十二例十二 口服某單室模型藥物口服某單室模型藥物100mg的溶液的溶液劑后，測得各時間點的血藥濃度如下，試求劑后，測得各時間點的血藥濃度如下，試求該藥的該藥的k、t1/2及及ka、t1/2(a)值。值。時間時間(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.0

15、48.072.0血藥血藥濃度濃度（g/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.49時間時間（h）血藥濃度血藥濃度c（g/ml）尾端直線相外推線的濃度尾端直線相外推線的濃度c（g/ml）殘數(shù)濃度殘數(shù)濃度cr（g/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根據(jù)各時間的血藥濃度數(shù)據(jù)

16、如下表：解：根據(jù)各時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下表：在半對數(shù)坐標上，以血藥濃度在半對數(shù)坐標上，以血藥濃度c對時間對時間t作圖，尾端作圖，尾端為一直線，斜率為為一直線，斜率為-0.02968，所以，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到由此得到 t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)然后將尾段直線外推并與縱軸相交，可以得到前段然后將尾段直線外推并與縱軸相交，可以得到前段時間時間(1.0,2.0,12.0h)的外推濃度的外推濃度c(表中第表中第3列列)，將外推濃度將外推濃度c減去相應(yīng)時間的血藥濃度減去相應(yīng)時間

17、的血藥濃度c，得到殘，得到殘數(shù)濃度數(shù)濃度cr (表中第表中第4列列)。以殘數(shù)濃度。以殘數(shù)濃度cr的對數(shù)對時的對數(shù)對時間間t作圖得殘數(shù)線，殘數(shù)線斜率為作圖得殘數(shù)線，殘數(shù)線斜率為-0.1103。故故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103(-2.303)=0.254(h-1)吸收相半衰期吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)殘數(shù)法操作步驟：殘數(shù)法操作步驟：1.作作lgc-t圖圖2.用消除相（用消除相（曲線尾端曲線尾端）幾個點作直線求）幾個點作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實

18、測濃度）c1、c2、c3在外線相應(yīng)處的外推濃度在外線相應(yīng)處的外推濃度c1外外、c2外外、c3外外4.外推濃度外推濃度-實測濃度實測濃度=殘數(shù)濃度（殘數(shù)濃度（cr）5.作作lg cr-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka（起始的起始的幾個濃度幾個濃度）應(yīng)用殘數(shù)法的條件：應(yīng)用殘數(shù)法的條件：必須在吸收相內(nèi)多次取樣，一般不少于必須在吸收相內(nèi)多次取樣，一般不少于3點點kak取樣時間取樣時間t充分長充分長5、wagner-nelson法求法求ka5、wagner-nelson法求法求ka對時間t微分kxdtdxekxdtdxdtdxa代入代入dtdxdtdxdtdxea（2-

19、3-18）kvcdtdcvdtdxa自時間自時間0 0至至t t積分得積分得ct為為t時血藥濃度時血藥濃度 為時間為時間0-t的血藥濃度的血藥濃度-時間曲線下面積時間曲線下面積tcdt0自時間自時間0 0至至積分得積分得 為完全被吸收的藥量為完全被吸收的藥量 為血藥濃度為血藥濃度-時間曲線下的總面積時間曲線下的總面積)(ax0cdttttacdtkvvcx0)(（2-3-19）0)(cdtkvxa（2-3-20）00)()(cdtkcdtkcxxttata（2-3-21）分別將上式右側(cè)式子分別將上式右側(cè)式子進行整理，進行整理，最終目標：最終目標：整理成只含整理成只含kaka的式子的式子aatk

20、ktaoataatkktaoatatktktaoattkktaoatkkttaoatkkkkeekkvfxkcdtkkkkekekkvfxkkkekekkvfxkkdteekkvfxkkdteekkvfxkkcdtkaaaaa1)(11)()()()()()(000000aatkaaaoaaatkatkaoaaatkkttkktaoattkkkekkkkkvfxkkkkekkekkvfxkkkkkeeeekkvfxkcdtkcaaaaa)()()1()()(0)1(0tkottaevfxcdtkc00vfxcdtktkataaexx 1)()(vfxvefxcdtkcdtkctktta/)1(

21、000000)()(cdtkcdtkcxxttatatkataaexx)()(1兩邊乘兩邊乘100取對數(shù)，得取對數(shù)，得tkxxaata303.2100lg)()(1100lg（2-3-22）)()(1ataxxwagner-nelson法操作步驟：法操作步驟：cn為最后一點的血藥濃度tcdt0tcdt0tcdtk00cdtkcaucauccdtntn000tn為最后一點取樣時間以以lgclgc-t-t作圖得曲線，從后半段直線的斜率求作圖得曲線，從后半段直線的斜率求k k應(yīng)用方程應(yīng)用方程 ，求出，求出吸收分數(shù)吸收分數(shù)以以 對對t作圖，從直作圖，從直線斜率求線斜率求ka00)()(cdtkcdtk

22、cxxttata)()(ataxx)()(1100lgataxx例十三例十三 單劑量口服某藥物，測得各時間的單劑量口服某藥物，測得各時間的血藥濃度，如下表所示，用血藥濃度，如下表所示，用wagner-nelson求吸收速率常數(shù)。求吸收速率常數(shù)。t(h)c(g/ml)00100128.2414.120.9829.2273.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.18566.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.

23、60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.00tcdt0tcdtk0ttcdtkc0)()(1100ataxx解解:(1)lgc-t作圖得曲線，從后端直線斜率求出作圖得曲線，從后端直線斜率求出k值值斜率斜率=-0.03k=-2.303(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作作c-t圖，用梯形法求圖，用梯形法求 ， 和和 以及以及 ,有關(guān)數(shù)據(jù)列于上表中有關(guān)數(shù)據(jù)列

24、于上表中(3)以以 對對t作圖，對作圖，對前面吸收相五組數(shù)據(jù)前面吸收相五組數(shù)據(jù)進行進行回歸，得回歸方程：回歸，得回歸方程：所以所以 ka=-0.1108 2.303=0.2553 (h-1)tcdt0tcdtk0ttcdtkc0)()(1100ataxx)()(1100lgataxx970.11108.0)()(1100lgtxxata（了解）（了解）6 6、滯后時間、滯后時間（lag time）)()()()(00ttkttkaoaaeekkvfxkc(1)圖解法：圖解法：0lg303.2lgctkc0lg303.2lgatkcarccrlglg則則0000lg303.2lg303.2atk

25、ctka整理并簡化得：整理并簡化得：kkcata)lg(lg303.2000如已知如已知k,ka,c0,a0,則則t0可求出?？汕蟪?。二二. .尿藥排泄數(shù)據(jù)尿藥排泄數(shù)據(jù)1. 速度法（求速度法（求k）與靜脈注射給藥一樣，血管外給藥后假與靜脈注射給藥一樣，血管外給藥后假定藥物有相當多的部分以原形從尿中排出，定藥物有相當多的部分以原形從尿中排出，并且藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程，并且藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程，即尿中藥物排泄速度與當時體內(nèi)的藥量成正即尿中藥物排泄速度與當時體內(nèi)的藥量成正比，則有下列微分方程成立：比，則有下列微分方程成立：式中式中x x為體內(nèi)藥量。將血管外途徑給藥體內(nèi)藥量為體

26、內(nèi)藥量。將血管外途徑給藥體內(nèi)藥量公式代入上式，得：公式代入上式，得：xkdtdxeu與靜脈注射與靜脈注射速度法公式速度法公式相同相同)(0tkktaaeeuaeekkfxkkxkdtdx當當t時時,e-kat 0，則上式簡化為：，則上式簡化為：兩邊取對數(shù)兩邊取對數(shù)ktaaeuekkfxkkdtdx0kkfxkktkdtdxaaeu0lg303.2lg與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以xu/ t代替代替dxu/dt，以，以tc代替代替t，即以，即以 作圖，從直線斜率作圖，從直線斜率可以求出可以求出k值。值。tdtxttxucudlg代替例十四例十四 口服某抗生素

27、劑量口服某抗生素劑量250mg，實驗，實驗數(shù)據(jù)如下表。求消除速率常數(shù)數(shù)據(jù)如下表。求消除速率常數(shù)k，消除半衰，消除半衰期期t1/2以及尿藥排泄百分數(shù)。以及尿藥排泄百分數(shù)。t(h)tc(h)t(h)xu(mg)xu/t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.90解：解：對后四點回歸處理得回歸方程：對后四點回歸處理得回歸方程：作圖得：對以cuttx)lg()(69. 51217. 0693. 01217. 0303. 2)05287. 0(9838. 005287. 0)l

28、g(2/11hthkttxcu%3 .27%10025025.68%)(25.681271. 090. 0)5 . 4.6 . 554()()()()(05 .195 .1905 .195 .190xxmgktxxxxxuuuuu排泄藥量2、虧量法、虧量法ktaaeuekkfxkkdtdx0)(0aaeukskssfxkkx拉式變換拉式變換)(10aatkaktaaeukkkkekkekkfxkkxa（2-3-23）解得解得kfxkxeu0)(1aatkaktaauukkkkekkekkxxa)(10aatkaktaaeukkkkekkekkfxkkxa代入)(tkkteauuuakeekkk

29、xxx（2-3-24）整理得整理得虧量虧量ktaeuuuekkkxxx值。從直線的斜率即可求出作圖，對以ktxxuu)lg(kkkxtkxxaeuuulg303.2)lg(（2-3-25）如要繼續(xù)求出如要繼續(xù)求出kaka，可在（，可在（2-3-242-3-24）式的半對）式的半對數(shù)圖中，利用殘數(shù)法作殘數(shù)線，從殘數(shù)線的數(shù)圖中，利用殘數(shù)法作殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率即可求出斜率即可求出kaka值。值。)(tkkteauuuakeekkkxxx但需往意，利用血管外給藥后的尿藥數(shù)據(jù)以但需往意，利用血管外給藥后的尿藥數(shù)據(jù)以殘數(shù)法求殘數(shù)法求kaka時，必須在時，必須在吸收相內(nèi)收集足夠的吸收相內(nèi)收集足夠的尿樣尿樣，這只有在藥物吸收較慢時才有可能。，這只有在藥物吸收較慢時才有可能。由于多數(shù)藥物吸收較快，在吸收相內(nèi)不易獲由于多數(shù)藥物吸收較快，在吸收相內(nèi)不易獲得較多的尿藥數(shù)據(jù)，因此難以精確求出得較多的尿藥數(shù)據(jù)，因此難以精確求出 ，采用此法只能提供初步的資料。，采用此法只能提供初步的資料。3、wagner-nelson法法 運用該法可根據(jù)尿