IPS導(dǎo)多功能干細(xì)胞

1、 北京時(shí)間10月8日17時(shí)30分，2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)在瑞典斯德哥爾摩揭曉，京都大學(xué)物質(zhì)-細(xì)胞統(tǒng)合系統(tǒng)據(jù)點(diǎn)ips細(xì)胞研究中心主任長(zhǎng)山中伸彌、英國(guó)發(fā)育生物學(xué)家約翰-戈登因在細(xì)胞編程核重新研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。 獎(jiǎng)項(xiàng)得主：約翰格登 約翰伯特蘭格登爵士（sir john bertrand gurdon）1933年10月2日出生于英國(guó)，中學(xué)畢業(yè)于伊頓公學(xué)。在牛津大學(xué)基督學(xué)院開始大學(xué)生涯，從最初的經(jīng)典學(xué)到最后換專業(yè)至動(dòng)物學(xué)。在牛津大學(xué)完成博士課程后，到美國(guó)加州理工學(xué)院進(jìn)行博士后工作。 1971-1983年：劍橋大學(xué)mrc分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。 1983年至今：劍橋大學(xué)動(dòng)物學(xué)系 1971年成為英

2、國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士 1995年被授予爵士 2009年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng) 2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1987年 3月：神戶大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè) 1987年7月：國(guó)立大阪病院臨床研修醫(yī) 1993年 3月：大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究科博士畢業(yè) 1993年4月：格拉斯通研究所博士研究員 1996年 1月：日本學(xué)術(shù)振興會(huì)特別研究員 1996年10月：大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)部助手（藥理學(xué)教室） 1999年12月：奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)遺傳因子教育研究中心助理教授 2003年 9月：升任奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)遺傳因子教育研究中心教授 2004年10月：京都大學(xué)再生醫(yī)科學(xué)研究所教授（再生誘導(dǎo)研究分野） 2008年 1

3、月：京都大學(xué)物質(zhì)-細(xì)胞統(tǒng)合系統(tǒng)據(jù)點(diǎn)ips細(xì)胞研究中心長(zhǎng) 獎(jiǎng)項(xiàng)得主：山中伸彌所謂細(xì)胞核重編程即將成年體細(xì)胞重新誘導(dǎo)回早期干細(xì)胞狀態(tài)，以用于形成各種類型的細(xì)胞，應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。 有關(guān)ips細(xì)胞成功的實(shí)驗(yàn) 出生于1933年的約翰格登任職于英國(guó)劍橋格登研究所。他于1962年通過實(shí)驗(yàn)把蝌蚪的分化細(xì)胞的細(xì)胞核移植進(jìn)入卵母細(xì)胞質(zhì)中，并培育出成體青蛙。這一實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)分化了的細(xì)胞基因組是可以逆轉(zhuǎn)變化的，具有劃時(shí)代的意義。 山中伸彌1962年出生于日本，目前就職于京都大學(xué)。2006年山中伸彌等科學(xué)家把4個(gè)關(guān)鍵基因通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)入小鼠的成纖維細(xì)胞，使其變成多功能干細(xì)胞。這意味著未成熟的細(xì)胞能夠發(fā)展成所有類型

4、的細(xì)胞。此項(xiàng)貢獻(xiàn)的意義 一直以來，人體干細(xì)胞都被認(rèn)為是單向地從不成熟細(xì)胞發(fā)展為專門的成熟細(xì)胞，生長(zhǎng)過程不可逆轉(zhuǎn)。然而，格登和山中伸彌教授發(fā)現(xiàn)，成熟的、專門的細(xì)胞可以重新編程，成為未成熟的細(xì)胞，并進(jìn)而發(fā)育成人體的所有組織。 卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的新聞公報(bào)稱，兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)徹底改變了人們對(duì)細(xì)胞和器官生長(zhǎng)的理解。教科書因之改寫，新的研究領(lǐng)域被建立起來。通過對(duì)人體細(xì)胞的重新編程，科學(xué)家們創(chuàng)造了診斷和治療疾病的新方法。約翰約翰格登：勇敢向教條說不格登：勇敢向教條說不 生命生命一次不斷特化的旅程一次不斷特化的旅程 人類都是由受精卵發(fā)育而來，在受孕之后的最初幾天，組成胚胎的都是未成熟的細(xì)胞。這些細(xì)胞每一個(gè)都可

5、以發(fā)育成成熟有機(jī)體中所有細(xì)胞類型的細(xì)胞。這種未成熟的細(xì)胞被稱為多功能的干細(xì)胞或誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞。 隨著胚胎的發(fā)育，多功能干細(xì)胞進(jìn)一步形成神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝臟細(xì)胞以及其他所有種類的細(xì)胞，這些細(xì)胞經(jīng)過分化后，開始在人體內(nèi)承擔(dān)起特殊的機(jī)能。很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，人們普遍認(rèn)為這一過程是單向的、不可逆的。成熟之后的細(xì)胞是不可能再回到未成熟、多能性的狀態(tài)。青蛙的逆發(fā)育青蛙的逆發(fā)育 但約翰格登卻提出了自己的看法，他假設(shè)：這些細(xì)胞的基因組仍然包含著驅(qū)動(dòng)它發(fā)育成機(jī)體所有不同類型的細(xì)胞所需的信息。 在1962年，在一項(xiàng)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)中，他將一個(gè)青蛙卵細(xì)胞的細(xì)胞核替換為成熟腸細(xì)胞的細(xì)胞核。這個(gè)改變了的卵細(xì)胞發(fā)育成為一只正

6、常的蝌蚪。這一實(shí)驗(yàn)具有劃時(shí)代的意義，首次證實(shí)了已分化細(xì)胞的基因組可通過核移植將其重新轉(zhuǎn)化為具有多功能的細(xì)胞。 起初，這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)遭到了許多人的懷疑，不少科學(xué)家認(rèn)為這完全不可能。但在重復(fù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證下，該結(jié)果最終被接受并引發(fā)了密集的研究。隨著技術(shù)手段的發(fā)展，最終導(dǎo)致了哺乳動(dòng)物的克隆，也使約翰格登成為細(xì)胞核移植與克隆方面的先驅(qū)。 他的研究告訴人們，一個(gè)成熟、已分化細(xì)胞的細(xì)胞核可以返回到未成熟、多能性的狀態(tài),但是他的實(shí)驗(yàn)是將一些細(xì)胞的細(xì)胞核抽出，然后引入另外一些細(xì)胞的細(xì)胞核。有沒有可能讓一個(gè)完整的細(xì)胞回退到多能干細(xì)胞呢？ 在約翰格登發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的分化能夠可逆的之后40多年后的2006年，山中伸彌發(fā)現(xiàn)

7、，小鼠完整的成熟細(xì)胞可以被重新編程，變成未成熟的干細(xì)胞。令人驚奇的是，只要引入幾個(gè)基因，就可以將成熟細(xì)胞重新編程變?yōu)槎嗄苄缘母杉?xì)胞。而這一研究同樣源自于對(duì)傳統(tǒng)的背道而馳。 當(dāng)時(shí)，胚胎肝細(xì)胞正是各國(guó)科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)，很多研究人員試圖控制這些細(xì)胞，讓它們分化為特定細(xì)胞類型，以替代病變或受損組織，從而改進(jìn)現(xiàn)有醫(yī)療手段。但對(duì)于這樣研究，當(dāng)時(shí)的山中伸彌的實(shí)驗(yàn)室并不具備競(jìng)爭(zhēng)力。于是，他提出為什么不反其道而行之不是讓胚胎干細(xì)胞變成什么，而是讓別的東西變成胚胎干細(xì)胞。山中伸彌：為何不反其道而行山中伸彌：為何不反其道而行 往返旅程往返旅程成熟細(xì)胞返回干細(xì)胞狀態(tài)成熟細(xì)胞返回干細(xì)胞狀態(tài)山中伸彌和他的ips細(xì)胞 山

8、中伸彌與合作者用不同的組合方式向成熟細(xì)胞中引入了這些基因，這些成熟細(xì)胞來自于結(jié)締組織和纖維原細(xì)胞，并在顯微鏡下檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。最終他們找到了一種可行的方法。通過同時(shí)引入四個(gè)基因,他們成功地將成纖維細(xì)胞組織中的成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了不成熟的干細(xì)胞。由此得到的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ips細(xì)胞）能夠發(fā)育成多種成熟細(xì)胞，例如纖維原細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及腸細(xì)胞等,這種細(xì)胞與其他多功能干細(xì)胞的特點(diǎn)一樣，都能發(fā)育成各種其他器官的細(xì)胞，因此具有重大的醫(yī)學(xué)研究?jī)r(jià)值。完整、成熟的細(xì)胞可被重編程成多能干細(xì)胞這一發(fā)現(xiàn)在2006年一經(jīng)發(fā)表，立即被認(rèn)為是一個(gè)重大的突破. 此后，科學(xué)家紛紛放棄胚胎干細(xì)胞研究，轉(zhuǎn)而進(jìn)行成熟細(xì)胞的誘導(dǎo)工作。目

9、前，山中伸彌和其他研究小組已把多種組織（包括肝、胃和大腦）的細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成了誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞，并讓誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞分化成了皮膚、肌肉、軟骨、神經(jīng)細(xì)胞以及可以同步搏動(dòng)的心臟細(xì)胞。這一偉大發(fā)現(xiàn)讓全球科學(xué)家感到無比興奮，也給生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了無數(shù)可能，但這位曾經(jīng)的醫(yī)生依然非常謙虛和謹(jǐn)慎：“我們還有許多基礎(chǔ)性工作要做，比如確保誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞的安全性。這不是體育比賽中的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，而是國(guó)際合作?，F(xiàn)在，我們的所有工作都只是一個(gè)開始。”實(shí)際發(fā)展 其實(shí)早在1998年，詹姆斯湯姆森博士領(lǐng)導(dǎo)的小組就在science上發(fā)表建立了世界首個(gè)人胚胎干細(xì)胞系的研究成果，由此產(chǎn)生了再生醫(yī)學(xué)的概念，引起了世界各國(guó)對(duì)干細(xì)胞研究的熱

10、潮。曾經(jīng)師從湯姆森博士的潘光錦談到，而基于約翰格登的開創(chuàng)性工作之后，山中伸彌又掀起了新一輪ips細(xì)胞的研究熱潮。6年來，全世界科研人員你追我趕，關(guān)于ips細(xì)胞的研究成果相繼發(fā)表于眾多世界頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊。 “2005年左右，我國(guó)也從國(guó)家戰(zhàn)略上對(duì)ips細(xì)胞的研究給予了重視和支持，并有許多重量級(jí)的成果受到世界矚目?！迸斯忮\談到，2009年，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪研究員在自然上報(bào)告首次利用ips細(xì)胞，通過四倍體囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠，從而在世界上第一次證明了ips細(xì)胞的全能性。 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員發(fā)現(xiàn)了維生素c能夠極大促進(jìn)體細(xì)胞“變身”為ips細(xì)胞，從而掃除體

11、細(xì)胞“變身”為ips細(xì)胞的分子障礙，也發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞變身過中間充質(zhì)表皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換的重要作用。這些研究相繼以封面文章發(fā)表在干細(xì)胞頂級(jí)雜志細(xì)胞-干細(xì)胞上，引起了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。“此外，其他一些關(guān)于ips細(xì)胞機(jī)制的研究國(guó)內(nèi)也多有貢獻(xiàn)，我們?cè)谶@個(gè)研究熱潮中并不落后，且占據(jù)了一席之地?！迸斯忮\評(píng)價(jià)道。 據(jù)介紹，2011年，我國(guó)在ips細(xì)胞研究領(lǐng)域發(fā)表的論文數(shù)量?jī)H遜于美國(guó)和日本，居于世界第三位；但在干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)表論文的總數(shù)量已經(jīng)超過日本躍居世界第二。 專家認(rèn)為，論文的數(shù)量雖然反映我國(guó)在這一領(lǐng)域緊跟世界，但是在基礎(chǔ)研究的原創(chuàng)性上仍需努力。潘光錦尤其強(qiáng)調(diào)，除了在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，我國(guó)的ips細(xì)胞研究要走在世界前

12、列，還需要在臨床治療上多下功夫，把眼光從技術(shù)突破延伸到臨床應(yīng)用領(lǐng)域。而且就這一點(diǎn)而言，我們與國(guó)外處于同一起跑線上?！拔覈?guó)人群病種多樣，為研究提供了得天獨(dú)厚的材料，加之患者的依從性較好，國(guó)家對(duì)新醫(yī)療技術(shù)也非常支持?！迸斯忮\表示，目前他們也在開展有關(guān)的工作，希望今后幾年能針對(duì)退行性病變?nèi)缋夏臧V呆和脊髓損傷等患者進(jìn)行ips細(xì)胞治療。 應(yīng)用的桎梏 盡管ips細(xì)胞為再生醫(yī)學(xué)和一些遺傳疾病的治療提供了希望，但中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所、國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任韓忠朝強(qiáng)調(diào)：當(dāng)前ips細(xì)胞只是具備了臨床應(yīng)用前景，還沒有在臨床試驗(yàn)中顯示出實(shí)用價(jià)值。 山中伸彌本人是一個(gè)比較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家，他充分認(rèn)識(shí)到了ips

13、細(xì)胞目前的研究狀態(tài)，曾說“制造ips細(xì)胞就像制造癌細(xì)胞”，他也不認(rèn)為ips細(xì)胞現(xiàn)在就能取代胚胎干細(xì)胞。因此，韓忠朝提醒，我們?cè)趹c祝干細(xì)胞領(lǐng)域的科學(xué)家獲得諾獎(jiǎng)的同時(shí)，也要清晰地認(rèn)識(shí)到ips細(xì)胞在科學(xué)研究和臨床應(yīng)用方面的局限性，ips細(xì)胞技術(shù)還有待時(shí)間的進(jìn)一步驗(yàn)證，這些問題也決定了這項(xiàng)技術(shù)未來的發(fā)展方向。 韓忠朝認(rèn)為，首先是細(xì)胞的安全性問題。最初制備ips細(xì)胞需要病毒載體的參與，需要向正常細(xì)胞中轉(zhuǎn)入一些原癌基因，這成為ips細(xì)胞安全性的重大隱患。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些不依賴于病毒載體參與的方法得以問世，先后創(chuàng)建了腺病毒載體技術(shù)、蛋白轉(zhuǎn)染技術(shù)、小rna技術(shù)等一系列非整合重編程技術(shù)，制備ips細(xì)

14、胞的方法變得越來越安全。期待在不久的將來，沒有病毒、沒有轉(zhuǎn)基因、高效快速獲得ips細(xì)胞的技術(shù)會(huì)被建立。 另外，ips細(xì)胞是否真能代替胚胎干細(xì)胞也值得進(jìn)一步研究明確。研究發(fā)現(xiàn)，ips細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞在一些我們未曾關(guān)注的方面存在不少差異。例如，ips細(xì)胞表現(xiàn)出更糟糕的基因組穩(wěn)定性，這使其在再生醫(yī)學(xué)方面的臨床應(yīng)用安全性受到比胚胎干細(xì)胞更嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。韓忠朝提醒，ips細(xì)胞的機(jī)制還未被完全闡明。比如，為什么引進(jìn)一些外源的基因，或是小分子物質(zhì)，就能夠誘導(dǎo)終末分化的細(xì)胞成為原始的多潛能細(xì)胞？ips細(xì)胞的原始性和腫瘤細(xì)胞的低分化性是否存在一定的共同點(diǎn)？此外，許多人認(rèn)為ips細(xì)胞用于本人不會(huì)產(chǎn)生免疫排異，但不少

15、研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)并非如此。 在采訪中，潘光錦也表示，ips細(xì)胞的獲得畢竟是一個(gè)人工過程，其基因組有無發(fā)生改變；通過這一技術(shù)分化出的各種細(xì)胞與人體本身的細(xì)胞是否具有同樣功能；移植后的細(xì)胞在人體長(zhǎng)期存在是否安全；如何進(jìn)一步提高ips細(xì)胞的分化效率，并控制其質(zhì)量“這些都是困擾ips細(xì)胞技術(shù)的瓶頸，目前國(guó)際上也都處于探索階段，但前景很好”。 ips細(xì)胞研究還處于實(shí)驗(yàn)室階段，這一領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)依然很多。潘光錦坦言：“ips細(xì)胞技術(shù)是再生醫(yī)學(xué)的核心技術(shù)，或許還有諸多不成功的因素存在，但目前看來，ips細(xì)胞研究具有一切可成功的現(xiàn)象和特征，前景不可限量，以此為依托，我們大有可為，但需要各國(guó)科學(xué)家的共同努力?！?英國(guó)科學(xué)家約翰格登在青蛙的卵與體細(xì)胞之間轉(zhuǎn)換dna，培育出世界上第一只“克隆”蛙；日本科學(xué)家山中伸彌基于約翰格登的理念，將普通皮膚重新變回多能干細(xì)胞79歲的約翰戈登、50歲的山中伸彌，兩位學(xué)者因在細(xì)胞核重編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們的重大貢獻(xiàn)在于從理論上顛覆了人們對(duì)自然發(fā)育分化的傳統(tǒng)觀念，即認(rèn)為干細(xì)胞分化為體細(xì)胞是不可逆的過程，