細(xì)胞生物學(xué)PPT第八章_細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子受體蛋白分子受體蛋白分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子靶位蛋白靶位蛋白代謝改變代謝改變基因表達(dá)基因表達(dá)改變改變細(xì)胞形狀細(xì)胞形狀或運(yùn)動(dòng)改變或運(yùn)動(dòng)改變代謝類酶代謝類酶基因調(diào)節(jié)蛋白基因調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白第八章第八章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、細(xì)胞通訊一、細(xì)胞通訊 概念（概念（P218)：生物體內(nèi)生物體內(nèi)C與與C之間的聯(lián)之間的聯(lián)絡(luò)、識(shí)別以及信息傳遞，是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的絡(luò)、識(shí)別以及信息傳遞，是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞應(yīng)的受體相互作

2、用，然后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。的生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。 （一）細(xì)胞通訊的方式（一）細(xì)胞通訊的方式 1、分泌化學(xué)信號(hào) 2、細(xì)胞間接觸依賴性通訊 3、間隙連接或胞間連絲細(xì)胞外信號(hào)分子局部性作用于附近的細(xì)胞外信號(hào)分子局部性作用于附近的細(xì)胞細(xì)胞信號(hào)分子不能運(yùn)輸?shù)奶h(yuǎn)信號(hào)分子不能運(yùn)輸?shù)奶h(yuǎn)(旁分泌旁分泌)信號(hào)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞局部性信號(hào)局部性信號(hào)分子分子(自分泌自分泌)用于沿軸突傳遞電信號(hào)的神經(jīng)細(xì)用于沿軸突傳遞電信號(hào)的神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生釋放信號(hào)分子于血液內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生釋放信號(hào)分子于血液系統(tǒng)，分布到全身系統(tǒng)，分布到

3、全身(突觸傳遞突觸傳遞)(內(nèi)分泌內(nèi)分泌)神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞突觸突觸細(xì)胞細(xì)胞主體主體靶細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)受體受體信號(hào)分子信號(hào)分子血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)細(xì)胞通訊步驟細(xì)胞通訊步驟1、合成和釋放信號(hào)分子、合成和釋放信號(hào)分子2、信號(hào)分子運(yùn)送至靶細(xì)胞、信號(hào)分子運(yùn)送至靶細(xì)胞3、受體與受體與信號(hào)分子的特異性結(jié)合及其激活信號(hào)分子的特異性結(jié)合及其激活4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與傳遞、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與傳遞5、引發(fā)細(xì)胞功能、代謝或發(fā)育的改變、引發(fā)細(xì)胞功能、代謝或發(fā)育的改變6、信號(hào)的解除與細(xì)胞反應(yīng)的終止、信號(hào)的解除與細(xì)胞反應(yīng)的終止（二）、信號(hào)分子和受體（二）、信號(hào)分子和受體1、信號(hào)分子、信號(hào)分子

4、(P220)： 信號(hào)信號(hào)C釋放的信息物質(zhì)釋放的信息物質(zhì)傳給靶傳給靶C發(fā)揮作用，種類多，包括化學(xué)信發(fā)揮作用，種類多，包括化學(xué)信號(hào)和物理信號(hào)。號(hào)和物理信號(hào)。傳遞信號(hào)的分子，是與細(xì)胞受傳遞信號(hào)的分子，是與細(xì)胞受體結(jié)合，改變受體的性質(zhì)體結(jié)合，改變受體的性質(zhì), ,引起一系列細(xì)胞反應(yīng)。引起一系列細(xì)胞反應(yīng)。 根據(jù)溶解性可分為：根據(jù)溶解性可分為：v 親脂性信號(hào)分子：親脂性信號(hào)分子：( (小分子小分子) ) 甾類激素，甲狀腺素甾類激素，甲狀腺素v 親水性信號(hào)分子親水性信號(hào)分子: (: (大分子大分子) ) 神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、腎上腺素等2、受體受體(P221)v選擇性結(jié)合某種特定配

5、體的大分子，絕大選擇性結(jié)合某種特定配體的大分子，絕大多數(shù)為蛋白質(zhì)，且為糖蛋白。多數(shù)為蛋白質(zhì)，且為糖蛋白。 v受體分類： 離子通道耦聯(lián)受體細(xì)胞表面受體： G蛋白耦聯(lián)受體 酶連受體細(xì)胞內(nèi)受體：受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 結(jié)合結(jié)構(gòu)域 效應(yīng)結(jié)構(gòu)域心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞骨胳肌肉細(xì)胞骨胳肌肉細(xì)胞唾液腺細(xì)胞唾液腺細(xì)胞乙酰膽堿乙酰膽堿心臟收縮減緩減弱心臟收縮減緩減弱肌肉收縮肌肉收縮分泌分泌受體蛋白受體蛋白乙酰膽堿乙酰膽堿3、第二信使和分子開(kāi)關(guān)第二信使和分子開(kāi)關(guān)v第二信使學(xué)說(shuō)（第二信使學(xué)說(shuō)（p223)v第二信使：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大第二信使：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大v分子開(kāi)關(guān)分子開(kāi)關(guān)(P224)： 在細(xì)胞的信號(hào)通路中起正負(fù)

6、反饋調(diào)節(jié)的蛋白。在細(xì)胞的信號(hào)通路中起正負(fù)反饋調(diào)節(jié)的蛋白。 開(kāi)關(guān)蛋白（由蛋白激酶開(kāi)關(guān)蛋白（由蛋白激酶/蛋白磷酸酶開(kāi)啟）蛋白磷酸酶開(kāi)啟） GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白1、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑途徑2、從細(xì)胞表面到細(xì)胞核信號(hào)傳遞的、從細(xì)胞表面到細(xì)胞核信號(hào)傳遞的信號(hào)傳遞鏈：細(xì)胞表面受體信號(hào)傳遞鏈：細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)承蛋轉(zhuǎn)承蛋白白信使蛋白信使蛋白接頭蛋白接頭蛋白細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子受體蛋白分子受體蛋白分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子靶位蛋白靶位蛋白代謝改變代謝改變基因表達(dá)基因表達(dá)

7、改變改變細(xì)胞形狀細(xì)胞形狀或運(yùn)動(dòng)改變或運(yùn)動(dòng)改變代謝類酶代謝類酶基因調(diào)節(jié)蛋白基因調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞信號(hào)途徑的組成細(xì)胞信號(hào)途徑的組成（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用 信號(hào)蛋白組成的信號(hào)傳遞鏈第二節(jié)第二節(jié) 通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 無(wú)活性的細(xì)胞核受體無(wú)活性的細(xì)胞核受體激活的細(xì)胞核受體激活的細(xì)胞核受體轉(zhuǎn)錄激活功能域轉(zhuǎn)錄激活功能域DNA-結(jié)合功能域結(jié)合功能域配體結(jié)合功能域配體結(jié)合功能域抑制性蛋抑制性蛋白白輔激發(fā)蛋白輔激發(fā)蛋白配體配體受體結(jié)合序列受體結(jié)合序列起始靶基因轉(zhuǎn)錄起始靶基因轉(zhuǎn)錄NO合酶催化NO的形成 第三節(jié)第三節(jié) G蛋白耦

8、聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)三聚體三聚體G-G-蛋白蛋白質(zhì)的激活質(zhì)的激活造成亞基造成亞基卸解分離卸解分離受體蛋白受體蛋白信號(hào)分子信號(hào)分子被激活的被激活的G-蛋白亞基蛋白亞基激活的激活的 a a 亞基亞基激活的激活的 b/gb/g 亞基亞基無(wú)活性無(wú)活性G-蛋白蛋白a-a-亞基的內(nèi)在亞基的內(nèi)在GTPGTP酶活性使之失活酶活性使之失活靶蛋白靶蛋白激活的激活的a a亞基亞基激活的激活的b/gb/g亞基亞基a a亞基激活其靶蛋白亞基激活其靶蛋白a a亞基上亞基上GTP水解，使該亞基本水解，使該亞基本身失活，造成和靶蛋白解離身失活，造成和靶蛋白解離失活的失活的a-a-亞基

9、與亞基與bgbg -復(fù)合體結(jié)合復(fù)合體結(jié)合無(wú)活性靶蛋白無(wú)活性靶蛋白無(wú)活性無(wú)活性G-蛋白蛋白激活激活G-G-蛋白的功能蛋白的功能二、二、G-G-蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路（一）以（一）以cAMPcAMP為第二信使的信號(hào)通路為第二信使的信號(hào)通路1)腺苷酸腺苷酸 環(huán)化酶環(huán)化酶2)環(huán)化環(huán)化 AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶3)蛋白激酶蛋白激酶A cAMP 激活激活 PKAs （cyclic AMP-dependent protein kinases)， PKAs 磷酸化靶蛋白分子上的特定絲氨酸磷酸化靶蛋白分子上的特定絲氨酸/蘇蘇氨酸。氨酸。無(wú)活性的無(wú)活性的PKA無(wú)活性的無(wú)活

10、性的催化亞基催化亞基調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基cAMP-調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基復(fù)合體復(fù)合體激活的激活的催化亞基催化亞基4) cAMP 調(diào)節(jié)某調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)些基因的表達(dá)信號(hào)分子信號(hào)分子激活的腺苷酸環(huán)化酶激活的腺苷酸環(huán)化酶激活的激活的PKA進(jìn)入細(xì)胞核后：進(jìn)入細(xì)胞核后： 磷酸化激活磷酸化激活CREB 激活的激活的CREB與與CBP結(jié)合結(jié)合 所形成的復(fù)合體結(jié)合在靶基因的所形成的復(fù)合體結(jié)合在靶基因的 調(diào)控序列上（調(diào)控序列上（CREB-binding element）,刺激基因轉(zhuǎn)錄刺激基因轉(zhuǎn)錄（二）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路（二）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層細(xì)胞質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子內(nèi)

11、層脂類分子內(nèi)層細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PI）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸（PI(4)P）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PI(4，5)P2）PI 激酶激酶PI P 激酶激酶二酰甘油二酰甘油細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子外層細(xì)胞質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)膜脂類分子內(nèi)層脂類分子內(nèi)層磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸磷脂酶磷脂酶 C-b b激活激活蛋白質(zhì)激酶蛋白質(zhì)激酶 C刺激刺激Ca2+從從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放進(jìn)入胞質(zhì)放進(jìn)入胞質(zhì)溶膠溶膠肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸三磷酸IP3 打開(kāi)打開(kāi)Ca2+ -釋放通道釋放通道DAG 和和 Ca2+ 激活

12、蛋白質(zhì)激激活蛋白質(zhì)激酶酶C（PKC）信號(hào)分子信號(hào)分子GPCR磷脂酶磷脂酶 C-b b磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸二酰甘油（二酰甘油（DAG）激活的激活的Gq a a-亞基亞基IP3激活的蛋白質(zhì)激活的蛋白質(zhì)激酶激酶C（PKC）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔室腔室無(wú)活性的無(wú)活性的 PKCs 存在于胞質(zhì)溶膠存在于胞質(zhì)溶膠. 激活作用包括激活作用包括: v 轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位: Ca2+ (由由 IP3 誘導(dǎo)誘導(dǎo)) 將將 PKC 從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)位到細(xì)從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)膜上胞質(zhì)膜上 （通過(guò)和膜上的（通過(guò)和膜上的DAG而做到）而做到）v 激活激活: Ca2+ DAG （二酰甘油）二酰甘油） 磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸

13、4）蛋白質(zhì)激酶蛋白質(zhì)激酶 C (PKC) C (PKC) 的激活的激活蛋白激酶C的作用1 對(duì)糖代謝的控制 作用2：參與基因表達(dá)調(diào)控 5）鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（Calmodulin） 單一多肽鏈；有單一多肽鏈；有 4個(gè)個(gè) Ca2+ 結(jié)合位點(diǎn)；結(jié)合位點(diǎn)；其激活需要結(jié)合其激活需要結(jié)合至少至少2個(gè)個(gè)Ca2+鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白活化的鈣調(diào)蛋白和靶蛋白結(jié)合后，活化的鈣調(diào)蛋白和靶蛋白結(jié)合后，發(fā)生重大構(gòu)型變化發(fā)生重大構(gòu)型變化6）鈣調(diào)蛋白激酶（鈣調(diào)蛋白激酶（CaM-K）活化的活化的CaM-K完全活化完全活化Ca2+-獨(dú)立狀態(tài)獨(dú)立狀態(tài)50-80% 活化活化抑制結(jié)構(gòu)域抑制結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域自身磷酸化自身磷酸化蛋白

14、質(zhì)磷酸酶蛋白質(zhì)磷酸酶7 7）信號(hào)分子的失活：通過(guò)細(xì)胞內(nèi)生化代謝完成。）信號(hào)分子的失活：通過(guò)細(xì)胞內(nèi)生化代謝完成。（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控一、受體酪氨酸激酶（一、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK） 及及RTKRas蛋白信號(hào)通路受體二聚化受體二聚化第四節(jié)第四節(jié) 酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白這些蛋白質(zhì)都有這些蛋白質(zhì)都有 SH2(Src同源同源) 結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域，GTPGTP結(jié)合蛋白）結(jié)合蛋白）GRF鳥(niǎo)苷酸釋放因子GTP酶活化蛋白3.RTK-Ras信號(hào)通路信號(hào)通路MAPk: Mitogen-activated pr

15、otein kinase （促分裂原活化蛋白質(zhì)激酶）（促分裂原活化蛋白質(zhì)激酶）在哺乳動(dòng)物里在哺乳動(dòng)物里稱為稱為 Raf結(jié)果結(jié)果:促進(jìn)許多導(dǎo)致細(xì)胞分裂促進(jìn)許多導(dǎo)致細(xì)胞分裂基因的表達(dá)基因的表達(dá)例如，例如， G1-周期蛋白周期蛋白 一般俗稱為一般俗稱為 p38 在哺乳動(dòng)物里在哺乳動(dòng)物里稱為稱為 MEK改變一些蛋白質(zhì)的活性改變一些蛋白質(zhì)的活性改變基因表達(dá)狀況改變基因表達(dá)狀況二、細(xì)胞表面其他酶連受體二、細(xì)胞表面其他酶連受體(一）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（二）受體酪氨酸磷酸酯酶孤兒受體（三）受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 （四）酪氨酸激酶連接的受體 （本身無(wú)活性，具有酪氨酸激酶的結(jié)合位點(diǎn)）： 與Src蛋白家族相聯(lián)系的受體

16、 與Janus激酶家族相聯(lián)系的受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化GTP生成cGMP 干擾素的結(jié)合使受體蛋白干擾素的結(jié)合使受體蛋白形成二聚體形成二聚體 受體上結(jié)合的受體上結(jié)合的JakJak 互相將互相將“伙伴伙伴”受體上的受體上的JakJak 磷酸磷酸化化活化的活化的JakJak將受將受體磷酸化體磷酸化Jak-STAT 信號(hào)傳遞途徑信號(hào)傳遞途徑 (a a-干擾素干擾素)與Janus激酶家族相聯(lián)系的受體受體的磷酸化為受體的磷酸化為STAT的結(jié)合創(chuàng)造了?？奎c(diǎn)的結(jié)合創(chuàng)造了?？奎c(diǎn)（STAT上帶有上帶有SH2）Jak-STAT 信號(hào)傳遞途徑信號(hào)傳遞途徑 (a a-干擾素干擾素)STAT通過(guò)其通過(guò)其SH2結(jié)構(gòu)域?？拷Y(jié)構(gòu)域?？吭谑荏w的磷酸酪氨酸之后，在受體的磷酸酪氨酸之后，Jak 將將 STAT 磷酸化磷酸化STAT脫離受體，脫離受體，通過(guò)各自的通過(guò)各自的 SH2 結(jié)構(gòu)域形成二聚體結(jié)構(gòu)域形成二聚體STAT進(jìn)入細(xì)胞核，與進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA和和其他蛋白結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)其他蛋白結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白: 機(jī)械結(jié)構(gòu)功能機(jī)械結(jié)構(gòu)功能 信號(hào)傳遞功能信號(hào)傳遞功能三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞粘著斑的形成及其功能示意圖 v收斂或者發(fā)散；收斂或者發(fā)散；v專一性與相似性；專一性與相