第6章線粒體遺傳病PPT課件

1、 醫(yī)學遺傳學 病例： 李某，20歲，男性，自訴半年前雙眼視力下降，右眼視力0.1，左眼0.3，矯正不應。雙眼底視盤顳側(cè)色淡（右眼重），鼻側(cè)略充血。右眼有中心及旁中心暗點，左眼有旁中心暗點，視覺誘發(fā)電位雙眼P100波峰潛時延長，眼壓正常。給與大劑量皮質(zhì)類固醇激素等藥物治療后無明顯好轉(zhuǎn)。臨床診斷為Leber遺傳性視神經(jīng)病。 家族史：先證者的母親、兩個舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三個子女中有一兒一女同患此病，另一個女兒正常；先證者的哥哥和姐姐也同患該病，兩個舅舅的所有子女均正常。第1頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 系譜分析：第2頁/共43頁第六章第六章 線粒體遺傳病線粒體遺傳病（Mitochon

2、drial genetic disease）第3頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學掌握：線粒體基因組的結(jié)構(gòu)和遺傳特點；線粒體基因組的突變類型。了解:各線粒體遺傳病發(fā)病的分子機制。 教學要求教學要求 第4頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學第5頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學第6頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學第一節(jié) 線粒體基因組第7頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征第8頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征第9頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征第10頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基

3、因組的結(jié)構(gòu)特征第11頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （一）半自主性 （二）遺傳密碼和通用密碼不完全相同 （三）mtDNA為母系遺傳 （四）同質(zhì)性與異質(zhì)性 （五）mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復制分離 （六）mtDNA具閾值效應的特性 （七）mtDNA的突變率極高 二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第12頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （一）半自主性 線粒體雖具有自己的遺傳體系，但其功能又受到核DNA的影響。ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第13頁

4、/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （二）線粒體基因組的遺傳密碼和通用密碼不同二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征密碼子密碼子 nDNAnDNA（通用密碼）（通用密碼）mtDNAmtDNAUGAUGA終止密碼終止密碼色氨酸色氨酸AUAAUA異亮氨酸異亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸終止密碼終止密碼AGGAGG精氨酸精氨酸終止密碼終止密碼nDNAnDNA與與mtDNAmtDNA遺傳密碼的部分差異遺傳密碼的部分差異v線粒體線粒體tRNAtRNA兼用性也較強，僅用兼用性也較強，僅用2222個個tRNAtRNA識別多達識別多達4848個個密碼子。密碼子。第14頁/共43頁 醫(yī)學

5、遺傳學 （三）mtDNA為母系遺傳 母系遺傳（maternal inheritance）：指母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。 二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第15頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （四）同質(zhì)性與異質(zhì)性 同質(zhì)性（homoplasmy）：同一組織或細胞中的mtDNA分子都是一致的。 異質(zhì)性（heteroplasmy）：同一組織或細胞中有兩種或兩種以上mtDNA共存，一種為野生型，另一種為突變型。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第16頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （四）同質(zhì)性與異質(zhì)性 同質(zhì)性（homoplas

6、my） 異質(zhì)性（heteroplasmy） 表現(xiàn)為：不同的個體、組織、細胞或線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生不同的mtDNA。 不同組織異質(zhì)性不同。 mtDNA編碼區(qū)和非編碼區(qū)均可存在異質(zhì)性。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第17頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （五）mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復制分離 線粒體數(shù)目從10萬個銳減到少于100個的過程稱為遺傳瓶頸（genetic bottle-neck）。 細胞分裂時，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機地分配到子細胞中，使子細胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子，這種隨機分配導致mtDN

7、A異質(zhì)性變化的過程稱為復制分離。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第18頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （六）mtDNA具閾值效應的特性 mtDNA突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障礙，導致疾病發(fā)生。 突變的mtDNA數(shù)量達到一定程度時，才引起某種組織或器官的功能異常，稱為閾值效應。 能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量稱閾值。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第19頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （六）mtDNA具閾值效應的特性 閾值效應的影響因素： mtDNA突變率、突變類型 特定細胞或組織對能量的依賴程度 腦骨骼肌心胰腺腎肝 組織

8、細胞老化程度 同一組織的不同功能狀態(tài)二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第20頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （七）mtDNA的突變率極高 mtDNA的突變率比核DNA高1020倍，多態(tài)現(xiàn)象普遍，尤其D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進化速度最快的DNA序列。 突變率高的原因？二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第21頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （七）mtDNA的突變率極高原因： mtDNA的特殊結(jié)構(gòu)： 缺乏組蛋白和其他DNA結(jié)合蛋白的保護；無損傷修復系統(tǒng)；沒有內(nèi)含子，任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。 獨特的復制方式：“D-環(huán)”復制。 處于高度氧化性的環(huán)境： m

9、tDNA與線粒體內(nèi)膜相連，呼吸鏈不斷產(chǎn)生反應性活性氧（ROS）和自由基。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征第22頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學第二節(jié) 線粒體基因組突變與疾病第23頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 【廣義】線粒體遺傳?。菏侵敢跃€粒體功能異常為病因?qū)W核心的一大類疾病，包括線粒體基因組、核基因組的遺傳缺陷以及二者之間的通訊缺陷。 【狹義】線粒體遺傳?。菏侵赣蒻tDNA突變（自發(fā)或遺傳）所致的線粒體功能異常而引起的疾病。 通常所指的線粒體遺傳病為狹義的線粒體遺傳病。 第24頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （一）點突變 已知的由mtDNA突變所引起的疾病中，2/3的點突變發(fā)生在與線粒體內(nèi)蛋

10、白質(zhì)翻譯有關(guān)的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重組 包括缺失和重復，以缺失較為常見。大片段的缺失往往涉及多個基因，導致線粒體氧化磷酸化功能嚴重下降。 （三）mtDNA拷貝數(shù)量變化 mtDNA拷貝數(shù)量變化通常為拷貝數(shù)量減少。這種突變較少。 一、線粒體基因組突變類型一、線粒體基因組突變類型第25頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 是一組多系統(tǒng)疾病。 臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳌?病變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主稱為線粒體腦?。?病變以骨骼肌為主稱為線粒體肌病 病變同時侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌線粒體腦肌病。 線粒體疾病通常累及多個系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體遺傳病第26

11、頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 （一）Leber遺傳性視神經(jīng)病 （二）線粒體腦肌病 （三）線粒體心肌病 （四）帕金森病 （五）糖尿病 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體遺傳病第27頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學（一）Leber遺傳性視神經(jīng)病（LHON） 1871年由德國眼科醫(yī)師Leber首次報道。該病是人類發(fā)現(xiàn)的第一種母系遺傳的疾病，迄今尚未發(fā)現(xiàn)有一個男性患者將此病傳給后代的例子。 男女發(fā)病比例為4:1。 患者多在1820歲發(fā)病。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體遺傳病第28頁/

12、共43頁 醫(yī)學遺傳學11778 GA第29頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 衰老與線粒體氧化磷酸化酶活性降低以及分裂終末的組織中突變mtDNA積累密切相關(guān)。 mtDNA突變類型主要是缺失。 三、線粒體基因突變與衰老三、線粒體基因突變與衰老第30頁/共43頁為修復人類缺陷為修復人類缺陷DNADNA，英國政府開綠燈，英國政府開綠燈一個剛出生的嬰兒竟有三個父母？一個剛出生的嬰兒竟有三個父母？這究竟是怎么回事？這究竟是怎么回事？p2011年3月24日英國政府人類生育和胚胎學管理局頒發(fā)了一項“特殊執(zhí)照”:允許紐卡斯爾大學利用三個基因父母創(chuàng)造人類胚胎，目的：以醫(yī)療為目的的基因修補研究。 第31頁/共43頁 醫(yī)學遺

13、傳學本章要求掌握。小小 結(jié)結(jié)第32頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學mtDNAmtDNA的遺傳學特征。的遺傳學特征。復習思考題及作業(yè)復習思考題及作業(yè) 第33頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學第七章第七章 多基因遺傳病多基因遺傳病下次課預習要點下次課預習要點 第34頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 1下面關(guān)于mtDNA的描述中，哪一項是不正確的？ AmtDNA的表達與核DNA無關(guān) BmtDNA是雙鏈環(huán)狀DNA CmtDNA轉(zhuǎn)錄方式類似于原核細胞 DmtDNA有重鏈和輕鏈之分 EmtDNA的兩條鏈都有編碼功能練練 習習 題題 第35頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 2mtDNA中編碼mRNA基因的數(shù)目為（ ） A37個 B22個 C17個 D13個 E2個練練 習習 題題 第36頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 3線粒體遺傳不具有的特征為（ ） A異質(zhì)性 B母系遺傳 C閾值效應 D交叉遺傳 E高突變率練練 習習 題題 第37頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 4最早發(fā)現(xiàn)與mtDNA突變有關(guān)的疾病是（ ） A遺傳性代謝病 BLeber遺傳性視神經(jīng)病 C白化病 D分子病 E苯丙酮尿癥練練 習習 題題 第38頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 5最易受閾值效應的影響而受累的組織是（ ） A心臟 B肝臟 C骨骼肌 D腎臟 E中樞神經(jīng)系統(tǒng) 練練 習習 題題 第39頁/共43頁 醫(yī)學遺傳學 6.遺傳瓶頸效應指（ ） A卵細胞形