第一次寫CTD-苯磺酸氨氯地平片CTD格式申報(bào)

1、藥品注冊(cè)分類：化學(xué)藥品六類注冊(cè)申請(qǐng)分類：仿制藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥品名稱：苯磺酸氨氯地平片（XXg、XXg）資料項(xiàng)目名稱：藥學(xué)研究CTD格式申報(bào)資料研究機(jī)構(gòu)名稱：XXX制藥有限公司研究機(jī)構(gòu)地址：XXXXXXXXX研究機(jī)構(gòu)主要研究者：XXX研究機(jī)構(gòu)電話：XXX注冊(cè)申請(qǐng)聯(lián)系人姓名：XXX原始資料的保存地點(diǎn)：XXX制藥有限公司注冊(cè)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)聯(lián)系電話：XXXXXXXXX藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：XXX制藥有限公司苯磺酸氨氯地平片申報(bào)資料（藥學(xué)部分）目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成23.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)33.2.P.2.1 處方組成33.2.P.2.1.1 原料藥33.2.P.2.1.2 輔料43.2.P.2.2

2、制劑研究43.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程43.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)193.2.P.2.4 包裝材料/容器222.3.P.2.5 相容性223.2.P.3 生產(chǎn)223.2.P.3.1生產(chǎn)商223.2.P.3.2批處方223.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制233.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制243.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)253.2.P.4 原輔料的控制303.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制303.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)303.2.P.5.2 分析方法303.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證333.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告923.2.P.5.5 雜質(zhì)分析963.2.

3、P.6 對(duì)照品1003.2.P.7 穩(wěn)定性1003.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)1003.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案1013.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1012申報(bào)資料正文3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成苯磺酸氨氯地平片是一種獨(dú)特的具有高度血管選擇性的長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是心血管治療藥物中比較理想的長(zhǎng)效降壓藥，也是近幾年來(lái)世界處方量最大的高血壓和心絞痛治療藥物。#最早由美國(guó)#公司研制開(kāi)發(fā)成功，1990年在英國(guó)和愛(ài)爾蘭首先投放市場(chǎng)。1992年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，后在許多國(guó)家上市，目前已在全世界幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市銷售。該藥于1993年投放中國(guó)市場(chǎng)，于1993年1

4、2月1日在中國(guó)獲得藥品行政保護(hù)，已于2001年6月1日期限屆滿。商品名為#®，規(guī)格有#mg、#mg、#mg，屬世界最暢銷藥物之一。國(guó)內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)，首先批準(zhǔn)上市的生產(chǎn)廠家為蘇州東瑞制藥有限公司，商品名為#®，規(guī)格有#mg、#mg、#mg。本品參照美國(guó)#制藥有限公司生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#® ）和蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#® ）進(jìn)行仿制 研究，上市的苯磺酸氨氯地平片劑型為片劑，規(guī)格有#mg、#mg和#mg。為保證本品與上市藥品一致，確定本品的劑型為片劑，確定開(kāi)發(fā)規(guī)格為#mg和#mg。（1）片劑表3.2.P.1-1

5、苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格：#mg）處方組成成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)#（以#計(jì)）#3.47mg（#mg）#mg#mg#mg#mg無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)活性成分填充劑穩(wěn)定劑崩解劑潤(rùn)滑劑WS1-(X-228)-2004Z-2010中國(guó)藥典2010年版二部中國(guó)藥典2010年版二部中國(guó)藥典2010年版二部中國(guó)藥典2010年版二部工藝中使用到并最終去除的溶劑無(wú)表3.2.P.1-2 苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格：#mg）處方組成成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)#（以#計(jì)）#6.9#mg（5.0mg）#mg#mg#mg#mg無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)活性成分填充劑穩(wěn)定劑崩解劑潤(rùn)滑劑WS1-(X-22#)-2004Z-2010中國(guó)藥典2010年版

6、二部中國(guó)藥典2010年版二部中國(guó)藥典2010年版二部中國(guó)藥典2010年版二部工藝中使用到并最終去除的溶劑無(wú)#、#、#、#、#質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告分別見(jiàn)附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。（2）產(chǎn)品所使用的包裝材料本品包裝采用鋁塑泡罩包裝，包裝材料組成見(jiàn)表3.2.P.1-3。表3.2.P.1-3 包裝材料組成包裝材料生產(chǎn)廠家注冊(cè)證號(hào)有效期限執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)聚氯乙烯固體藥用硬片（PVC）浙江天成醫(yī)藥包裝有限公司國(guó)藥包字200701#92012年4月27日國(guó)家藥品包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)YBB00212002藥品包裝用鋁箔佛山市順

7、德區(qū)佳晨實(shí)業(yè)有限公司國(guó)藥包字201003452015年5月25日企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)QB/SJC02-2010包裝材料聚氯乙烯固體藥用硬片和藥品包裝用鋁箔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告分別見(jiàn)附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)本產(chǎn)品以對(duì)照藥品（#）為參比制劑，參照美國(guó)#制藥有限公司生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片進(jìn)行仿制研究，規(guī)格為#mg、#mg、#mg，為保證本開(kāi)發(fā)產(chǎn)品劑型與規(guī)格與對(duì)照藥品一致，故確定本品的劑型為片劑，本公司結(jié)合市場(chǎng)需求和臨床用藥的需要，開(kāi)發(fā)的規(guī)格為#mg和#mg。依據(jù)美國(guó)FDA藥品說(shuō)明書【附件#】、苯磺酸氨氯地平片的美國(guó)專利【專利號(hào)：US4#79303，附件9】，對(duì)本品處

8、方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料進(jìn)行考察。最終擬定合理的處方工藝，將自制片和對(duì)照藥品進(jìn)行對(duì)比研究。3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥（1）原料理化性質(zhì)中文名稱：#英文名稱：# 漢語(yǔ)拼音名：#Cas登記號(hào)：#130-12-6化學(xué)名稱：#結(jié)構(gòu)式： 分子式： 分子量：#理化性質(zhì)：本品為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末。在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解，在水中幾乎不溶。（2）原料與輔料相容性試驗(yàn)本品處方組成與原研藥完全一致，所用輔料均為口服固體制劑制備的常規(guī)輔料，均已收載入中國(guó)藥典現(xiàn)行版，且各輔料性質(zhì)穩(wěn)定。為了客觀評(píng)價(jià)原料與所使用的輔料相容性問(wèn)題，本試驗(yàn)對(duì)

9、原料與各輔料進(jìn)行了相容性試驗(yàn)。本品處方輔料組成為#、#、#和#，處方組成如下：表3.2.P.2-1 原輔料相容性試驗(yàn)配比（#mg規(guī)格片劑）物料名稱處方量（mg）#（以#計(jì)）6.94（5.0）#2片重199將各輔料按照上表的配比混合，制備成混合輔料；原料分別與#、#和#按照1:5的比例混合；原料與#按照20:1的比例混合；分別放置于高溫（50）條件下，并于0、14天取樣測(cè)定，觀察外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量的變化情況，采用原料及混合輔料做同步比較檢測(cè)，初步測(cè)定處方的穩(wěn)定性。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表3.2.P.2-2。表3.2.P.2-2 原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果 時(shí)間雜質(zhì)原料混合輔料原料+#原料+#原料+#原料+#0

10、天性狀類白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末類白色粉末有關(guān)物質(zhì)（%）最大單雜0.020無(wú)吸收0.0210.0200.0210.021總雜0.020無(wú)吸收0.0210.0200.0210.021含量（%，mg/mg）-12.0012.1012.01#.77高溫14天性狀類白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末類白色粉末有關(guān)物質(zhì)（%）最大單雜0.024無(wú)吸收0.0210.0#0.0220.022總雜0.05#無(wú)吸收0.0550.0570.0560.05#含量（%）-12.0212.0512.05#.61有關(guān)物質(zhì)檢查方法詳見(jiàn)3.2.P.5.2（頁(yè)碼：3132）；含量測(cè)定方法詳見(jiàn)3.2.P.5.

11、2（頁(yè)碼：33）。由結(jié)果可知，在上述條件下，各物料性狀無(wú)明顯變化；混合輔料無(wú)吸收，不干擾樣品的檢測(cè)；各輔料均不與原料發(fā)生反應(yīng)，沒(méi)有使樣品有關(guān)物質(zhì)增加，含量也沒(méi)有明顯差異，滿足產(chǎn)品生產(chǎn)的要求。3.2.P.2.1.2 輔料苯磺酸氨氯地平片的原研廠家為美國(guó)#制藥有限公司，根據(jù)美國(guó)FDA網(wǎng)站公布的藥品信息【附件#】和美國(guó)藥品專利信息【專利號(hào)：US4#79303，詳見(jiàn)附件9】，片劑處方包含#、#、#和#。分析以上各輔料在處方中的作用，#為填充劑，兼有崩解劑作用，#為穩(wěn)定劑，#為崩解劑，#作為潤(rùn)滑劑。為保證我們研究的苯磺酸氨氯地平片與原研藥盡量一致，我們首選原研藥的處方組成，通過(guò)比例的調(diào)整來(lái)篩選苯磺酸氨氯

12、地平片的處方。因此我們?cè)谘芯吭摦a(chǎn)品處方時(shí)，選用以上幾種輔料，對(duì)各組分比例進(jìn)行調(diào)整，對(duì)處方進(jìn)行篩選，篩選過(guò)程中以混合物料的流動(dòng)性、休止角以及片劑的崩解時(shí)限、脆碎度作為初步篩選指標(biāo)。本品所用輔料均有藥用資質(zhì)，為口服固體制劑常規(guī)輔料，且用量均在FDA批準(zhǔn)的片劑最大用量范圍內(nèi)。各輔料作用、用量及最大用量（以美國(guó)批準(zhǔn)的片劑最大用量為參照）見(jiàn)表3.2.P.2-3。表3.2.P.2-3 苯磺酸氨氯地平片輔料作用、用量、最大用量表輔料名稱作用#mg規(guī)格用量（mg/片）#mg規(guī)格用量（mg/片）最大用量（mg/片）#填充劑#13#5.5#穩(wěn)定劑#50.0#崩解劑4#76.0#潤(rùn)滑劑12400.743.2.P.2

13、.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程（1）對(duì)照藥品基本信息1. #mg規(guī)格藥品通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：#來(lái)源：#制藥有限公司批號(hào)：1005014生產(chǎn)日期：2010.02有效期至：2015.01性狀：本品為白色片。規(guī)格：#mg平均片重：200mg貯藏：遮光，密封保存。2. #mg規(guī)格藥品由于#mg規(guī)格未在國(guó)內(nèi)上市銷售，故#mg規(guī)格采用#進(jìn)行比較研究。通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：#來(lái)源：蘇州東瑞制藥有限公司批號(hào)：091112032生產(chǎn)日期：2009.11.25有效期至：2011.11.24性狀：本品為白色或類白色片規(guī)格：#mg平均片重：#0mg貯藏：遮光，密封保存

14、（2）藥品開(kāi)發(fā)在片劑的制備工藝上，常用的有濕法制粒和粉末直接壓片二種工藝。由文獻(xiàn)【附件#】報(bào)道，#在水中微溶，且要避光保存。由公布的美國(guó)專利【附件9】中對(duì)制備工藝的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合壓片的制備工藝。由于濕法制粒工藝為片劑的常規(guī)制備工藝，我們?cè)囼?yàn)中采用濕法制粒壓片和粉末直接混合壓片兩種工藝，通過(guò)試驗(yàn)比較，粉末直接混合壓片工藝能取得滿意效果。所制得的片劑硬度適中，片面光潔，崩解迅速，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，有關(guān)物質(zhì)與原料比較，沒(méi)有明顯增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測(cè)定，片劑的脆碎度小，滿足片劑的生產(chǎn)要求。在處方篩選過(guò)程中，考慮到兩規(guī)格處方各成分比例完全一致，故處方篩選選用#mg規(guī)格一

15、種規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)。1.濕法制粒工藝本制備工藝為一般片劑常用的制備工藝。參照原研藥品處方組成，#與各輔料采用等量遞加的方式混合均勻，用水為粘合劑，濕法制粒。1.1設(shè)計(jì)處方組成小試試驗(yàn)處方組成見(jiàn)表3.2.P.2-4。表3.2.P.2-4 苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格：#mg）濕法制粒工藝處方組成處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氫鈣（mg）406220#4060#（mg）10410#2010水適量適量適量適量適量適量#(mg)222

16、2221.2制備工藝1.2.1取#、#、#、#分別過(guò)#0目篩，備用；1.2.2按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；1.2.3用水制軟材，過(guò)20目篩制粒，置于4045干燥；過(guò)20目篩整粒；1.2.4加入處方量的#，混合均勻，壓片。1.3按擬定的指標(biāo)，對(duì)各處方進(jìn)行考察。1.3.1流動(dòng)性對(duì)顆粒流動(dòng)性進(jìn)行考察，以休止角為考察指標(biāo)。將混合顆粒放在固定于圓形培養(yǎng)平皿的中心點(diǎn)上面的漏斗中，培養(yǎng)皿的半徑為r，粉末從漏斗中流出，直至顆粒堆積至從平皿邊緣溢出為止。測(cè)出顆粒形成的圓錐體的頂點(diǎn)到平皿邊緣的高度H，休止角可由下

17、式計(jì)算：tan= H/r。1.3.2粘沖狀況目測(cè)法。1.3.3壓力與硬度通過(guò)觀察比較壓力的大小，以硬度作為考察指標(biāo)。采用硬度測(cè)定儀，依法測(cè)定。1.3.4脆碎度采用脆碎度測(cè)定儀，依法測(cè)定。1.3.5外觀采用目測(cè)法。1.3.6崩解時(shí)限采用崩解時(shí)限測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X A）測(cè)定。1.3.7片重差異采用稱重法測(cè)定。1.3.8 #溶出度檢查參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1-(X-010)-2001Z）項(xiàng)下方法。取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 C第二法），以鹽酸溶液（0.91000）500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)取樣

18、，濾過(guò)，續(xù)濾液照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取#對(duì)照品適量，加甲醇適量使溶解后，加鹽酸溶液（0.91000）稀釋并制成每1ml含#10µg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。1.3.9有關(guān)物質(zhì)檢查參照#日本藥典標(biāo)準(zhǔn)（JP15）項(xiàng)下方法。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流動(dòng)相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)#7nm。理論板數(shù)按#峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。時(shí)間（min）流動(dòng)相A（%）流動(dòng)相B（%）0-30#0-2020-#030-4520#045

19、-5020-#0#0-2060#020取本品適量，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量，加50%乙腈制成每1ml中約含#0.#mg的溶液，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液20µl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按峰面積歸一化法，計(jì)算供試品溶液中雜質(zhì)峰的量（扣除苯磺酸和空白溶劑的峰）。1.3.10含量測(cè)定參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1-(X-010)-2001Z）項(xiàng)下方法。照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(75:25)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)#7nm。理

20、論板數(shù)按#峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于#mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流動(dòng)相約160ml，超聲處理30min，取出，冷卻，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取#對(duì)照品17mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20µl，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。1.4考察結(jié)果按擬定的指標(biāo)，對(duì)各處方進(jìn)行考察，考察結(jié)果見(jiàn)表3.2.P.2-5。表3.2.P.2-5 濕法

21、制粒工藝處方考察處方XS1XS2XS3XS4XS5XS6顆粒性狀類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末類白色顆粒和粉末休止角(º)33.034.333.532.#32.934.6流動(dòng)性較好較差較好較好較好較差粘沖否略有否否否略有壓力較小較小較小較小較小較小硬度（kg）574#5#6#4#710脆碎度（%）0.510.520.450.4#0.640.41外觀光滑平整光滑光滑光滑平整崩解時(shí)限（s）10111510#11611212#片重差異（%）-2.1#3.17-3.354.21-4.434.47-4.205.52-4.063.#5-3.#54

22、.26溶出度（%）92.#92.#92.590.793.791.5有關(guān)物質(zhì)（%）0.1#0.150.140.140.140.14含量（%）101.299.2101.3100.799.4100.5采用濕法制粒壓片，片劑壓力較小，硬度較小，有關(guān)物質(zhì)與原料（與處方所用同批原料的有關(guān)物質(zhì)為0.022%）相比，有明顯增加?？紤]到本品原料對(duì)濕熱不穩(wěn)定，故不宜采取濕法制粒工藝。2.粉末直接混合壓片工藝我們采用粉末直接混合壓片工藝，能取得滿意效果。所制得的片劑硬度適中，片面光潔，崩解迅速，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，有關(guān)物質(zhì)與原料比較，沒(méi)有明顯增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測(cè)定，符合片劑的質(zhì)量要求。與市售苯磺酸氨氯地

23、平片（#）相比，樣品的穩(wěn)定性、含量、溶出行為等均相一致。2.1設(shè)計(jì)處方組成小試試驗(yàn)處方組成見(jiàn)表3.2.P.2-6。表3.2.P.2-6 苯磺酸氨氯地平片（規(guī)格：#mg）處方組成處方XS7XS#XS9XS10XS11XS12#(#)（mg）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）6.94（5.0）#（mg）140124160#130120碳酸氫鈣（mg）406220#4060#（mg）10410#2010#(mg)2222222.2制備工藝2.2.1取#、#分別置105干燥3小時(shí)，取#置105干燥#小時(shí)，除去水分，備用；2.2.2取#、#、#、#

24、分別過(guò)#0目篩，備用；2.2.3按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；2.2.4加入處方量的#，混合均勻，壓片。2.3考察項(xiàng)目參見(jiàn)“1.濕法制粒工藝”項(xiàng)下的“1.3考察項(xiàng)目”（頁(yè)碼：第67頁(yè)）。堆密度測(cè)定：本品為粉末直接壓片，故應(yīng)測(cè)定樣品的堆密度。采用量筒稱量法直接測(cè)定，測(cè)定三次，求取平均值。2.4考察結(jié)果按擬定的指標(biāo)，對(duì)各處方進(jìn)行考察，考察結(jié)果見(jiàn)表3.2.P.2-7。表3.2.P.2-7 工藝處方考察處方XS7XS#XS9XS10XS11XS12粉末性狀類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉末類白色粉

25、末類白色粉末休止角(°)34.435.134.534.134.134.#流動(dòng)性較好較差較好較好較好較差堆密度（g/ml）0.3900.3#0.3920.39#0.3960.390粘沖否否否否否否壓力適中較大適中適中較大較大硬度（kg）6#595#6#71079脆碎度(%)0.060.100.120.110.050.09外觀光滑光滑光滑光滑光滑光滑崩解時(shí)限（s）#29610#61112115片重差異(%)-2.#33.71-3.273.95-1.562.74-2.153.42-3.0#3.21-2.#53.9#溶出度（%）94.794.294.494.996.697.3有關(guān)物質(zhì)（%）0

26、.0250.0260.0250.0250.0200.020含量（%）101.499.#101.3101.1100.2102.5上述處方中，處方XS#、XS12粉末流動(dòng)性較差；處方XS9片劑的外觀不光潔；處方XS#、XS11、XS12粉末壓力較大；處方XS7、XS10制得的片劑外觀、硬度均良好，崩解時(shí)間短，且無(wú)脫邊、碎裂現(xiàn)象，有關(guān)物質(zhì)與原料（與處方所用同批原料的有關(guān)物質(zhì)為0.022%）相比，沒(méi)有明顯增加，以水為溶出介質(zhì)，30min時(shí)溶出度均高于90%。故初步確定XS7和XS10為最佳處方。綜合評(píng)價(jià)，初步選定XS7和XS10作為后續(xù)研究處方，測(cè)定溶出曲線，與對(duì)照藥品(#)進(jìn)行比較，以確定最終處方。

27、2.5處方篩選溶出曲線考察2.5.1溶出度方法分別取XS7和XS10樣品，參照苯磺酸氨氯地平片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：WS1(X010)-2001Z）進(jìn)行試驗(yàn)。取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 C第二法），以鹽酸溶液(0.91000)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣（并補(bǔ)充相同溫度相同體積的溶出介質(zhì)），濾過(guò)，續(xù)濾液照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取#對(duì)照品適量，加甲醇適量使溶解，加鹽酸溶液(0.91000)稀釋制成每1ml含#10µg的溶

28、液，同法測(cè)定，計(jì)算每片在各取樣點(diǎn)的溶出量，并與對(duì)照藥品（#，#mg）進(jìn)行比較。2.5.2溶出曲線考察結(jié)果XS7、XS10樣品及對(duì)照藥品的溶出數(shù)據(jù)分別見(jiàn)表3.2.P.2-#、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲線圖分別見(jiàn)圖3.2.P.2-1、圖3.2.P.2-2、圖3.2.P.2-3。表3.2.P.2-# 小試樣品XS7溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%） 51015304560171.0#9.#92.294.495.696.3272.491.493.095.095.#96.9373.391.392.393.#94.695.4471.491.#92.#94.795

29、.195.65#.5#.#91.994.595.#97.5673.093.294.795.696.697.2平均溶出度（%） 71.6 91.1 92.# 94.7 95.6 96.5RSD（%）2.4#1.711.100.650.700.#圖3.2.P.2-1 小試樣品XS7溶出曲線圖表3.2.P.2-9 小試樣品XS10溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%） 51015304560172.992.193.595.796.997.3271.193.794.195.596.396.9369.#90.792.694.996.497.3472.394.295.095.#97.697.6569.190.792

30、.694.195.#96.3671.#91.993.296.296.#97.0平均溶出度（%）71.292.293.595.496.697.1RSD(%)2.061.601.040.7#0.600.#圖3.2.P.2-2 小試樣品XS10溶出曲線圖表3.2.P.2-10 對(duì)照藥品（#，規(guī)格：#mg）溶出曲線數(shù)據(jù)累積溶出度（%）51015304560177.090.691.093.093.995.2269.6#.190.192.393.494.6373.492.392.793.293.#95.7472.090.992.394.295.296.4574.492.793.294.595.295.#6

31、70.991.392.193.095.496.7平均溶出度（%） 72.091.091.993.394.595.7RSD（%）2.371.#11.240.#90.940.#1圖3.2.P.2-3 對(duì)照藥品溶出曲線圖表3.2.P.2-11 三批樣品累積溶出度（%）數(shù)據(jù)（n=6）比較取樣時(shí)間（min）51015304560XS7樣品 71.6 91.1 92.# 94.7 95.6 96.5XS10樣品71.292.293.595.496.697.1對(duì)照藥品 72.091.091.9 93.3 94.5 95.7由以上溶出曲線可見(jiàn)，XS7樣品、XS10樣品及對(duì)照藥品的溶出曲線的溶出程度及完全溶出的

32、時(shí)間均相近。XS7樣品各片之間溶出均一性比XS10樣品稍差，綜合評(píng)價(jià)其他指標(biāo)，確定選用XS10作為最終的處方。3.小試樣品制備制備小試放大樣品，#mg規(guī)格批量為0.5萬(wàn)片，批號(hào)為20101127；#mg規(guī)格批量為1萬(wàn)片，批號(hào)為20101129。參照美國(guó)#制藥有限公司的專利（附件9），其不同規(guī)格處方組成和比例完全一致，總質(zhì)量與規(guī)格比例一致，即#mg規(guī)格處方片重為#mg規(guī)格片重的2倍。結(jié)合對(duì)照的#mg和#mg規(guī)格片劑的質(zhì)量，#mg規(guī)格片劑質(zhì)量約為#mg規(guī)格片劑重量的兩倍。本公司#mg片劑處方組成及各成分比例設(shè)計(jì)為與#mg規(guī)格的片劑一致，質(zhì)量設(shè)計(jì)為#mg規(guī)格片劑的兩倍。初步驗(yàn)證處方工藝的可操作性和質(zhì)

33、量可控性。3.1處方（表3.2.P.2-12）處方組成#mg規(guī)格#mg規(guī)格#（#）（g）34.7（25.0）34.7（25.0）#（g）#0#0#（g）#0#0#（g）4040#（g）1010共制0.5萬(wàn)片1萬(wàn)片3.2工藝3.2.1取#、#分別置105干燥3小時(shí)，取#置105干燥6小時(shí)，除去水分，備用；3.2.2取原料、輔料，分別過(guò)#0目篩，備用；3.2.3按處方量稱取#和#，混合均勻；再取處方量的#和約1/7處方量的#，與上述混合物混合均勻；再取剩余的#，與上述混合物混合均勻，備用；3.2.4取上述混合物，加入處方量的#，混合均勻，備用；3.2.5中間體檢驗(yàn)，檢驗(yàn)指標(biāo)為含量；3.2.6根據(jù)中

34、間體含量計(jì)算應(yīng)壓片重，壓片；3.2.7按本品暫定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)；3.2.#檢驗(yàn)合格后樣品進(jìn)行包裝，即得。3.3小試樣品工藝參數(shù)表3.2.P.2-13 苯磺酸氨氯地平片小試樣品工藝參數(shù)結(jié)果處方規(guī)格#mg#mg混合粉末性狀類白色粉末類白色粉末休止角(°)34.634.3壓片情況可壓性好，無(wú)粘沖、裂片，片重差異小可壓性好，無(wú)粘沖、裂片，片重差異小片外觀片面光滑，有光澤片面光滑，有光澤片硬度（kg）6.56.9脆碎度（%）0.090.11崩解時(shí)限（s）6562片重差異（%）-2.653.02-2.123.343.4小試樣品檢驗(yàn)結(jié)果3.4.1檢驗(yàn)項(xiàng)目與標(biāo)準(zhǔn) 【性狀】 本品為白色或類白色片?！竞?/p>

35、均勻度】 取本品1片，#mg規(guī)格置200ml量瓶中（#mg規(guī)格置100ml量瓶中），#mg規(guī)格加水20ml（#mg規(guī)格加水10ml），使片劑崩解，加含量測(cè)定項(xiàng)下的流動(dòng)相#mg規(guī)格約160ml（#mg規(guī)格約#0ml），超聲處理30min，取出，放冷至室溫，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過(guò)。取續(xù)濾液，按含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定并計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 E）?！救艹龆取?取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版二部附錄X C第二法），#mg規(guī)格以鹽酸溶液（0.91000）500ml為溶劑（#mg規(guī)格以鹽酸溶液（0.91000）250ml為溶劑），轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)3

36、0分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取#對(duì)照品適量，加甲醇適量使溶解后，加鹽酸溶液（0.91000）制成每1ml含10µg#的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 A），在#7nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算每片溶出度，限度為標(biāo)示量的#0%，應(yīng)符合規(guī)定?！居嘘P(guān)物質(zhì)】 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A：水-三氟乙酸（500:0.1），流動(dòng)相B：乙腈-三氟乙酸（500:0.1），按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)#7nm。理論板數(shù)按#峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。時(shí)間（min）流動(dòng)相A（%）流動(dòng)相B（%）0752

37、55020#05520#0607525取本品適量，研細(xì)，精密稱定（約相當(dāng)于#mg），置10ml量瓶中，加50%乙腈振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加50%乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，在#峰保留時(shí)間約0.#處雜質(zhì)峰面積與校正因子2.45相乘后不得大于對(duì)照溶液的主峰面積的1/2(0.5%)；其它最大雜質(zhì)峰面

38、積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3/10(0.3%)；扣除在#峰保留時(shí)間約0.13處的苯磺酸峰和溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0%）。【含量測(cè)定】 照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液(72:2#)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)#7nm。理論板數(shù)按#峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于#mg），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理10min，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取#對(duì)照品17mg

39、，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20µl，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。3.4.2檢驗(yàn)結(jié)果表3.2.P.2-14 苯磺酸氨氯地平片質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目結(jié)果#mg規(guī)格樣品#mg規(guī)格樣品批號(hào)2010112720101129性狀白色片白色片重量差異-2.65%3.02%-2.12%3.34%含量均勻度符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度（%）96.#97.0有關(guān)物質(zhì)（%）最大單雜0.020.02總雜0.020.02含量（%）99.399.23.2.P.2.2.

40、2 制劑相關(guān)特性苯磺酸氨氯地平片為普通口服固體制劑，在質(zhì)量研究中，重點(diǎn)將制劑的溶出行為、有關(guān)物質(zhì)與對(duì)照藥品（#和#）進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)原料采用不同目數(shù)過(guò)篩后制備的片劑進(jìn)行了考察。（1）有關(guān)物質(zhì)比較研究對(duì)自制樣品（#mg規(guī)格批號(hào)：20110404、20110405、20110406；#mg規(guī)格批號(hào)：20110401、20110402、20110403）與對(duì)照藥品（#mg規(guī)格：#；#mg規(guī)格：#）進(jìn)行了詳細(xì)的有關(guān)物質(zhì)考察，結(jié)果本品有關(guān)物質(zhì)與對(duì)照藥品相比，特征雜質(zhì)位置基本一致，總雜質(zhì)小于對(duì)照藥品。表3.2.P.2-15 兩個(gè)規(guī)格6批中試樣品及對(duì)照藥品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果規(guī)格批 號(hào)雜質(zhì)D（%）最大單個(gè)雜質(zhì)（%

41、）總雜質(zhì)（%）#mg規(guī)格201104010.030.020.05201104020.030.020.05201104030.040.020.06#未檢出0.060.0#mg規(guī)格201104040.040.020.06201104050.040.020.06201104060.040.020.06#0.1#0.030.21（2）溶出曲線比較考察了不同溶出介質(zhì)條件下自制樣品（#mg規(guī)格批號(hào)：20110404、20110405、20110406；#mg規(guī)格批號(hào)：20110401、20110402、20110403）與對(duì)照藥品（#mg規(guī)格：#；#mg規(guī)格：#）的溶出曲線比較。1.以鹽酸溶液（0.910

42、00）為溶出介質(zhì)的溶出曲線比較考察了對(duì)照藥品與自制樣品在以鹽酸溶液（0.91000）為溶出介質(zhì)的溶出曲線。具體方法如下：分別取規(guī)格#mg、#mg自制品和對(duì)照藥品各6片，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 X C第二法），分別以500ml（#mg規(guī)格）、250ml（#mg規(guī)格）鹽酸溶液（0.91000）作為溶出介質(zhì)，溫度為37±0.5，溶出介質(zhì)均經(jīng)脫氣處理，轉(zhuǎn)速50rpm，分別在5、10、20、30、45、60分鐘時(shí)取樣5ml，并補(bǔ)加等溫等體積的溶出介質(zhì)，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取#對(duì)照品適量，用相應(yīng)的溶出介質(zhì)溶解并制成每1ml含#10µg的溶液，搖勻，作為

43、對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄 A）測(cè)定，在#7nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片不同取樣時(shí)間的累計(jì)百分溶出率。并按下式校正：CIn=Cn+(V/U)Cn-1其中，CIi為i次取樣時(shí)的校正值。Ci為i次取樣時(shí)的實(shí)測(cè)值。V為溶出介質(zhì)的取樣體積。U為溶出介質(zhì)的總體積。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3.2.P.2-1617、溶出曲線比較圖3.2.P.2-4。表3.2.P.2-16 自制片和對(duì)照藥品在鹽酸溶液（0.91000）中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min2011040473.693.194.795.496.397

44、.02011040576.293.294.996.196.497.72011040677.093.594.695.996.797.7#77.094.795.796.39#.29#.#2011040166.194.296.#97.999.299.52011040266.494.795.396.999.499.52011040364.693.494.797.097.#9#.1#65.292.396.197.39#.7100.1表3.2.P.2-17 自制片和對(duì)照藥品在鹽酸溶液（0.91000）中的溶出度（%）時(shí)間（min）自制片#mg（%）#®（%）自制片#mg（%）#（%）575.67

45、7.065.765.21093.394.794.192.32094.795.795.696.13095.#96.397.397.34596.49#.29#.#9#.76097.59#.#99.0100.1圖3.2.P.2-4 溶出介質(zhì)“鹽酸溶液（0.91000）”中的溶出曲線比較結(jié)論：以鹽酸溶液（0.91000）為溶出介質(zhì)時(shí)，各產(chǎn)品溶出行為相似，對(duì)照藥品和自制片在10min時(shí)的累積溶出均達(dá)到#5%以上，故未進(jìn)行相似因子計(jì)算。2.在其他溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較取本品，分別考察其在水、pH6.#磷酸鹽緩沖液、pH4.0醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)中的溶出曲線，并將結(jié)果與苯磺酸氨氯地平片對(duì)照藥品進(jìn)行比較。

46、2.1以水為溶出介質(zhì)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3.2.P.2-1#19，溶出曲線比較見(jiàn)圖3.2.P.2-5。表3.2.P.2-1# 自制片和對(duì)照藥品在水中的累積溶出度（%）樣品5min10min20min30min45min60min2011040463.1#5.092.296.09#.#99.62011040564.7#6.694.59#.1100.2101.#2011040661.0#4.293.096.59#.1100.3#61.9#5.#94.694.697.299.02011040160.4#5.192.094.#95.096.12011040261.6#6.492.794.995.996.420

47、11040361.9#6.493.295.095.496.4#61.1#5.#90.994.997.49#.1表3.2.P.2-19 自制片和對(duì)照藥品：在溶出介質(zhì)水中的溶出度（%）時(shí)間（min）自制片#mg（%）#（%）自制片#mg（%）#（%）562.961.961.361.110#5.3#5.#6.0#5.#2093.294.692.690.93096.994.694.994.94599.097.295.497.460100.699.096.39#.1圖3.2.P.2-5 溶出介質(zhì)“水”中的溶出曲線比較結(jié)論：以水為溶出介質(zhì)時(shí)，各產(chǎn)品溶出行為相似，對(duì)照藥品和自制片在10min時(shí)的累積溶出均已達(dá)到#5%，故未進(jìn)行相似因子計(jì)算。2.2以pH4.0醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)結(jié)果見(jiàn)表3.2.P.2-2021，溶出曲線比較見(jiàn)圖3.2.