抗炎藥：非甾體類抗炎藥(NSAIDs),COX-2選擇性抑

1、HST1513Harvard-MIT衛(wèi)生科學(xué)與技術(shù)部HST151：藥理學(xué)原理授課教師:Michael Wemblatt 博士抗炎藥：非密體類抗炎藥（NSAIDs）, COX2選擇性抑制劑，糖皮制激素，抗細胞因子藥物Michael Weinblatt 博士前言炎癥的部分機制是由環(huán)氧化陶（COX）途徑產(chǎn)生的前列腺素介導(dǎo)的。非俗體類抗炎 藥（NSAIDs）即抑制這個途徑并作為復(fù)方用抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛。由NSAIDs是非特異 性的，可以產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，特異性較強的藥物如COX-2抑制劑和抗細胞因子藥物受到 關(guān)注。前列腺素：生理及病理作機體所有細胞均能產(chǎn)生前列腺索，在炎癥刺激作用卜，胞漿膜磷脂在磷脂附A

2、2的作用 卜產(chǎn)生佗生四烯酸（AA）, AA再在環(huán)氧化酹的作用卜代謝成內(nèi)過氧化物一前列腺素H2 （PGH2）,后者再在不同的陶（如血小板內(nèi)的血栓素合成的、內(nèi)皮細胞內(nèi)的前列腺環(huán)素合成 酹）的作用卜.進一步產(chǎn)生PGD2、PGE2, PGF2a. PGI2 （前列腺環(huán)素）或TXA2 （血栓素八 前列腺素的主要生理及病理作用有： 生理作用：維持體溫平衡、支氣管張力、子”肌肉張力、腸道的蠕動性、精子的活 動（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、腎素的分泌；具有細胞保護作用，如 胃黏膜和腎小球黏腴保護作用。 病理作用：發(fā)熱（下丘腦功能異常）、哮喘（氣道的高反應(yīng)性和免疫高敏性）、潰瘍 （胃黏膜細胞保護作用降

3、低）、腹瀉（腸道的蠕動性異常）、月經(jīng)紊亂（子色肌肉張 力）、炎癥、疼痛（被認為與PGD2有關(guān)）、骨質(zhì)破壞。與炎癥相關(guān)的前列腺素的作用包括： PGI2:抑制血小板聚集、血管擴張、血管通透性增加（水腫） PGE2:疼痛、痛覺過敏、發(fā)熱、血管擴張、支氣管收縮，并與其他前炎癥介質(zhì)如 組織胺、補體、LTB4具有協(xié)同作用 TXA2：促進血小板聚集、血管收縮、支氣管收縮環(huán)氧化酶環(huán)氧化醒（8X）有兩種形式:COX-1和 8X2 他們催化的反應(yīng)相同,但其產(chǎn)物的表 達、功能和特性有明顯的不同。COX-1COX-2寂固行表達（生理刺激）誘導(dǎo)表達（前炎拄刺激如LPS, TNFa, IL-2, IFNy等）組織定體內(nèi)普

4、遍存在炎癥或腫瘤組織（在腎、子宮、卵巢、大腦皮層和海馬位處少量表達）fFffl維持組織正常功能前用癥和細胞仃絲分裂，可能亦與神經(jīng)組織的可塑性功能有關(guān)通過COX-1可在血小板、胃'腸道黏膜、血管內(nèi)皮和腎組織中產(chǎn)生PGE2,PGI2和TXA2c 他們的功能包括維持腎和胃腸道的血流屬（細胞保護作用），調(diào)W血管血流動態(tài)平衡，維持 仔功能、腸黏膜細胞的增殖和血小板功能。由COX-2催化的前列腺素產(chǎn)物引起的前炎癥作用包括疼痛、發(fā)熱、白細胞增殖、炎癥。COX-2催化反應(yīng)的部位主要在炎癥部位，如巨噬細胞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)滑膜組織。 由COX-2催化的前列腺素產(chǎn)物引起的促細胞力絲分裂包括仔的產(chǎn)生分化

5、和再生?？寡字委煹哪康募礊橐种艭OX-2催化的前列腺素的產(chǎn)生。對COX-1非特異性的抑制 作用會引起胃腸道和腎臟的副作用。新近的資料顯示選擇性COX-2抑制劑作用比較單一。 但COX2的作用依然不甚清楚，就此有多種觀點。（注：花生四烯酸的代謝還1分外 個脂氧酹催化的途徑。5-脂氧前不是所有組織均存 在，僅局限隹中性粒細胞、嗜酸性細胞、單核細胞和一些特定的肥大細胞中。通過脂氧酶花 生四烯酸可代謝產(chǎn)生白三烯如LTB、LTD，白三烯具有很強的支氣管收縮作用和趨化作用， 白三烯在哮喘、腎小球腎炎、月腸炎癥性疾病中有幣:要作用，參見哮喘章節(jié)。）NSAIDs （非俗體類抗炎藥）大多NSAIDs為多烯酸的衍

6、生物，其pKa值相對低。NSAIDs常常按照化學(xué)結(jié)構(gòu)進行分 類（見圖1）。 水楊酸類：阿司匹林、二氟尼柳、5-氨基水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸鎂、偶氮水楊 酸 乙酸類：吧噪美辛、釬林酸、雙氯酚酸、依托度酸、托美汀、ketorolac 丙酸類:布洛芬、蔡普生、酮洛芬、非諾洛芬、氟洛芬、oxaprozm 滅酸類：甲芬那酸、甲氯芬那酸 烯醇酸類（氧昔康類）：哦羅昔康 酮類：蔡美雨（在肝臟轉(zhuǎn)化為6-奈基乙酸）NSAID 一般藥理學(xué)除阿司匹林以外所有的NSAIDs均為可逆性、競爭性的COX抑制劑，他們阻斷了底物 花生四烯酸與醉活性位點結(jié)合的水通道：阿司匹林則共價修飾并破壞了 COXoNSAIDs最終的抗炎功

7、能是由于抑制COX-2,阻止了前炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生，從而抑制炎 癥并改善炎癥癥狀。 所有NSAIDs對不同COX的抑制程度用COX-2 / COX-1的比值表小，比值越大， 表明藥物選擇性越強，對冏腸道和血小板的不良反應(yīng)越小NSAIDs藥物中抑制COX-2/COX-1的比值高者（100:1至1000:1）為COX-2 選擇性抑制劑。 NSAIDs用炎癥的益處僅僅在改善癥狀，對炎癥的病理生理過程和對機體造 成的損害沒有影響NSAIDs藥物三個基本作用： 鎮(zhèn)痛 解熱（降低卜丘腦PGE2） 抗炎NSAIDs也被用作抗血小板藥物，由他們可以減少血小板的聚集，延長出血時間，JI- 有抗凝血功能，COX-2選

8、擇性抑制劑則沒有此作用NSAIDs還有以卜抑制作用： 過氧化物的產(chǎn)生 細胞因子的釋放（IL-6） 淋巴細胞的功能中性粒細胞的聚集和黏附 溶解體筋的釋放NSAIDs的臨床應(yīng)用不同類型NSAIDs常見的臨床應(yīng)用請參見表1COX-2選擇性抑制劑的臨床應(yīng)用見卜述非選擇性NSAIDs主要用中度鎮(zhèn)痛，如肌肉痛或炎癥部位疼疝（頭疝、痛經(jīng)、骨關(guān) 節(jié)炎癥病、類風(fēng)濕痛、痛風(fēng)、外科手術(shù)痛、肌腕炎癥以及粘液囊炎癥疼痛）。NSAIDs作為 這些炎癥性疾病和潰瘍性結(jié)腸炎的抗炎藥由于阿司匹林的抗血小板聚集效應(yīng)尚可用干急性 心機梗死和預(yù)防心絞痛發(fā)作。對乙酰氨基酚（工藝學(xué)上不屬NSAIDs）沒有抗炎作用但有 解熱和鎮(zhèn)痛作用而廣

9、泛應(yīng)用。NSAIDs的藥代學(xué)特點NSAID是期酸性的化合物，他們均有一些共同的藥代學(xué)特性 胃腸道吸收良好（幾乎全部吸收） 肝臟首過消除低 表觀分布容枳小，血漿蛋口結(jié)合率高095%）,從而使藥物透過毛細血管和組織的 速度減低 在炎癥部位的細胞內(nèi)常積（酸性NSAIDs可優(yōu)先進入炎癥性滑膜組織）.一定的肝腸和腎排泄 半衰期差異較大（pKa值低者半衰期較短）根據(jù)血漿消除半衰期對NSAIDs的分類： 短效（半衰期6小時）：起效快，消除快，如阿司匹林（0.25033小時）、雙氯酚 酸（Ll±0 2小時）、酮洛芬（L8± 0.4小時）、布洛芬（2±0.3小時）、吧睬美辛（4.6

10、 ±0.7小時） 長效（半衰期10小時）：起效慢，消除慢，蔡普生（14±2小時），舒林酸（14±8 小時），茶美酮（26 ±5小時），哦羅小康（57 ±22小時，也是COX-2選擇性抑制劑）藥物的相互作用 與其他藥物相互置換血漿蛋白：- 抗凝血藥（華法林）：增加出血的危險性HST1519- 笨妥英：增加CNS的毒性- 口服降糖藥：增加低血糖的危險性- 甲氨蝶吟：增加毒性 抗高血壓藥（利尿藥、。受體阻斷藥、ACE抑制藥）：NSAIDs可以掩蓋抗高血壓 藥的效應(yīng)并導(dǎo)致腎功能衰竭 甲氨蝶吟、地高辛、氨基什類抗生素、鋰鹽：NSAIDs可抑制這些藥物的清

11、除 丙璜舒：丙璜舒可降低NSAIDs的腎臟清除 抗酸藥物：抗酸藥物可抑制某些NSAIDs的吸收 阿司匹林：阿司匹林可降低NSAIDs的水平，但副作用會增強NSAIDs的毒性NSAIDs對胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)和皮膚都有一定的影響,NSAIDs 還可引起過敏反應(yīng)。NSAIDs對胃腸道的毒性前列腺素能抑制胃酸的分泌并只有維持胃黏膜的屏障，因此有胃腸道的保護作用。 NSAIDs能夠抑制前列腺素的介成，從而可引起尚酸的分泌增加，日潰瘍加重惡化，導(dǎo)致黏 膜潰破甚至潰瘍穿孔出血。NSAIDs引起的胃腸道不良反應(yīng)包括：胃炎、胃出血、黏膜和上皮受損侵蝕,最終可導(dǎo) 致湖瘍惡化穿孔 潛在的出血

12、發(fā)生并發(fā)展成胃腸道出血 常見的癥狀包括疼痛、消化不良、惡心、嘔吐 內(nèi)庭鏡檢查與癥狀的嚴重程度無相關(guān)性 NSAIDs對胃的毒性可導(dǎo)致詞疾病發(fā)病率增加，并增加治療費用（合計年增40億 美元），每年可導(dǎo)致7500人死亡 據(jù)FDA估計，使用NSAIDs若每年有2%5%,每三個月行1%2 %發(fā)生出血或穿 孔 NSAIDs用起胃腸道不良反應(yīng)的特殊的危險因子包括使用高劑質(zhì)的NSAIDs、老年 患者、同使用類固醇藥物、既往胃潰瘍病史對NSAIDs引起的胃腸道毒性的治療 停用/避免使用NSAIDs /使用“仃冏腸保護作用”的NSAIDs 用藥時與食物同服 藥物治療- H2受體拮抗劑（使用高劑展的宙尼替定）- 質(zhì)

13、子泵抑制劑（奧美拉理）黏膜保護劑（PGE1類似物具行細胞保護作用）- 硫糖鋁 選擇性COX-2抑制劑一目前對此類藥仍存在疑問一降低潰瘍、出血、穿孔的 危險性NSAIDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性NSAIDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性包括頭疝、思想錯亂、耳鳴（阿司匹林）、頭昏、情緒 改變、抑郁、無菌性腦膜炎（特別是對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者）。阿司匹林還與瑞夷綜合征仃 關(guān)（見下述）。NSAIDs對肝臟的毒性NSAIDs可以導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨的升高，肌病/關(guān)節(jié)痛（雙氯酚酸最常見）。力報道可出現(xiàn)急性 非特異性肝炎兒童病毒性感染引起的發(fā)熱（VZV或者乙型流感病毒）在用阿司匹林時, 會出現(xiàn)瑞夷綜合征，引起脂肪變性和肝性腦病并發(fā)癥

14、是常見的死亡原因。由此原因，阿司 匹林不建議用r兒童。NSAIDs對腎臟的毒性在健康人腎臟組織中PGE?和PGL對維持腎功能起至要作用。一定條件卜.，腎臟局部的 血管張力與血管緊張素U和兒茶酚胺的水平升高仃關(guān)，由此可產(chǎn)生局部可產(chǎn)生具仃舒血管作 用的前列腺素，這對維持好功能起幣:要作用。舒血管作用的前列腺素的抑制可降低腎皮質(zhì)的 血流顯或腎小球率過濾，會導(dǎo)致腎組織受損。充血性心力衰竭、血容吊降低、慢性腎臟疾病、 肝臟疾病以及使用利尿劑的病人更易出現(xiàn)腎臟損害。NSAIDs對腎臟的毒性癥狀包括水腫、 高血壓、血肌首升而、血脂升高等。選擇性和非選抨性NSAIDs均可弓I起水腫、高血壓。嚴 幣:若NSAI

15、Ds可導(dǎo)致腎缺血或衰竭、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎（常見卜非諾洛芬）、仔乳頭壞 死以及腎結(jié)石。NSAIDs對血液系統(tǒng)的影響只要NSAIDs存在機體,對血小板聚集的影響就存在，外科手術(shù)前應(yīng)該停藥足夠的時間, 以便能將藥物完全排除體外（45個半衰期）。阿司匹林需在術(shù)前770天停藥以便血小板功 能得到恢復(fù)。如果同時應(yīng)川，其他NSAIDs還可以干擾阿司匹林的抗血小板治療效應(yīng)?；蛩^為少見血液系統(tǒng)的影響有粒細胞缺乏、血小板減少和再生障礙性貧血等。NSAIDs對皮膚以及超敏反應(yīng)NSAIDs可引發(fā)風(fēng)疹、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)、紅斑等。毗羅昔康和苯惡洛芬 （benoxaprofen）、常見報道行多種皮膚反應(yīng)如光敏反

16、應(yīng)、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合 征和中毒性表皮壞死松解癥型藥疹。NSAID介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、對阿司匹林過敏的病人在暴露j - NSAID時，會引起眼鼻充血、 嚴幣:的支氣管痙辛以及其他可能的過敏反應(yīng)。其原因可能為花生四烯酸通過脂氧的途徑產(chǎn)生 的收縮支氣管的白三烯所致。 Samtefs三聯(lián)征：阿司匹林過敏/有鼻息肉、支氣管哮喘和鼻炎或鼻竇炎患者敏 感性增強 哮喘病人發(fā)病占10%阿司匹林引起的其他毒性反應(yīng)過晟的阿司匹林可導(dǎo)致代謝性酸中毒，但也可能通過刺激延髓的呼吸中樞引起呼吸性堿 中毒。次楊成農(nóng)應(yīng)是指過后的阿司匹林引起的慢性綜合征，主要癥狀有惡心、嘔吐、腹瀉、脫 水、換氣過度、頭

17、痛、耳鳴、幻覺、幻聽、請妄、精神錯亂甚至昏迷。COX-2選擇性抑制劑coxibs昔康類Coxibs類是選擇性阻斷COX-2疏水性底物的一類NSAIDs,目前批準的有celecoxib andvaldecoxibo這類藥物被批準用風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、疝經(jīng)以及家族性多發(fā)性 腺瘤（FAP）（仃FAP病史的患者使用后可降低腺瘤的尺寸和減少腺瘤的數(shù)目）。 目前正在研究Coxibs類在阿爾茨海默病中治療作用（COX-2主要存在廣大腦皮層和海馬） 黃體生成素LH可促進COX-2產(chǎn)生，從而促進排卵和分娩，COX-2選擇性抑制劑 可預(yù)防早產(chǎn)和流產(chǎn)COX-2選擇性抑制劑的藥理作用以及不良反應(yīng)Rofeco

18、xi最近被撤柜卜市，與安慰劑相比，發(fā)現(xiàn)其在FAP患者中可增加心肌梗死和心 絞痛的發(fā)生率。目前認為所有的COX-2選擇性抑制劑在長期使用時可增加血栓形成，已經(jīng) 右一項valdecoxib臨床試驗和一項celecoxib研究的證據(jù)?？赡艿脑驗閏oxibs類藥物抑制 內(nèi)皮細胞內(nèi)前列腺索的介成,但不能抑制抗血小板內(nèi)血栓素的合成。對此目前尚無解決的辦 法，仃潛在危險性的患者應(yīng)該慎重使用，權(quán)衡效應(yīng)與危險比；但有時效應(yīng)與危險比很難衡質(zhì)： COX-2選擇性抑制劑可以降低NSAIDs相關(guān)的胃腸道毒性，盡管胃腸道毒性的發(fā)生率以及 癥狀與傳統(tǒng)的NSAIDs相似，但其嚴重程度明顯低傳統(tǒng)的NSAIDs。血小板僅僅表達

19、COX-1, COX-2對丁血小板的功能或者TXA2的產(chǎn)生沒有影響，這就 意味著： 預(yù)防心肌梗死的發(fā)作依然應(yīng)選用阿司匹林，即使正在使用COX-2選擇性抑制劑。 與傳統(tǒng)的NSAIDs不同，COX-2選擇性抑制劑可以與華法林安全聯(lián)用COX-2可在仔表達，COX-2基因敲除的小鼠表現(xiàn)行腎臟炎癥和腎乳頭的改變。因此行 認為長期使用COX-2選擇性抑制劑可能損壞腎功能和腎發(fā)育,有些證據(jù)顯示COX-2選擇性 抑制劑對傷口愈合和血管緊張素有影響。糖皮質(zhì)激素類藥物（未包括在講義中）糖皮質(zhì)激素類藥物是一類具有21個碳原子的脩惇類分子，他們的生理作用和對代謝的 影響各不相同。皮質(zhì)醇（氧化可的松）是人體血循環(huán)中主要

20、的糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素類的活性依賴俗醇C 11位上的羥基，可的松和強的松（潑尼松）必須在 肝臟分別轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍（俗醇C 11位上的酮基羥化為羥基）才能發(fā)揮作用。 所有局部應(yīng)用的市售的糖皮質(zhì)激素類C 11位上。羥化的產(chǎn)物，因而無需在肝臟轉(zhuǎn)化。常用的糖皮質(zhì)激素類根據(jù)單劑（50 mg潑尼松的抗炎作用的等效劑吊：）用藥后對ACTH 的抑制作用分為短、中、長效三類。糖皮質(zhì)激素類的效能與其對受體的親和力相關(guān)，效能的 研究不僅要考慮藥物內(nèi)在的生物效應(yīng)，還要號慮作用持續(xù)時間。但是，血漿半衰期與作用持續(xù)時間的關(guān)系，以及血漿半衰期與效能的關(guān)系是不完全吻合的。糖皮質(zhì)激素類作用持續(xù)時間不能完全按照血漿

21、半衰期來決定。類固醇可以通過細胞膜進 入胞漿內(nèi)，并與胞漿內(nèi)特異的受體蛋白結(jié)合。糖皮質(zhì)激素受體屬DNA介和蛋白超家族， 影響基因的調(diào)控。糖皮質(zhì)激素能夠調(diào)節(jié)特異的細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，因此，當糖皮質(zhì)激素類 從血循環(huán)中消除后其細胞內(nèi)作用仍能持續(xù)（參見其血漿半衰期和生物效應(yīng)半效期）藥物血漿半衰期生物效應(yīng)半 效期（小時）效能等效劑最（mg）水鹽代謝活 性氧化可的80115分8-12120有潑尼松3.4-3 8小時18 3645無甲基潑尼松2.3-4.0 小時18 3654無地塞米松1.8-4.7 小時36 54300.75無糖皮質(zhì)激素類的治療效應(yīng)糖皮質(zhì)激素類具仃抗炎和免疫抑制作用。藥理劑晟糖皮質(zhì)激素類可以

22、降低COX-2和許多因子的表達，糖皮質(zhì)激素類能夠抑制磷 脂的A2 （通過脂皮素途徑），從血抑制花生四烯酸的代謝。這些效應(yīng)綜介起來就產(chǎn)生很強的 抗炎效應(yīng)因為該效應(yīng)把類花生酸途徑完全抑制了。糖皮質(zhì)激素類廣泛用JFil免疫性疾病和 炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素對體液米免疫的影響： 中等程度降低免疫球蛋白的水平 降低RE的清除 減少前列腺素和白三烯的合成白細胞類型糖皮質(zhì)激素類對口細胞的弟響活動性功能淋巴細胞.減少血循環(huán)中的淋巴細胞耗竭淋巴細胞再循環(huán)選擇性損耗T淋巴細胞 抑制皮膚的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng) 抑制抗體產(chǎn)生的T淋巴細胞增殖 抑制混合淋巴細胞反應(yīng) 抑制NK細胞毒作用單核細胞減少血循環(huán)中的單核細胞減少單核細胞向炎

23、癥部位聚集抑制與Fc受體的結(jié)合抑制IL1的產(chǎn)生中性粒細胞 促進中性粒細胞循環(huán) 促進中性粒細胞從骨微的釋放 阻止中性粒細胞向炎癥部位聚集增強抗體依賴的細胞毒作用嗜酸性粒細胞促進嗜酸性粒細胞循環(huán)抑制嗜酸性粒細胞的游走糖皮質(zhì)激素類的毒性糖皮質(zhì)激素類表現(xiàn)出一系列的毒性反應(yīng)（見表），過Q的糖皮質(zhì)激素可致庫興綜合征 （Cushingoid syndrome）。系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素類的毒性反應(yīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)低血糖、低血鉀、生長延緩、向心性肥胖、多毛、陽菱、月經(jīng)紊亂等心血管高血壓、充血性心力衰竭骨骼肌系統(tǒng)無力、虛弱、肌病、骨質(zhì)疏松、缺血性壞死免疫系統(tǒng)免疫抑制眼白內(nèi)障、青光眼胃腸道PUD、胰腺炎精神-神經(jīng)假性腦瘤、情緒改

24、變皮膚皮膚變薄、脆性增加，瘀血，傷口愈合延遲皮質(zhì)醇撤藥和糖皮質(zhì)激素的替代治療由長期使用糖皮質(zhì)激素治療可抑制垂體-腎上腺軸，患者在外科手術(shù)或者應(yīng)急狀況F 應(yīng)該接受超大劑同的糖皮質(zhì)激素，劑最常常為300mg氫化可的松的等效劑質(zhì)，24小時內(nèi)分 次給予。糖皮質(zhì)激素類在停用時需逐漸減吊出至用線水平以減小皮質(zhì)解報藥癥狀，皮質(zhì)醉撤 藥癥狀包括有肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，惡心，無力，體重卜.降和發(fā)熱等?？辜毎蜃铀幬镲L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的、自身免疫性的炎癥性疾病，主要累及關(guān)W部位。 對關(guān)節(jié)部位蛋白的自身免疫性攻擊會導(dǎo)致局部炎癥并祥放細胞因子，特別是TNFa、生長因 子和自介素等，這些細胞因子可誘導(dǎo)COX-2的

25、表達。TNFa、COX-2和PGE2水平在受累關(guān) 節(jié)滑膜液中明顯增加，PGE2與滑膜細胞上的受體結(jié)合刺激基質(zhì)金屬蛋白（MMPs）得釋放, 后者“接損害關(guān)W組織；TNFa還可刺激前炎癥介質(zhì)£-1和IL-6的樣放，IL-1、IL-6。前列 腺素共同作用使得炎癥細胞活化并募集至內(nèi)皮組織周圍。培新的抗細胞因子藥物是針對TNFa和IL-1,通過抑制TNF的活性，抑制了前炎癥介 質(zhì)IL-1和IL-6的產(chǎn)生。目前有三類藥物：1） TNFa和IL-1的單克隆抗體；2）可溶性的內(nèi) 源性TNFa受體：3）內(nèi)源性受體拮抗物的重組因子。藥物靶位策略備注適應(yīng)癥Etanercept （依那西普）TNFa可溶性

26、TNFa 受 體融合蛋白：TNFa受 體的胞外端與人 IgGl的Fc端RA、Juvenile RA、銀屑病 型關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、 銀屑病Infliximab （英夫利 昔單抗）TNFa單克隆抗 體人IgGl的Fc端和鼠 IgGl的Fab端的嵌和 體與甲氨蝶吟合用治療RA、 強直性脊柱炎、Crohifs 病Adalimumab (達株 單抗)(D2E7)TNFa單克隆抗體人單克隆抗體RAAnakmraIL-1阻斷IL-1受體重組IL-1受體拮抗 劑RAInfliximab» Etanercept fiJAdalimumab 在治療風(fēng)濕性關(guān)門炎（RA ）的比較: Inflixunab

27、需醫(yī)生靜脈給藥，etanercept和adalmiumab病人可自行皮F注射。 劑品的應(yīng)用，Infliximab：在第2、6周時3 mg，kg的負荷劑品，以后每8周用藥。Etanercept： 50 mg 每周 1 次或者 25 mg 每周 2 次。Adahmumab： 40 mg 各周一次。 Infliximab需與甲紜，蝶吟合用；Etanercept利adahmiunab可以單用或者與中雙蝶吟介用。 三藥均可改善癥狀，減少結(jié)構(gòu)性損害（放射檢查的關(guān)節(jié)侵蝕）抗細胞因子藥物的毒性抗細胞因子藥物可以掩蓋免疫反應(yīng)導(dǎo)致不良反應(yīng)，如感染、腫瘤監(jiān)視逃避等免疫抑制現(xiàn) 象。身體對藥物等外來蛋白也有產(chǎn)生抗體的危

28、險性。 注射部位反應(yīng) 超敏反應(yīng)（如對鼠蛋白的免疫） 機會感染- 結(jié)核病- 霉菌?。ㄈ缜咕。? 卡氏肺囊蟲病- 李斯特菌- 敗血癥 淋巴細胞增殖紊亂 狼瘡樣綜合征 產(chǎn)生自身抗體或藥物抗體 少見的有再生障礙性貧血、神經(jīng)脫髓鞘抗細胞因子藥物的應(yīng)用前景由卜TNFa在疾病中的廣泛作用，抗細胞因子藥物行里在脈管炎、肌炎、GVHD、視網(wǎng) 膜炎、CHF、結(jié)節(jié)病、銀屑病、ARDS、StilFs病、Wegener's綜合征中應(yīng)用。圖1 NSAIDs的結(jié)構(gòu)及其分類參見Golan編寫的綱0-8由版權(quán)原因圖略HST15111Eicosanoids藥理學(xué)主要藥物總結(jié)摘自Dudzinski, D. M. flI

29、Serhan, C.N. Eicosanoids:生物合成、作用、藥典標準新進展 抗炎（印刷中）藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)相工作用/禁忌癥注解NSAIDs阿司匹林（水楊酸類）疼疝、頭痛、抑制血小板聚集（預(yù) 防心肌梗死或心絞疝）阿司匹林超敏反應(yīng)、阿司匹林峰 喘、瑞夷綜合征、下述的NSAID 不良反應(yīng)與胃復(fù)安或咖啡閃合用吸收增加, 抑制丙戊酸的吸收礴胺類:olsalazine> 5-氨基水楊酸*性結(jié)腸炎（輕至中度,維持翔水楊酸超敏反應(yīng)、腹瀉、惡心、頭 疝、皮疹、惡液質(zhì)；精子成少；仔 炎生物利用度低（215%）,在胃斷道形成復(fù) 合物并在此局部發(fā)揮作用布洛芬、蔡普生、oxaprozin、眼洛 芬、IE

30、諾洛芬、氟毗洛芬（丙酸類）骨關(guān)節(jié)炎、RA.摘經(jīng)、疝風(fēng)、中 度F術(shù)后疼疝NSAID過敏或超敏反應(yīng)NSAIDs對胄腸道的老性：出血、 潰瘍、穿孔、消化不良、芯心、腹 瀉、腹疝腎臟毒性：水腫、好乳頭壞死、急 性間質(zhì)性腎炎（血尿、蛋白尿）、 腎血流量降低頭疝、耳鳴、眩呆、皮疹肝轉(zhuǎn)短隨升而有NSAID過敏史、同涉瘍、胃腸 道炎癥、H腸出血病史禁用,不能 用丁孕婦和喃乳婦女心衰、高血壓、腎病或嚴重水腫者 慎用應(yīng)用降壓藥或利尿藥（。受體阻斷 藥、利尿藥、ACED時有腎功能 代償不全的危險性,可降低藥物療 效的危險性，定期檢測血壓和體液 代謝,可考慮使用舒林酸或增加降 壓藥的劑量抗酸藥物"J降低某些NSAIDs的吸 收.與華法林令用可增加出血的危 險性，阿司匹林與其他NSAIDs合 用，可使其他NSAIDs濃度升高， 增加不良反應(yīng)的發(fā)生奈丁美用（酮類）骨關(guān)節(jié)炎、RA對COX-2選擇性最高在肝臟轉(zhuǎn)化為多甲r美酸，由于肝臟代謝而腎臟毒性小甲芬那酸、甲氯芬那酸（滅酸類）骨關(guān)節(jié)炎、RA、原發(fā)制經(jīng)毗羅昔康（昔康類）R