臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

1、臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)監(jiān)查crf統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)與臨床總結(jié)統(tǒng)計(jì)與臨床總結(jié)報(bào)告報(bào)告sfda/cdesfda/cde批準(zhǔn)與上市批準(zhǔn)與上市計(jì)劃和安排數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)過程臨床試驗(yàn)過程數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理示意圖臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理示意圖疑問表疑問表答疑表答疑表研究者研究者原始資料原始資料crccrfscdm編寫核查程序找出疑問query system dbcra完成病例數(shù)的審查完成病例數(shù)的審查原始資料的核對(duì)原始資料的核對(duì)crf填寫情況與數(shù)據(jù)邏輯性核查填寫情況與數(shù)據(jù)邏輯性核查基地基地?cái)?shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理crfs雙份錄入雙份錄入db1db2m

2、aster clinicaldata dbepidata , oracle clinical, clintrial, inform, in-house cdms 偏離方案和違反方案（偏離方案和違反方案（pdvpdv）v定義：定義：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small violation and a violation is a big deviation” 即認(rèn)為偏離方案即認(rèn)為偏離方案只是輕微的違反方案，而違反方案卻是比較嚴(yán)重只是輕微的違反方案，而違反方案卻是比較嚴(yán)重的偏離方案。

3、的偏離方案。vpdv分類分類數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v 隨機(jī)化（隨機(jī)化（pv）各中心病例入組日期是否符合隨機(jī)序列各中心病例入組日期是否符合隨機(jī)序列v 主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)基線值及各次訪視的數(shù)值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏基線值及各次訪視的數(shù)值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏填填?未查？樣品丟失？樣品污染？未查？樣品丟失？樣品污染？測定方法是否按規(guī)定的方法？測定方法是否按規(guī)定的方法？基線值是否符合方案入排標(biāo)準(zhǔn)（如有規(guī)定）？基線值是否符合方案入排標(biāo)準(zhǔn)（如有規(guī)定）？v 次要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo)v 重要的安全性指標(biāo)重要的安全性指標(biāo)v 入排標(biāo)準(zhǔn)（入排標(biāo)準(zhǔn)（pv）仔細(xì)核對(duì)入選受試者的資料是

4、否符合入排標(biāo)準(zhǔn)中的每一項(xiàng)規(guī)定仔細(xì)核對(duì)入選受試者的資料是否符合入排標(biāo)準(zhǔn)中的每一項(xiàng)規(guī)定 尤其是與療效和安全性評(píng)價(jià)有重要關(guān)系的指標(biāo)是否符合入排標(biāo)準(zhǔn)比如：e4ii期臨床試驗(yàn)方案在入選標(biāo)準(zhǔn)第6條中規(guī)定“糖化血紅蛋白（hba1c）在7.511.0% 之間； ”以及排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定“慢性肝臟疾病患者或alt、ast高于正常上限的1.5倍者；”數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v 依從性核查依從性核查核查實(shí)發(fā)藥量、應(yīng)服藥量、漏用量與收回藥量的關(guān)系是否有邏輯核查實(shí)發(fā)藥量、應(yīng)服藥量、漏用量與收回藥量的關(guān)系是否有邏輯矛盾：實(shí)發(fā)藥量收回藥量應(yīng)服藥量漏用量實(shí)服藥量矛盾：實(shí)發(fā)藥量收回藥量應(yīng)服藥量漏用量實(shí)服藥量計(jì)算依從率是否在計(jì)算

5、依從率是否在80120%之間，依從率之間，依從率%實(shí)服藥量實(shí)服藥量/應(yīng)服藥量應(yīng)服藥量100%。v 時(shí)間窗核查時(shí)間窗核查 每次訪視是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（每次訪視是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（pd）安全性指標(biāo)的檢查日期是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（安全性指標(biāo)的檢查日期是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（pv） 血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、尿常規(guī)血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、尿常規(guī) 心電圖、心電圖、ct、體格檢查等、體格檢查等非安全性指標(biāo)的檢查日期是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（非安全性指標(biāo)的檢查日期是否在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)（pd）v 空缺值空缺值未做未做(nd)不適合不適合(na)不詳不詳(nk)數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v生命特征生命特征收縮壓和

6、舒張壓是否填反收縮壓和舒張壓是否填反心率和呼吸是否填反心率和呼吸是否填反每次訪視的生命體征指標(biāo)的變化是否不合常理每次訪視的生命體征指標(biāo)的變化是否不合常理 身高，不同訪視期間的變化是否過大身高，不同訪視期間的變化是否過大 體重體重 心率心率v心電圖、心電圖、ct等等對(duì)缺失的值得確定是未做，還是未填對(duì)缺失的值得確定是未做，還是未填治療前后治療前后2次的判斷，同樣的癥狀療前療后臨床意義判次的判斷，同樣的癥狀療前療后臨床意義判斷是否一致，斷是否一致，判斷為異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的判斷為異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的字跡是否能夠準(zhǔn)確辨識(shí)字跡是否能夠準(zhǔn)確辨識(shí)數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)

7、核查的內(nèi)容v實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、電解質(zhì)）實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、電解質(zhì)）檢查醫(yī)生填寫的數(shù)值是否和化驗(yàn)單上一致；檢查醫(yī)生填寫的數(shù)值是否和化驗(yàn)單上一致；根據(jù)各自醫(yī)院的正常值范圍核查醫(yī)生對(duì)臨床意義的判斷根據(jù)各自醫(yī)院的正常值范圍核查醫(yī)生對(duì)臨床意義的判斷是否有明顯出入；是否有明顯出入； 在正常范圍之內(nèi)的指標(biāo)判斷為異常的在正常范圍之內(nèi)的指標(biāo)判斷為異常的 明顯超出正常范圍的指標(biāo)判斷為正常的明顯超出正常范圍的指標(biāo)判斷為正常的 各次訪視期間前后變化不大，前后臨床意義判斷不一致的各次訪視期間前后變化不大，前后臨床意義判斷不一致的 比如hb（男性正常范圍是120160），療前是118，研

8、究者判斷為正常，而療后是119判斷為異常無臨床意義的異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的文字是異常有臨床意義的需注明異常原因，異常原因的文字是否能看清楚否能看清楚數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v合并用藥合并用藥合并用藥有無違背方案規(guī)定；合并用藥有無違背方案規(guī)定；合并用藥表的數(shù)據(jù)是否和各訪視所填數(shù)據(jù)有矛盾；合并用藥表的數(shù)據(jù)是否和各訪視所填數(shù)據(jù)有矛盾；藥物名稱、適應(yīng)癥用語是否規(guī)范；藥物名稱、適應(yīng)癥用語是否規(guī)范；用藥的次數(shù)及劑量是否正確完整的填寫，劑量需寫上單用藥的次數(shù)及劑量是否正確完整的填寫，劑量需寫上單位位 qd 每日一次每日一次 bid 一日兩次一日兩次tid 一日三次一日三次qid 一日

9、四次一日四次qod 隔日一次隔日一次q4h 每每4小時(shí)一次小時(shí)一次q6h 每每6小時(shí)一次小時(shí)一次試驗(yàn)期間合并用藥結(jié)束時(shí)間和是否繼續(xù)的關(guān)系試驗(yàn)期間合并用藥結(jié)束時(shí)間和是否繼續(xù)的關(guān)系 數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容數(shù)據(jù)核查的內(nèi)容v不良事件不良事件用語是否規(guī)范、填寫是否完整用語是否規(guī)范、填寫是否完整不良事件表中的記錄是否和前面的記錄有矛盾不良事件表中的記錄是否和前面的記錄有矛盾 例如：在訪視例如：在訪視2中，有無發(fā)生不良事件那里打了勾，而不良事中，有無發(fā)生不良事件那里打了勾，而不良事件記錄表中卻沒有記錄不良事件件記錄表中卻沒有記錄不良事件 時(shí)間不一致時(shí)間不一致v脫落剔除病例脫落剔除病例 中止日期、中止原因是否填寫完整

10、中止日期、中止原因是否填寫完整法規(guī)和指導(dǎo)原則法規(guī)和指導(dǎo)原則v guideline and guidance ich e2: data management e2a- clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting 臨床安全性數(shù)據(jù)管理：加速報(bào)告的定義與標(biāo)準(zhǔn) e2b- guidance on data elements for transmission of individual case safety reports: availability 個(gè)例安全性報(bào)告?zhèn)鬟f的數(shù)據(jù)要素 e2

11、c-clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs 臨床安全性數(shù)據(jù)管理：上市藥品定期安全性更新報(bào)告 e2d-post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting 上市后安全性數(shù)據(jù)管理：快速報(bào)告的定義與標(biāo)準(zhǔn) e2e-pharmacovigilance planning 藥物警戒計(jì)劃 guidance for industry: computerized syste

12、ms used in clinical trials (april 1999) 21 cfr part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (march 1997)數(shù)據(jù)管理參考資料數(shù)據(jù)管理參考資料 take good care of your data, svend juul, 2004 (www.epidata.dk/downloads/takecare.pdf)vvery wise, excellent practical suggestionsexamples for epidata, spss, stata

13、but useful for any data management and analysis environment good clinical data management practicesversion 4, september, 2007society of clinical data management(/gcdmp)v excellent reference for entire fieldv recommendations for best practices and standard operating proceduress (sops) man

14、agement of data in clinical trials (2rd edition) 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理 data monitoring in clinical trials (a case studies approach) 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面的監(jiān)查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面的監(jiān)查 practical guide to clinical data management by susanne prokscha 臨床數(shù)據(jù)的實(shí)用指導(dǎo)臨床數(shù)據(jù)的實(shí)用指導(dǎo)論壇論壇 clinical research forum (http:/ (http:/ (http:/ http:/ 非劣效性檢驗(yàn)

15、、優(yōu)效性檢驗(yàn)以及等效性檢驗(yàn)非劣效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)以及等效性檢驗(yàn)樣本量的估算樣本量的估算相關(guān)規(guī)范相關(guān)規(guī)范vgeneral related guidances sfda：化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技：化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則 ich e9：statistical principles for clinical trials ich e3：structure and content of clinical study reports fda：clinical studies section of labeling for human prescrip

16、tion drug and biological products content and formatvdisease specific guidances diabetes mellitus: developing drugs and therapeutic biologics for treatment and prevention 統(tǒng)計(jì)分析軟件統(tǒng)計(jì)分析軟件 sas (statistical analysis software) spss (statistical package for the social science ) s-plus statistica dps (data p

17、rocessing system) matlab (matrix laboratory) minitab統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法vii/iii期統(tǒng)計(jì)分析主要內(nèi)容期統(tǒng)計(jì)分析主要內(nèi)容受試者分配、脫落剔除情況描述及分析 對(duì)每個(gè)中心的病例完成情況進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì) 描述不同治療組間的脫落率并對(duì)組間的脫落率進(jìn)行比較 描述脫落病例的信息：脫落原因等 描述統(tǒng)計(jì)fas、pp和ss數(shù)據(jù)集的病例數(shù)情況受試者基本情況及可比性分析 對(duì)人口學(xué)資料、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查等基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析依從性分析有效性分析 對(duì)主要療效及次要療效指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析安全性分析 對(duì)不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，必要時(shí)做統(tǒng)計(jì)學(xué)比較不

18、同變量類型的數(shù)據(jù)分析方法選擇因變量自變量數(shù)值變量分類變量有序變量數(shù)值變量相關(guān)分析，多元回歸分析t檢驗(yàn),方差分析，協(xié)方差分析，多元回歸分析相關(guān)分析，多元回歸分析分類變量t檢驗(yàn),方差分析，logistic回歸分析,判別分析，聚類分析c2檢驗(yàn)，logistic回歸分析c2檢驗(yàn)有序變量方差分析，logistic回歸分析,判別分析，聚類分析c2檢驗(yàn)，logistic回歸分析相關(guān)分析，c2檢驗(yàn)生存時(shí)間生存分析不同研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)類型的數(shù)據(jù)分析方法選擇研究設(shè)計(jì)類型變量類型兩組比較兩組以上比較實(shí)驗(yàn)前后比較重復(fù)測量兩變量間的聯(lián)系重 復(fù) 測 量的方差分析線 性 回 歸 ，pearson相關(guān)系數(shù) 數(shù)值變量 t檢驗(yàn)方差分析配對(duì)t檢驗(yàn) 分類變量 c2檢驗(yàn)c2檢驗(yàn)配對(duì)c2檢驗(yàn)列聯(lián)表相關(guān)系數(shù) 有序變量m a n n -whitne y 秩和檢驗(yàn)k r u s k a l -wallis分析wilcoxon秩和檢驗(yàn)s