2021肌萎縮側(cè)索硬化的診治現(xiàn)狀與未來(lái)（全文）

1、2021肌萎縮側(cè)索硬化的診治現(xiàn)狀與未來(lái)(全文)肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis , als )是一種主要累及 大腦皮層、腦干和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其患病率約為 3/10萬(wàn)，是一種罕見疾病，由于眾多公眾人物參與的"冰桶挑戰(zhàn)”以及"融 化漸凍的心”等公益活動(dòng)的開展，"漸凍人”這一名詞已廣為人知。2000年 6月21日，在丹麥舉行的國(guó)際als大會(huì)正式確定每年的6月21日為"世 界漸凍人日”。盡管目前對(duì)于als仍缺乏有效的治愈手段，眾多領(lǐng)域的研 究者仍一直堅(jiān)持不懈的努力，希望能攻克這一頑疾。提高als的早期

2、診斷水平als作為一種罕見病,其診斷存在一定的難度，在以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為 主要表現(xiàn)的患者，診斷尤其困難。如何實(shí)現(xiàn)早期診斷，一直是神經(jīng)科疾病 診斷中的難點(diǎn)。早期診斷是早期治療的基礎(chǔ)，也是提高als臨床治療研究 水平的重要前提。在2020年，國(guó)際als/mnd協(xié)會(huì)、國(guó)際神經(jīng)電生理聯(lián) 盟共同推出了新版的als診斷標(biāo)準(zhǔn)，即"黃金海岸標(biāo)準(zhǔn)”，與以往的als標(biāo) 準(zhǔn)相比，有較大幅度的精簡(jiǎn)，更便于早期診斷和早期治療。其關(guān)鍵要點(diǎn)包 括：通過(guò)病史和神經(jīng)系統(tǒng)查體證實(shí)患者存在進(jìn)行性發(fā)展的肌肉無(wú)力和萎 縮；并且在腦干、頸、胸或腰甑四個(gè)區(qū)域中，至少有一個(gè)區(qū)域有上運(yùn)動(dòng)神 經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，或至少在兩個(gè)區(qū)域

3、有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證 據(jù)，如果只有一個(gè)區(qū)域受累，要求該區(qū)域同時(shí)存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的 證據(jù)；另外，還要通過(guò)必要的輔助檢查排除其他原因。該標(biāo)準(zhǔn)是以病史和1=查體為基礎(chǔ)，并基于目前廣泛普及的肌電圖、影像學(xué)等檢查可提供鑒別的 依據(jù)。其臨床更為實(shí)用，可操作性強(qiáng)，但也對(duì)臨床醫(yī)生的病史詢問(wèn)和查體 技能提出了更高的要求。隨著公眾和基層醫(yī)生對(duì)于als認(rèn)識(shí)的增加、網(wǎng)絡(luò)的普及，當(dāng)生活中或臨床 上遇到"肉跳”、萎縮的狀況時(shí)，患者或醫(yī)生通常會(huì)想到als這一疾病，門 診經(jīng)常有非als患者，因"肉跳”或某一部位的萎縮,懷疑自己患als而就 診。而臨床上，可發(fā)生”肉跳”或萎縮的疾病眾多，及時(shí)準(zhǔn)確的早

4、期診斷出 真正的als患者,并排除焦慮、周圍神經(jīng)病等非als患者，無(wú)疑具有重 要意義。由于als的診斷一直缺乏特定的生物學(xué)標(biāo)志物，重視臨床病史的 詢問(wèn)，細(xì)致的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，準(zhǔn)確的肌電圖檢測(cè)，是防止als誤診或 漏診的關(guān)鍵。m als的非運(yùn)動(dòng)癥狀als的經(jīng)典癥狀為肌肉萎縮、無(wú)力、肌束顫動(dòng)以及痙攣等，但隨著認(rèn)識(shí)的 深入，越來(lái)越多的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸被認(rèn)識(shí)。如在20%50%的als患者可 以伴有認(rèn)知或執(zhí)行功能受累，5%20%的患者甚至出現(xiàn)額就葉癡呆的表 現(xiàn)。臨床工作中應(yīng)注意精神和認(rèn)知方面的病史詢問(wèn)和功能檢查,程度較輕 者，需要詳細(xì)的精神和智能量表進(jìn)行篩查方可發(fā)現(xiàn)。在疾病早期和發(fā)展的 整個(gè)過(guò)程中，面對(duì)

5、這一難治性疾病，als患者通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的情緒問(wèn)題, 焦慮抑郁，甚至輕生，放棄治療，這里面除了有認(rèn)知功能受累的影響之外, 對(duì)于該疾病預(yù)后不良的恐懼，也是重要因素。部分患者可有不寧腿綜合征 和睡眠障礙，也同樣影響患者的生活質(zhì)量。在無(wú)力萎縮嚴(yán)重的肢體，由于 長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)減少或下垂體位，可出現(xiàn)水腫、皮溫低。當(dāng)患者呼吸功能下降 時(shí)，由于慢性缺氧和二氧化碳潴留，可有頭暈、困倦、失眠等非特異性表 現(xiàn)。情緒等因素導(dǎo)致患者食欲下降，延髓受累吞咽困難導(dǎo)致進(jìn)食減少時(shí)， 患者可出現(xiàn)體重明顯下降。并非每個(gè)als患者均出現(xiàn)所有非運(yùn)動(dòng)癥狀，因 此非運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)也并非診斷als所必需，但認(rèn)識(shí)和關(guān)注患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀, 有助于疾病的

6、認(rèn)識(shí)和鑒別診斷，并提高患者生活質(zhì)量。als的發(fā)病機(jī)制與治療方向als的發(fā)病機(jī)制主要包括遺傳和環(huán)境兩個(gè)主要因素。als患者主要包括散發(fā)和遺傳兩大部分，其中約10%的als發(fā)病與遺傳相關(guān)，我國(guó)常見的致 病基因?yàn)閟od1、fus、tardbp等，大部分遺傳相關(guān)的患者為常染色體 顯性遺傳，在這部分患者中，遺傳基因突變?yōu)榘l(fā)病的決定性因素，而環(huán)境 因素對(duì)于疾病的發(fā)生和發(fā)展具有一定的協(xié)同作用。在散發(fā)性患者中，除有 少數(shù)仍可發(fā)現(xiàn)致病基因的突變，大部分目前并無(wú)確切的致病基因，這一方 面可能是由于某些潛在的致病基因尚有待明確，另一方面可能僅僅是與遺 傳易感性有關(guān)，環(huán)境因素可能在其中發(fā)揮了更重要的作用。環(huán)境因素的研

7、 究主要源于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，由于該病的罕見性，至今仍無(wú)前瞻性隊(duì)列研究 的數(shù)據(jù)，相關(guān)危險(xiǎn)因素的證據(jù)主要來(lái)源于病例對(duì)照研究，涉及的環(huán)境危險(xiǎn) 因素包括吸煙、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、頭部外傷、毒物接觸等。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的 啟動(dòng)和進(jìn)展過(guò)程中，有多個(gè)環(huán)節(jié)參與了疾病的過(guò)程，如興奮性氨基酸毒性、 自噬異常、細(xì)胞骨架蛋白通路異常、氧化應(yīng)激、線粒體功能異常、鈣超載、 膠質(zhì)細(xì)胞激活等。als發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是導(dǎo)致臨床表型多樣的直接原因。在不同的als 患者，其發(fā)病年齡、最早發(fā)病部位、疾病進(jìn)展速度、受累的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 元嚴(yán)重程度，多種多樣。不同的患者,盡管從臨床診斷上均歸屬于同一類 疾病，但其潛在發(fā)病機(jī)制可能各自有不同，而發(fā)病機(jī)制中的眾多假說(shuō)，可 能僅僅是發(fā)病中的一個(gè)環(huán)節(jié)。過(guò)去以及目前的多種藥物試驗(yàn)，往往針對(duì)某 一個(gè)環(huán)節(jié)，無(wú)法獲得滿意的治療效果，可能與此相關(guān)。獲得不同患者具體 的發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)治療、以及針對(duì)多個(gè)環(huán)節(jié)的綜合治療,可能是未來(lái)提高 該疾病治療效果的方向。對(duì)于遺傳性疾病的患者，修正基因突變的異常， 可能是最容易的突破口。目前有關(guān)als患者相關(guān)基因的治療已經(jīng)在開展， 如有針對(duì)s0d1基因突變的反寡義核昔酸藥物h期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，并 顯示出一定延緩疾病進(jìn)展的效果，正在進(jìn)行m期臨床研究。臨