BCS和BDDCS的簡(jiǎn)介和比較

1、BCS和BDDCS的簡(jiǎn)介和比較摘要：生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)的概念自從1995年被提出后，人們對(duì)其有效性和適用性進(jìn)行了廣泛而深人的研究。經(jīng)過(guò)十多年的發(fā)展，BCS現(xiàn)已成為世界藥品管理中一個(gè)越來(lái)越重要的工具?；谒幬矬w內(nèi)處置的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BDDCS)則在BCS的基礎(chǔ)上作以改進(jìn),使用藥物體內(nèi)代謝程度作為滲透性的替代指標(biāo),對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)。BDDCS系統(tǒng)不但可以補(bǔ)充現(xiàn)有仿制藥物生物等效性豁免的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)， 還可以對(duì)藥物在體內(nèi)的各種特征進(jìn)行預(yù)測(cè)。本文將對(duì)BCS和BDDCS作以簡(jiǎn)要的介紹，并對(duì)二者進(jìn)行比較。關(guān)鍵詞：生物藥劑學(xué)；BCS；BDDCS前言：人體生物等效性研究（Bioequivalence

2、，BE）是評(píng)價(jià)同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑是否可以達(dá)到相同療效的通用標(biāo)準(zhǔn)，也用作非專(zhuān)利藥品的審批。生物等效性試驗(yàn)要求試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥物間具有相同的血藥濃度時(shí)間曲線，即統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上相同的峰濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）。1995 年，Amidon 等人提出了生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），將藥物按照溶解度和滲透性進(jìn)行分類(lèi)，并以此來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收。該系統(tǒng)在 2000 年被 FDA 采用，作為基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)口服速釋固體制劑免除生物利用度和生物等效性的工業(yè)指導(dǎo)原則的理論基礎(chǔ)。根據(jù) BCS 理

3、論，非專(zhuān)利藥品若能在體外試驗(yàn)中證實(shí)具有高溶解度和高滲透性（BCS 第類(lèi)），其速釋制劑可以申請(qǐng)免除體內(nèi)生物等效性研究。在 BCS 中，高滲透性定義為90口服給藥可被吸收。在 2005 年，Benet 教授又提出了基于藥物體內(nèi)分布的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以藥物的代謝作為滲透性新的替代指標(biāo)。本文將對(duì) BCS 和 BDDCS 系統(tǒng)做以介紹，并對(duì)其在實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值作以探討。1. 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）1.1分類(lèi)依據(jù)BCS全稱Bio-pharmaceutics Classifica

4、tion System，國(guó)內(nèi)譯為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對(duì)藥物進(jìn)行科學(xué)分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)。原料藥按照BCS分為四類(lèi)：BCS類(lèi)：高溶解性-高滲透性；BCS類(lèi)：低溶解性-高滲透性；BCS類(lèi)：高溶解性-低滲透性；BCS類(lèi)：低溶解性-高滲透性。1.2分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的定義 應(yīng)用BCS對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)時(shí),藥物的劑量值、溶解度和滲透性必須已知。為了規(guī)范標(biāo)準(zhǔn),WHO對(duì)劑量、溶解度和滲透性進(jìn)行了定義和評(píng)價(jià):(l) 劑量值 在BCS中,劑量除以溶解度的比得到的劑量值是WHO推薦的最大劑量(以mg計(jì))。這個(gè)劑量值可能和一些國(guó)家處方規(guī)范信息中推薦的劑量不同,也有可能與制藥廠商提供的劑量不符。如阿司匹林

5、,WHO規(guī)定的單劑量給藥范圍為100-500mg,但在德國(guó)處方信息規(guī)定中定的最大劑量是l000mg。(2) 溶解性 高溶解性的藥物是指在37下,pH在1-7.5的范圍內(nèi),劑量/溶解度比值(D:Sratio)小于250ml的藥物。將劑量(mg)除以溶解度(mg/ml)得到的比值(以體積m1為單位)與FDA的標(biāo)準(zhǔn)25Oml相比,即可判斷藥物溶解度的高低。(3) 滲透性 高滲透性藥物是指在沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下,有90%以上的藥物被吸收藥物(指相對(duì)于給藥劑量的藥物被吸收部分,而不是指整個(gè)人體系統(tǒng)的生物利用度)。FDA推薦使用的有人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗(yàn)、原位動(dòng)物模型數(shù)據(jù)或

6、有效的單層細(xì)胞培養(yǎng)(通常是Caco-2細(xì)胞)數(shù)據(jù)。1.3分類(lèi)系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來(lái)描述藥物吸收特征。這三個(gè)參數(shù)分別為:吸收數(shù)(absorption number, An)、劑量數(shù)(dosenUnlber,Do)和溶出數(shù)(dissolution number,Dn).對(duì)這三個(gè)數(shù)進(jìn)行綜合分析,可判斷藥物被吸收的可能性,也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值,這對(duì)藥物在生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)中的類(lèi)別劃分有重要指導(dǎo)意義。(1) 吸收數(shù)(An) 吸收數(shù)是預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量,是反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù),與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān),用下式表示:

7、式中Peff為有效滲透率,R為腸道半徑,Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間,Tab。為腸道內(nèi)藥物的吸收時(shí)間。對(duì)某一個(gè)體而言,R為一定值,則Peff及Tsi決定了An值的大小.An也可視為T(mén)si與Tabs的比值。Amidon等人的研究表明,Peff與藥物的吸收分?jǐn)?shù)F成正比。當(dāng)Peff<2時(shí),藥物的吸收是不完全的,只有當(dāng)Peff>2時(shí),藥物才有可能完全吸收。通常高滲透性藥物有較大的An值.藥物的吸收分?jǐn)?shù)(F)與吸收數(shù)、劑量數(shù)及溶出數(shù)的相關(guān)性各異。假如藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收(如溶液劑),則藥物的吸收分?jǐn)?shù)與吸收數(shù)呈以下指數(shù)關(guān)系: 當(dāng)某藥物An=1.15時(shí),藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為

8、9濺;當(dāng)An<1.巧,藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F<90%,提示該藥物的滲透性不高;當(dāng)An>1.15,藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F>90%,提示該藥物的滲透性高,才有可能使藥物接近完全吸收。(2) 劑量數(shù)(Do) 劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù),是藥物溶解性能的函數(shù),可用下式計(jì)算: 式中M為藥物的劑量.Vo為溶解藥物所需的體液體積,通常設(shè)為胃的初始容量(250ml)。Cs為藥物的溶解度,由上式可知,劑量數(shù)等于一定劑量的藥物在25伽l體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。當(dāng)M/Vo>>Cs時(shí),劑量數(shù)高(Do>>1),說(shuō)明指定劑量藥物在胃的初始容量溶

9、解性能差:當(dāng)M/VoCs時(shí),劑量數(shù)低(Do<<l),表明指定劑t藥物在胃的初始容量溶解性能好。藥物的Cs越大,Do越小。如果某一藥物極易溶解且劑量又很小,則Do并不重要。通常情況下,服用相同劑量藥物,以同時(shí)飲用較多水時(shí)的吸收為佳。 如果吸收過(guò)程僅僅不受溶出的限制(如混懸劑),F值可用下式計(jì)算: 上式表明,吸收分?jǐn)?shù)與An和Do相關(guān)。若Do較小或An較大,小腸末端不會(huì)有粒子存在,吸收較好。如果D。較大,部分粒子可能依然存在于小腸中而未被吸收,當(dāng)然還與An值的大小有關(guān)。從上式可知,隨著Do減小,F值增大,但藥物并不一定能達(dá)到最大吸收,這是因?yàn)槲諗?shù)An也會(huì)限制藥物的吸收。（3）溶出數(shù)(D

10、n) 溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù),與多種藥物特征參數(shù)有關(guān),用下式表示: 式中D為擴(kuò)散系數(shù),r為初始藥物粒子半徑,Cs為藥物的溶解度,p為藥物的密度,Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間,Tdiss表示藥物的溶出時(shí)間。Dn等于藥物在胃腸道滯留時(shí)間與溶出時(shí)間的比值。Dn值越小,表示藥物溶出越慢。溶出數(shù)是評(píng)價(jià)藥物吸收的重要參數(shù),受劑型因素所影響,并與吸收分?jǐn)?shù)F密切相關(guān)。大多數(shù)難溶于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的An值,但由于受Dn和Do影響,吸收分?jǐn)?shù)F會(huì)有很大變化。（4）分類(lèi)系統(tǒng)與Do、Dn、An值的關(guān)系 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)用三個(gè)參數(shù)描繪藥物滲透性、溶解性和藥物溶出速度,藥物的Do、Dn

11、、An值與藥物生物藥劑學(xué)分類(lèi)存在一定關(guān)系。型藥物具有溶解度大、溶出速度快、通透性好等特點(diǎn)。表現(xiàn)為低Do值、高Dn值、高An值；型藥物溶出速度快、通透性好，但由于劑量、溶解度大小不一，表現(xiàn)為低Dn值、高An值，Do值大小不一；型藥物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等特點(diǎn)，表現(xiàn)為低Do值、高Dn值、低An值；型藥物具有溶出速度慢、通透性差等特點(diǎn)，但由于受劑量、溶解度差異影響，表現(xiàn)為低Dn值、低An值，Do值大小不一。1.4. BCS在劑型設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 BCS理論對(duì)藥物的劑型設(shè)計(jì)有重要的指導(dǎo)意義.在對(duì)不同類(lèi)型藥物進(jìn)行制劑研究時(shí),可根據(jù)BCS理論,合理設(shè)計(jì)劑型或制劑,有針對(duì)性的解決影響藥物吸收的關(guān)鍵

12、問(wèn)題,有效地提高其生物利用度。(1) 型藥物 I型藥物的溶解度和滲透率均較大,藥物的吸收通常是很好的,進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大.一般認(rèn)為餐后胃平均保留(排空)TS既是15一2。分鐘。因此,當(dāng)此類(lèi)藥物在在0.l mol/L鹽酸中15分鐘溶出85%以上時(shí),一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率,這種情況下,只要處方中沒(méi)有顯著影響藥物吸收的輔料,通常無(wú)生物利用度問(wèn)題,易于制成口服制劑.延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間(胃腸道粘附劑),減少藥物在胃腸道中的代謝或降解(定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑),可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。依據(jù)FDA依據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)口服速釋型

13、固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn))的指導(dǎo)原則,生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做(biowaiver)目前只限于I型藥物,要求制劑中的主藥必須在pH 1-7.5范圍內(nèi)具有很高的溶解度(dose/solubility ratio,D:S ratio,劑量/溶解度比<250ml),且有高的滲透性(吸收分?jǐn)?shù)>90%)。此外,制劑還必須滿足以下條件:為速釋型口服固體制劑(3Omin內(nèi)釋放85%以上);輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應(yīng)用于口腔的藥物不適用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做原則。(2) 型藥物 型藥物的溶解度較低,藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程,如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似,

14、且給藥劑量較小時(shí),可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收;若給藥劑量很大,存在體液量不足而溶出較慢的問(wèn)題,僅可通過(guò)減小藥物粒徑的手段來(lái)達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。影響型藥物吸收的理化因素有藥物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。粘膜粘液層可延緩藥物的擴(kuò)散,不流動(dòng)水層能限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散,從而影響藥物的跨膜吸收。為提高型藥物的生物利用度,通常采取以下方法:制成可溶性鹽類(lèi);制成無(wú)定型藥物;加入適量表面活性劑;增加藥物的表面積(微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù));制成包合物;增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間等。(3) 型藥物 型藥物有較低的滲透性,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程,可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)

15、運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程?？赏ㄟ^(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收。影響口服藥物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、P一即藥泵和CYP3A藥酶等。促進(jìn)藥物跨膜吸收的方法有:制成微粒給藥系統(tǒng)(脂質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳化系統(tǒng)等);增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間(制成生物粘附制劑、胃內(nèi)漂浮片等);制成前體藥,改善藥物的脂溶性,增大跨膜性能;抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn);加入透膜吸收促進(jìn)劑等。(4) 型藥物型藥物的溶解度和滲透性均較低,藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素,藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P一gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于型藥物通常考慮采用靜脈途

16、徑給藥。但改善藥物溶解度或/和透膜性,也能一定程度地提高藥物吸收。2. 基于藥物體內(nèi)分布的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BDDCS）2.1 BDDCS 簡(jiǎn)介 2005 年，Benet 教授提出了基于藥物體內(nèi)分布的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BDDCS），并建議使用代謝作為滲透性的替代指標(biāo)，用作判斷符合體內(nèi) BE 試驗(yàn)豁免的 1 類(lèi)藥物（90%吸收）的新方法。 圖 1 BDDCS 分類(lèi)系統(tǒng) 在 BDDCS 系統(tǒng)中，采用70%代謝作為高代謝藥物的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，目前已有人體滲透性數(shù)據(jù)得 29 種藥物，有 93%（27/29）可以正確分類(lèi)，而采用疏水常數(shù)進(jìn)行分類(lèi)，只有 6570的正確率。但是在藥品監(jiān)管部門(mén)使用時(shí)

17、，高代謝藥物得標(biāo)準(zhǔn)如下：?jiǎn)未慰诜o予藥物最高劑量強(qiáng)度，根據(jù)質(zhì)量守恒定律，可以從排泄物中測(cè)量到 90%的一相氧化及二相結(jié)合反應(yīng)生成的藥物代謝產(chǎn)物，包括未標(biāo)記的、放射性同位素標(biāo)記的、以及非放射性同位素標(biāo)記的代謝產(chǎn)物。歐洲藥品管理局（EMA）已于 2010 年采納了使用代謝作為滲透性藥物分類(lèi)（85%）的替代指標(biāo)。2.2 BDDCS 的應(yīng)用2.2.1 預(yù)測(cè)藥物是否為轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物及其對(duì)藥物吸收的影響 近年來(lái)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物吸收分布中的重要性日益顯現(xiàn)出來(lái)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在體內(nèi)分布廣泛，小腸、肝臟、腎臟、血腦屏障等。其中小腸和肝臟的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與藥物吸收密切相關(guān)。轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)方向不同，分為攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，分

18、布于細(xì)胞的頂端和/或基底端。應(yīng)當(dāng)注意的是，小腸細(xì)胞和肝臟細(xì)胞具有不同的方向性。在小腸中，小腸細(xì)胞的頂端面向腸腔一側(cè)，在藥物吸收過(guò)程中，藥物從腸腔側(cè)（頂端側(cè)）轉(zhuǎn)移至血液一側(cè)（基底側(cè)）。而在肝臟中，肝臟細(xì)胞的頂端面向膽管一側(cè)，藥物從血流（基底側(cè)）進(jìn)入肝臟細(xì)胞，一部分從膽道（頂端側(cè)）排出。BDDCS 系統(tǒng)僅提供藥物在小腸和肝臟中分布的預(yù)測(cè)，對(duì)于其他分布有轉(zhuǎn)運(yùn)體的器官，如大腦和腎臟，可能會(huì)有不同的分布情況。第 1 類(lèi)藥物：轉(zhuǎn)運(yùn)體在小腸和肝臟中的作用可以忽略。由于第 1 類(lèi)藥物在小腸細(xì)胞膜和肝臟細(xì)胞膜中的高滲透性，以及不受溶解度的限制，該類(lèi)藥物可以不經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)而直接進(jìn)入細(xì)胞。此外，第 1 類(lèi)藥物在腸

19、道中可以達(dá)到很高的濃度，足以飽和任何攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體。因此，該類(lèi)藥物可能會(huì)在體外試驗(yàn)中證實(shí)為某種轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，但是該轉(zhuǎn)運(yùn)體效應(yīng)在體內(nèi)試驗(yàn)中是看不到的。第 2 類(lèi)藥物：外排轉(zhuǎn)運(yùn)體在小腸藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)中占主導(dǎo)作用，在肝臟藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中也起到很重要的作用。第 2 類(lèi)藥物的高滲透性使得藥物可以很容易地進(jìn)入小腸細(xì)胞，但是低溶解度使藥物細(xì)胞內(nèi)達(dá)不到足夠的濃度，使外排轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和。因此，外排轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)影響該類(lèi)藥物的口服生物利用度和吸收速率。 此外，由于該類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝程度高，因此 CYP3A 和二相代謝酶的底物在小腸中存在轉(zhuǎn)運(yùn)體-代謝酶的相互作用。Benet 教授實(shí)驗(yàn)室在早期的研究中已經(jīng)證實(shí)了 P-糖蛋白和CYP3

20、A 雙重底物 K77、西羅莫司，以及 P-糖蛋白和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）雙重底物雷洛昔芬具有這種相互作用，具體內(nèi)容將在 2.3.2 藥物相互作用中進(jìn)行介紹。 與第 1 類(lèi)藥物不同，第 2 類(lèi)藥物因?yàn)榈腿芙舛?，在肝臟中經(jīng)常需要攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)。第 3 類(lèi)藥物：攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體占主導(dǎo)作用。與第 2 類(lèi)藥物相反，高溶解度低滲透性的第三類(lèi)藥物可以在腸腔內(nèi)達(dá)到很高的濃度，但是低滲透性使它們必須需要攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的協(xié)助才可以進(jìn)入細(xì)胞。一旦藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，外排轉(zhuǎn)運(yùn)體可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)。第 4 類(lèi)藥物：攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體都起主要作用。第 4 類(lèi)藥物的溶解度和滲透性均較低，因此攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體都會(huì)

21、影響到該類(lèi)藥物的吸收和分布。由藥物 AUC 的變化，我們可以預(yù)測(cè)藥物清除率（CL）或口服清除率（CL/F），因?yàn)镃L/F=Dose/AUC。轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物分布容積的影響也已有文獻(xiàn)進(jìn)行過(guò)深入的研究。2.2.2 對(duì)藥物相互作用的預(yù)測(cè)在對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物 AUC 影響的基礎(chǔ)上，我們可以在一定程度上預(yù)測(cè)藥物相互作用。外排轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶相互作用：抑制小腸 P-gp 不但可以增加藥物的吸收，還可以降低藥物的代謝，從而顯著的增加藥物的生物利用度。 攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶相互作用：抑制肝臟基底側(cè)的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體會(huì)增加藥物 AUC，同時(shí)減少藥物的代謝和膽道排泄。因?yàn)檫M(jìn)入肝臟細(xì)胞的藥物減少，更多的藥物停留在血液循環(huán)中。

22、相反，抑制肝臟細(xì)胞的頂端外排轉(zhuǎn)運(yùn)體（膽道一側(cè)），會(huì)有更多的藥物停留在肝細(xì)胞中，因此代謝會(huì)增加。2.2.3 BDDCS 預(yù)測(cè)高脂飲食對(duì)藥物吸收的影響 FDA 在 2002 年的食物影響的生物利用度及飲食條件下的生物等效性研究的指導(dǎo)原則中提到 BCS 第 1 類(lèi)藥物的速釋制劑受到進(jìn)食的影響最小，因?yàn)槠湮詹皇芪詹课缓?pH的影響，而其他三類(lèi)藥物的情況就比較復(fù)雜，食物可能會(huì)影響藥物在胃腸道傳輸時(shí)間、溶解速度、滲透性和吸收等，因此難以預(yù)測(cè)。 早期的研究顯示了高脂飲食對(duì)于 BCS 第 1 類(lèi)藥物的吸收幾乎沒(méi)有影響；而第 2 類(lèi)藥物大多顯示了增加的生物利用度；第 3 類(lèi)藥物則顯示了降低的生物利用度。Cu

23、stodio 等人推測(cè)，可能是高脂食物會(huì)抑制小腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)體。已有研究證實(shí)，高脂食物中的單甘油酸酯會(huì)抑制 p-gp 外排轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，而葡萄柚汁、桔汁和蘋(píng)果汁則會(huì)抑制 OATP 攝取轉(zhuǎn)運(yùn)的活性。因此，主要受外排轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的第 2 類(lèi)藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制的情況下吸收會(huì)升高；受攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的第 3 類(lèi)藥物的吸收則會(huì)下降；對(duì)于同時(shí)是攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的第 2類(lèi)和第 3 類(lèi)藥物，則要根據(jù)食物對(duì)不同轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制情況而定。對(duì)于第 4 類(lèi)藥物，目前還很難預(yù)測(cè)。3.BCS 和 BDDCS 的比較 無(wú)論是 BCS 還是 BDDCS，都在嘗試使用體外的測(cè)量方法預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的特征，不同的只是 BCS 用藥物吸收程

24、度來(lái)定義高滲透性，而 BDDCS 使用代謝來(lái)定義。在大多數(shù)情況下，這些預(yù)測(cè)可以得到比較滿意的相關(guān)性，因?yàn)樗幬镏挥芯哂辛己玫臐B透性，才可以保證良好的吸收，以及良好的跨膜能力，從而進(jìn)入細(xì)胞并接觸到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的代謝酶。 BDDCS 在 BCS 的基礎(chǔ)上做以改進(jìn)，并引入了藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體的內(nèi)容，故該系統(tǒng)具有更加廣泛的應(yīng)用價(jià)值。BDDCS 有助于預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的分布和代謝途徑、轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物吸收的影響是否具有臨床意義、轉(zhuǎn)運(yùn)體代謝酶相互作用及食物對(duì)藥物吸收的影響等，并且使得預(yù)測(cè)第 2、3、4 類(lèi)藥物在體內(nèi)的分布成為了可能。BCS 和BDDCS 的異同見(jiàn)表1： 表1 BCS和BDDCS的異同比較4. 結(jié)語(yǔ)BCS

25、和基于 BCS 的生物等效性豁免的概念自1995年推出以來(lái)，已經(jīng)陸續(xù)得到美國(guó)、WHO 和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，應(yīng)用基于 BCS的生物等效性豁免可以節(jié)約藥品的研發(fā)成本和時(shí)間，在保證藥品質(zhì)量的同時(shí)加快患者藥品的可獲得性。BDDCS系統(tǒng)在新藥研發(fā)、藥物相互作用等各方面均顯示了較好的應(yīng)用價(jià)值。無(wú)論是申請(qǐng)生物等效性研究豁免，還是設(shè)計(jì)新化學(xué)實(shí)體、新藥的研發(fā)方案， 恰當(dāng)合理地通過(guò)BDDCS進(jìn)行預(yù)測(cè)可以節(jié)約研發(fā)成本， 縮短研發(fā)周期。雖然我國(guó)目前還未對(duì)豁免仿制藥物的生物等效性研究進(jìn)行規(guī)定，但 FDA和 EMA 的工業(yè)指導(dǎo)原則對(duì)我國(guó) CFDA 進(jìn)行仿制藥品的監(jiān)管和審批具有借鑒意義。對(duì)于已上市的藥物，對(duì)BDDCS 系

26、統(tǒng)的了解有助于我們對(duì)藥物性質(zhì)有更加深入的了解，并且可以恰當(dāng)?shù)貙?duì)藥物吸收是否受到轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響、藥物代謝途徑、轉(zhuǎn)運(yùn)體-代謝酶相互作用是否具有臨床意義， 以及食物對(duì)于藥物吸收的影響等情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，促進(jìn)合理用藥。參考文獻(xiàn)：1. 陳敏燕,金芝貴,吳飛華,梁文權(quán) 應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)藥物的生物藥劑學(xué)分類(lèi) 中國(guó)藥學(xué)雜志2010年5月第45卷第9期 2. 葉雯，王永祿，李學(xué)明 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)在難溶性藥物處方設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2013年第33卷第7期3. 斯陸勤，黃建耿，李高 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)及其應(yīng)用（上）中國(guó)藥師 2008年第11卷第2期4. 斯陸勤，黃建耿，李高 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)及其應(yīng)用

27、（下）中國(guó)藥師 2008年第11卷第2期5. 李高 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)及其應(yīng)用 華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院6. 白毅 生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)促進(jìn)新藥研發(fā) 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)200208月10日第008版7. 劉維，Leslie Z. Benet，翟所迪 基于藥物體內(nèi)分布的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BDDCS）8.劉維，楊麗，BENET Leslie Z. 基于藥物體內(nèi)處置的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BDDCS)簡(jiǎn)介 中國(guó)新藥與臨床雜志2013年4 月第 32 卷 第4 期9.伏圣青 艾司唑侖 BCS 分類(lèi)及關(guān)鍵質(zhì)控技術(shù)研究 中國(guó)食品藥品檢定研究院碩士學(xué)位論文2013年6月10.孫樂(lè)基于BCS系統(tǒng)的in silico/in

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29、Leslie Z. Benet ,Gordon L. Amidon, Dirk M. Barends, Hans Lennernäs, James E. Polli, Vinod P. Shah ,Salomon A. Stavchansky ,and Lawrence X. Yu. The Use of BDDCS in Classifying the Permeability of Marketed Drugs. Pharmaceutical Research, Vol. 52, No. 3, March 2008.16. Su-Geun Yang. Biowaiver Extension Potential and IVIVC for BCS Class II Drugs by Formulation Design: Case Study for Cyclosporine Self-microemulsi-fying Formulation .Arch Pharm Res Vol 33, No 11, 1835-1842, 201017. Georgia Charkoftaki ,Aristides Dokoumetz