妊娠合并抗磷脂綜合癥

1、1妊娠合并抗磷脂綜合癥 ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME2 抗磷脂綜合征( ANTIPHOSPHOLIP ID SYNDROME,APS)：是指由抗磷脂抗體(APL)引起的以動(dòng)、靜脈血栓形成、反復(fù)妊娠丟失(流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎) 、血小板減少為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是一種非炎癥性自身免疫性疾病。大約70%患者為女性，育齡婦女更為常見(jiàn)。 34 WASSERMANN等于1906年在梅毒血清學(xué)陽(yáng)性患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中首次對(duì)APL 作了描述 APL 是以抗心磷脂抗體(ACA)和狼瘡抗凝物(LA)為主，包含20多種以磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原、具有異質(zhì)性的一組自身免疫性抗體簇，通過(guò)干擾依賴磷

2、脂的各種凝血與抗凝血因子的功能而導(dǎo)致血栓形成。5歷史回顧 HUGHES等（等（1983）報(bào)道）報(bào)道BFP-STS、LA與與APS 臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測(cè)方法檢測(cè)APL1906年發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體年發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體(ACL)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn)?zāi)臧l(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性（假陽(yáng)性（BFP-STS）1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)1987年正式命名年正式命名APS1990年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn) 2-GP16抗磷脂抗體 抗磷脂抗體(ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODY，APL) 是一族針對(duì)：陰性離子磷脂 磷脂結(jié)合蛋白或 帶負(fù)電荷磷脂-蛋白復(fù)

3、合物的異質(zhì)性抗體 心磷脂：是由PANGBORN在1941年在牛心肌中分離出來(lái)的一種具有抗原性的磷脂 狼瘡抗凝物：是針對(duì)凝血酶原復(fù)合物（A、A、CA 2+及磷脂）所形成的抗體，在體外能延長(zhǎng)磷脂依賴的凝血試驗(yàn)（APTT）時(shí)間，在體內(nèi)卻有促血栓形成作用（IGG型的LAC參與凝血酶原與內(nèi)皮細(xì)胞表面磷脂結(jié)合，有利于血栓形成） 2-GP1中一種分子量為50KU的糖蛋白，是APL真正的靶抗原，與血栓形成強(qiáng)相關(guān)，抑制纖溶過(guò)程，有利于血栓形成7其他抗體 抗凝血酶抗體：1984年EDSON證實(shí)SLE患者有抗凝血酶抗體（凝血時(shí)間延長(zhǎng)）。 抗ANNEXIN V(磷脂結(jié)合蛋白)抗體：與血栓形成有關(guān) ANNEXIN V是

4、一種具有很強(qiáng)抗凝活性的磷脂結(jié)合蛋白?？梢栽诩?xì)胞膜暴露的磷脂表面聚集形成保護(hù)屏障，阻止細(xì)胞膜磷脂表面的凝固反應(yīng)。在體循環(huán)中和胎盤(pán)循環(huán)中具有抗血栓作用 抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體：蛋白C和蛋白S是凝血調(diào)節(jié)蛋白，具有抗凝作用 抗磷脂抗體作用的靶： 2-GP1、凝血酶原、凝血酶、纖溶酶原、纖溶酶等等8抗磷脂綜合征(APS ): 反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少 抗磷脂抗體 (APL OR APL) 抗心磷脂抗體 (ACL OR ACA) 狼瘡抗凝物 (LAC OR LA)9ACL的作用機(jī)理 細(xì)胞細(xì)胞 (在外界刺激因素的作用在外界刺激因素的作用下下)陰性磷脂暴露陰性磷脂暴露蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)(如如2

5、-GPI 等等) -磷脂磷脂 復(fù)合物復(fù)合物蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-磷脂磷脂-Ab = aPL內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板激活血小板激活胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞PGI2產(chǎn)生產(chǎn)生 E2 selectin VCAM21 ICAM21 蛋白蛋白C 通路受阻通路受阻血小板消耗aPL-IgG與中性粒細(xì)與中性粒細(xì)胞膜胞膜FcR 相互作用相互作用胎盤(pán)血管內(nèi)血栓形成動(dòng)靜脈血栓動(dòng)靜脈血栓 血小板減少血小板減少 反復(fù)流產(chǎn)反復(fù)流產(chǎn)10APS的臨床表現(xiàn) 累及血管的表現(xiàn)：累及靜脈占2/3，動(dòng)脈占1/3，肢體、肝臟、腦、腎臟、腎上腺、皮膚、肺等部位均可受累 其他癥狀主要表現(xiàn)為異常妊娠和血小板減少精神癥狀11APS的分類 原發(fā)性

6、抗磷脂抗體綜合征（PAPS) 繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS) 惡性抗磷脂綜合征（CAPS）12APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999 SAPPORO）臨床標(biāo)準(zhǔn):血管栓塞 1) 任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管血栓1次2）由影像/多普勒/組織病理證實(shí)的血栓形成（淺表V血栓除外）3）組織病理證實(shí)血栓形成的血管無(wú)明顯的炎癥改變異常妊娠 1) 1次無(wú)法解釋的形態(tài)學(xué)正常的胎兒在妊娠10周以后死亡，2）34周由于嚴(yán)重的先兆子癇/胎盤(pán)功能不全而發(fā)生1次的早產(chǎn)3） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒?yàn)室檢查1） IGG-ACL/IGM-ACL（中、高水平）2次，時(shí)間間隔

7、6周；2-GP1依賴的ACL陽(yáng)性2） LA 陽(yáng)性：狼瘡抗凝物陽(yáng)性2次，時(shí)間間隔6周確診條件病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo)13APL陽(yáng)性陽(yáng)性 正常人（正常人（3-7 %） 感染：梅毒、感染：梅毒、AIDS、結(jié)核、丙肝、結(jié)核、丙肝、LYME病等病等 藥物：避孕藥、氯丙嗪、苯妥英鈉等藥物：避孕藥、氯丙嗪、苯妥英鈉等 腫瘤：黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、白血病等腫瘤：黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、白血病等14APS對(duì)妊娠的影響 來(lái)自一醫(yī)學(xué)中心的來(lái)自一醫(yī)學(xué)中心的10年回顧性研究年回顧性研究 （共11例原發(fā)性APS孕婦納入本研究）：妊娠結(jié)局：45.4%發(fā)生早產(chǎn)，18.1%發(fā)生FGR，9.1%

8、發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡。3個(gè)新生兒發(fā)生血小板減少病，他們母親的血小板計(jì)數(shù)也均低。其中一個(gè)患兒發(fā)生了顱內(nèi)出血。 CHOU AK, HSIEH SC, SU YN,EL AT NEONATAL AND PREGNANCY OUTCOME IN PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME: A 10-YEAR EXPERIENCE IN ONE MEDICAL CENTER PEDIATR NEONATOL. 2009 AUG;50(4):143-6 15APS的篩查 英國(guó)血液學(xué)會(huì)在2000 年發(fā)布的APS 診療指南中，建議擴(kuò)大篩查范圍，不僅要對(duì)有過(guò)3次流產(chǎn)史者，有過(guò)2次或2 次以

9、上不連續(xù)流產(chǎn)史或孕中、晚期的不明原因正常形態(tài)胎兒死亡或嚴(yán)重胎盤(pán)功能不良患者，均應(yīng)考慮APL 的檢測(cè)。16妊娠期APS的治療p藥物的選擇：個(gè)體化、小劑量、短療程的優(yōu)化主流方案。p藥物種類：w抗血小板藥物：阿斯匹林（ASA） 抗凝藥物：華法令、肝素、低分子肝素 羥氯喹（HCQ） 激素和免疫抑制劑基本治療方案： 17妊娠期APS的治療 無(wú)血栓史的APS患者，如無(wú)流產(chǎn)史或單次妊娠10周內(nèi)流產(chǎn)不需治療。 對(duì)于曾經(jīng)發(fā)生至少2次早期流產(chǎn)史或至少1次晚期流產(chǎn)史的患者，在妊娠期予預(yù)防劑量抗凝劑和低劑量抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用，可減少50%流產(chǎn)發(fā)生 有血栓史的APS患者，不管有無(wú)流產(chǎn)史，建議應(yīng)用足量抗凝劑。 產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)

10、抗凝。18抗血小板藥物l包括：阿斯匹林（ASAASA）、雙密達(dá)莫、塞氯匹定等格雷（玻立維）、酸阿斯匹林（ASAASA）：抑制血小板聚集，是APS基礎(chǔ)治療藥物。對(duì)早期妊娠可能有致畸作用，但未被證實(shí)預(yù)防性的在孕前開(kāi)始治療，治療性的發(fā)現(xiàn)妊娠即開(kāi)始治療。用量國(guó)外報(bào)道在80120MG，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院用藥的經(jīng)驗(yàn)是從小劑量開(kāi)始（25MG/D19抗凝藥 主要包括：普通肝素(UFH) 、低分子肝素（LMWH ）、華法林 肝素：美國(guó)食品與藥品管理局(FDA) 妊娠期分類為C 類藥物，哺乳期使用安全 。 作用機(jī)理：抑制凝血活酶；抗凝血酶；抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；抗血小板。 副作用:出血,血小板

11、減少,骨質(zhì)疏松20抗凝藥 低分子肝素：LMWH 和UFH一樣屬于抗凝血酶(AT ) 依賴性凝血酶抑制劑，作用機(jī)理： 抑制XA因子； 抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用21抗凝藥 華法令：是VIT K的拮抗劑，抑制肝臟凝血因子、的合成?？梢酝ㄟ^(guò)胎盤(pán)，會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，故妊娠期避免使用，可用于產(chǎn)后抗凝治療。 22羥氯喹 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 可以減少可以減少APL的生成的生成 有抗血小板聚集作用，防止血栓形成有抗血小板聚集作用，防止血栓形成 HCQ用量：用量：0.2-0.4/D 特別適用于繼發(fā)于（或合并）特別適用于繼發(fā)于（或合并）SLE 和狼瘡樣疾病的和狼瘡樣疾病的23糖皮質(zhì)激素 近年來(lái)有關(guān)研究顯示，

12、使用潑尼松聯(lián)合抗凝治療較單用抗凝治療效果無(wú)明顯差異，并有諸多皮質(zhì)激素所致的副反應(yīng),因此應(yīng)嚴(yán)格限制使用。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不宜作為常規(guī)治療。 用藥指征：有合并病變或并發(fā)癥。 最小有效劑量維持防止復(fù)燃24免疫抑制劑 免疫抑制劑 硫唑嘌啉,CTX,MTX 療效不比常規(guī)治療好 MTX/CTX有致畸性用于：暴發(fā)性APS 嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害25有異常妊娠史的APL陽(yáng)性患者聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 單用單用ASA：成功分娩率為：成功分娩率為61% ASA+LMWH：成功分娩率為：成功分娩率為84.8%，平均嬰兒體重大于單用，平均嬰兒體重大于單用ASA。 ASA+LMWH優(yōu)于單用優(yōu)于單用ASA ASA+LMWH

13、+HCQ（人個(gè)用法）（人個(gè)用法）6、用藥時(shí)間：用藥時(shí)間： 確診確診APS（孕前）即用（孕前）即用 確認(rèn)妊娠時(shí)用確認(rèn)妊娠時(shí)用 產(chǎn)后繼續(xù)使用產(chǎn)后繼續(xù)使用26免疫球蛋白通過(guò)獨(dú)特型抗體介導(dǎo),增加抗磷脂抗體清除率，并且能與2GP I抗原受體相互作用，使受體水平下降，抑制其產(chǎn)生率 適用于: 病變嚴(yán)重 肝素導(dǎo)致血小板減少 其他一線治療無(wú)效(先兆子癇,FGR)27其他藥物 丹參：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代謝、對(duì)凝血系統(tǒng)的失衡有較好的效果，丹參的應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)使用丹參后有頭痛、藥物性流產(chǎn)、胎兒畸形等，安全性相對(duì)較高。 低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善紅細(xì)胞的變形性、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等作用。 28

14、 總之，對(duì)于APS孕婦來(lái)說(shuō)即使得到恰當(dāng)?shù)奶幚?，可能還會(huì)發(fā)生不良妊娠結(jié)局，特別是當(dāng)同時(shí)存在自身免疫系統(tǒng)疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗體3倍增高時(shí)。 ANDREOLI L, BAZZANI C, TARABORELLI M,EL AT PREGNANCY IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES: THE IMPORTANCE OF COUNSELLING FOR OLD AND NEW CHALLENGES. AUTOIMMUN REV. 2010 AUG 6. 29孕期管理 強(qiáng)調(diào)風(fēng)濕科、產(chǎn)科、新生兒科等多科合作 妊娠時(shí)機(jī)：抗磷脂抗體陽(yáng)性者，最好等抗磷脂抗體陰轉(zhuǎn)3個(gè)月以上才懷孕，以減少流產(chǎn)的發(fā)生。 合