對膿毒癥治療指南的理解

1、對最新膿毒癥治療指南的理解笫二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院麻醉科李泉俞衛(wèi)鋒2002年，歐洲危重病學會(esicm)、美國危重病學會(sccm) 和國際膿毒癥論壇(isf)等11家國際學術組織發(fā)起了 ssc(surviving sepsis campaign)戰(zhàn)役，并在“巴塞羅那宣言”中捉岀5年降低膿 毒癥病死率25%的目標。2004年，critical care medicine和 intensive care medicine雜志正式出版了 ssc "循證醫(yī)學為基礎的 膿毒癥治療指南”，旨在金球推廣膿毒癥規(guī)范化治療策略。指南內(nèi)容 嚴格按照循證醫(yī)學評分，加強研究成果的可靠性、可信性并及時

2、更新, 將全球膿毒癥研究的最新成果更快更廣泛地應用于臨床一線。一、早期目標指導治療嚴重的膿毒癥和膿毒性休克在早期容量尚未復蘇時，常常表現(xiàn)為 血管容量不足、外周血管擴張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)。高代謝會引 起過度的氧需求，而循環(huán)衰竭會使組織氧供不足，如不能及時解決二 者之間的矛盾，則會導致全身組織缺氧。近來rivers等人的研究表 明，若在早期治療中使嚴重的膿毒癥和膿毒性休克患者的心臟前負 荷、后負荷及收縮力達到最優(yōu)化可以提高生存的機會1。rivers等 人采取膠體溶液或晶體溶液與血管活性紗物復合，并輸入紅細胞以提 高氧供。容量復蘇的目標是保證充足的氧供，氧供的評價指標包括混 合靜脈氧飽和度、乳酸

3、鹽濃度、堿缺失和ph值。根據(jù)這些指標指導 臨床治療的方法稱為egdto接受egdt的患者比接受受標準復蘇治療 的對照組患者在前6h要接受更多的液體、血管活性藥物支持和輸血, 從而使中心靜脈壓達812mmhg (lmmhg=o. 133kpa)平均動脈壓介于 6590mmhg及中心靜脈氧飽和度大于70%。在隨后的772h的時間內(nèi)， 與接受標準復蘇治療的患者相比，接受egdt的患者的平均中心靜脈 氧濃度較高，平均乳酸鹽濃度較低，平均堿缺失較低，而平均ph值 較高，患者死亡率明顯降低。因此，對嚴重的膿毒癥患者實施gedt 可以恢復氧供和氧需之間的平衡，從而改善綸存狀況。1 容量復蘇：在膿毒癥時，多種

4、介質(zhì)導了血管舒張、微循環(huán)滲透 性升高和血清蛋白的毛細血管滲透性增加，繼而導致血容量、心臟前 負荷和心輸出量的減少以及組織血供和氧供的不足。因此，容量復蘇 治療對于恢復和維持組織氧供十分必要。但目前尚不清楚哪種液體對 容量復蘇的效果最佳。應用晶體液進行容量復蘇非常普遍，但膠體液 在降低微循環(huán)滲透性和減少毛細血管漏方面的作用更強。對豬膿毒癥 休克模型分別應用甕乙基淀粉和改進型液體凝膠及ringer' s液進 行治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注入4%或8%改進型液體凝膠和6%軽乙基淀粉比 液入ringer，s液能更好地維持血漿容量和膠體滲透壓2。但在臨 床試驗中，應用晶體液或膠體液的膿毒性休克患者在死廣率

5、、icu治 療時間及肺水腫的發(fā)生率之間并無顯著差別3。因此，在臨床上進 行液體復蘇時，不管被充何種液體，關鍵是保證能迅速補充足量的液 體，以保證血容量與血管容量z間的平衡。2.血管收縮劑的應用：為了維持組織充足的氧供，必須把全身動 脈壓保持在一定的水平上，因此在充分的容量復蘇后，通常應用腎上 腺素、去甲腎上腺索、多巴胺、多巴酚丁胺和苯腎上腺索等短效擬交 感神經(jīng)劑來達到上述目的。(1)多巴胺(dopamine)多巴胺通過b 1- 和a-拮抗作用提高血壓。早期實驗表明，多巴胺在低劑量時對腎具 有保護作用，但故近研究對這一觀點提出異議。隨機雙盲實驗發(fā)現(xiàn)， 對于具有早期腎功能障礙(少尿或血清肌軒濃度升

6、高)的全身炎癥反 應綜合征患者來說，應用低劑量的多巴胺(每分鐘2ug/kg)與應用 安慰劑在血清肌酹峰值、對血液透析的需求、腎功能恢復時間、icu 治療或住院時間、機械通氣時間及生存率方面都沒有顯著差別4。 因此，多巴胺目前在臨床上已不作為治療膿毒性休克的一線用藥。此 外和去甲腎上腺素相比，多巴胺經(jīng)常引起嚴重的心動過速，這也限制 了它的應用。(2)去甲腎上腺素(norepinephrine, ne) ne是目前 膿毒性休克治療的一線用藥，其臨床功效優(yōu)于多巴胺。meadows等報 道，對多巴胺和多巴酚丁胺不起反應的膿毒性休克患者，當換成ne 后血壓回升，且尿量增加，比多巴胺能更為迅速和可靠地升高

7、血壓 5o還有研究表明，用ne治療膿毒性休克，死亡率較多巴胺的腎上 腺素低6。雖然效果明確，但高劑量的ne會導致組織氧需增加、腎 和腸系膜血流減少、肺血管抵抗增加及心律失常。(3)血管加壓素(vasopressin )血管加壓素，即抗利尿激素(antidiuretic hormone, adh),是在低滲或低血壓刺激下由垂體分泌的一種強力縮血 管物質(zhì)，對維持全身動脈壓功效確切。血管加壓素通過作用于血管平 滑肌細胞上的via受體產(chǎn)生器官特異性的血管反應，包括舒張人腦、 肺和冠狀血管，同吋顯著收縮骨骼肌和皮膚的血管。在失血性和心源 性休克時循環(huán)血管加壓索濃度升高，但在膿毒性休克時存在血管加壓 素的

8、相對不足和敏感性增高。研究表明，給膿毒性休克患者注入血管 加壓素(0. 04u/min)可恢復血血管加壓素水平，并協(xié)同ne升高血壓, 還可降低ne的用量，同時尿量和血肌酹水平顯著改善7。目前仍缺 乏血管加壓素改善生存率的數(shù)據(jù)，盡管在兒茶酚胺難治性休克屮可應 用血管加壓素，但需要控制其用量以減少缺血性不良反應。(4)其他 血管收縮劑 苯腎上腺素(phenylephrine)是一種純q-受體拮抗 劑，可用于伴有心動過速的膿毒性休克患者。而對于充分容量復蘇后 心輸出量仍持續(xù)低下的膿毒性休克患者則宜用多巴酚丁胺 (dobutamine)o二、活化c蛋白(apc)重組人活化 c 蛋口 (recombin

9、ant human activated protein c, rhapc)是一種抗凝血劑，對治療膿毒癥有效8, 9o給膿毒癥患 者注入rhapc,結(jié)果死亡的相對危險度下降19. 4%,絕對危險度下降 6. l%8o其機制可能是apc使凝血因子va和vrna失活，從而阻止 血栓的形成9；同時它還抑制血小板的激活、中性粒細胞募集和肥 大細胞脫粒從而減輕炎癥。此外，apc還有直接的抗炎作用，包括阻 斷單核細胞產(chǎn)生細胞因子及阻斷細胞間的黏附。作為抗凝劑，apc顯示出明顯療效。但另外兩種抗凝劑：抗凝血酶ui (antithrombin lu, atlu )和組織因子通路抑制劑(tissue factor

10、-pathway inhibitor, tfpt )的應用去未取得成功10。這可 能是由于這些藥物作用于凝血級聯(lián)反應的不同位點。此外apc可能具 有抗凝血之外的其他功能，而這些功能對于有效地治療膿毒性休克是 至關重要的。譬如apc具有抗凋亡作用，這種作用有助于提高其功效11。在臨床上合理使用apc,需要了解其有效劑量及其潛在副作用12,13 o出血是臨床使用apc的主要危險，約有3%膿毒癥患都使用apc 治療后發(fā)生嚴重出血12,如果患者的血小板計數(shù)，30 000/min3或 具有出血傾向，建議要慎用apc,最近fda批準apc用于符合急性生 理和 慢性健 康評分(acute physiolog

11、y and chronic health evaluation, apacheh)系統(tǒng)規(guī)定有膿毒癥標準，且出現(xiàn)嚴重器官損 傷或面臨死亡的膿毒癥患者。三、強化的胰島素治療van den berghe等14發(fā)現(xiàn)增強胰島素治療血糖水平維持在 3.0. lmmol/l比傳統(tǒng)治療使血糖水平維持在9.911. lmmol/l能使 危重患者的膿毒癥發(fā)生率和死亡率更低。增強胰島素治療使膿毒癥的 發(fā)生率降低了 46%o接受增強胰島素治療的菌血癥患者比接受傳統(tǒng)治 療患者的膿毒癥發(fā)生率更低。不管患者是否有糖尿病病史，增強胰島 素治療可降低膿毒患者因mof導致的死匸率。關于胰島素在膿毒癥中的保護機制尚未闡明。伴有高血

12、糖癥的膿毒癥 患者中性粒細胞的吞噬功能受損，而糾止高血糖癥則可改善粒細胞對 細菌的吞噬作用。此外胰島素的抗凋亡作用可能是另一個潛在的機 制，它通過激活磷脂酰肌醇3-激毒(pt3k) -akt通路從而阻止了許 多刺激誘導的細胞凋亡13。在盡力維持血糖水平3. 96lmmol/l的 同時必須注意避免血糖過低對腦的損害，因此持續(xù)監(jiān)控血糖水平是必 要的。四、腎上腺功能替代治療注入大劑量的皮質(zhì)類固醇激素（如給予甲基強的松龍30mg/kg） 并不能提高膿毒癥患者的生存率，還可能增加二次感染的頻率而使病 情惡化。雖然人劑量的皮質(zhì)類固醇激素有負面效應，但研究表明極危 重的膿毒癥患者（伴持續(xù)的休克需用血管升壓藥

13、和延長的機械通氣 者），使用“生理”劑量的皮質(zhì)類固醇激素可能有益15。這類患者 的循環(huán)氫化考的松水平往往顯著高于基礎水平，但他們對于促腎上腺 皮質(zhì)激素刺激的反應卻比較遲鈍。這類患者可能存在“相對”的腎上 腺功能不足，因此表現(xiàn)為腎上腺對應激的反應不良16。給膿毒性休克患者連續(xù)7d注射氫化可的松和氟氫可的松，發(fā)現(xiàn)其牛 存率明顯提高17 o試驗表明，這種聯(lián)合治療對于腎上腺儲備不足的 患者是有益的，但腎上腺儲備正常的患者接受皮質(zhì)類固醇激素治療后 死亡率反而略微升高?？倆,不應給膿毒癥患者應用大劑量的皮質(zhì)類 固醇激素。但低劑量皮質(zhì)類固醇激素對膿毒癥患者的效用仍需進一步 證實。五、低流量機械通氣膿毒癥經(jīng)常

14、誘導急性呼吸道窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ards）,因此，超過90%的嚴重膿毒癥患者需要 應用機械通氣。研究報道ards的發(fā)生率達18%33%,肺源性膿毒癥 和膿毒性休克患者ards的發(fā)生率更高18。機械通氣會帶來一些副 作用，包括呼吸機誘導的肺損傷、氣壓性損傷、容積傷或生物傷，及 由此引起的炎癥介質(zhì)的進一步釋放。近10年來，對機械通氣的治療 策略已在保護肺臟免受損傷和限制通氣壓力方面進行了改進，提出低 流量機械通氣的概念。改進的方法采用潮氣量(tidal volume) 46ml/kg,平臺期壓力(plateau pressure)

15、小于 30cm h20 (1cm h20=0. 098kpa),這種通氣流量比傳統(tǒng)機械通氣量小，在臨床上取得 了較好的療效19 o臨床研究表明，每天按此流量進行機械通氣不僅 可降低死亡率和延長生存時間，而且能縮短呼吸機的使用時間，使患 者盡快恢復口主呼吸20 o目前對膿毒癥的治療已取得重要進展，egdt以糾正血液動力學 紊亂和氧供不足可提高生存率；采用適當?shù)难苁湛s劑，如血管加壓 素可提供有效的血管支持；腎上腺功能替代治療，適用于所有血管收 縮劑依賴型的膿毒性休克患者；在嚴重膿毒癥時應用apc和加強胰島 素治療能延緩膿毒癥向mof和死亡的進展。此外，低流量的機械通氣 對治療膿毒癥誘導的ards效果顯著。隨著對膿毒癥發(fā)生發(fā)展機制的 深刻認識和一些新的治療手段的臨床應用，膿毒癥的治療將會面臨一 個更加光明的未來。附圖1:膿毒癥循