生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)常用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及實(shí)施

1、主煬芳刃?絲和討代劄力學(xué)時(shí)用中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)*速釋和常釋制劑0開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)緩釋釋制劑0開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)0開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì):可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)萬(wàn)案0 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)O在試驗(yàn)藥物的半衰期過(guò)長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平 行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。5#受試者的數(shù)目0FSDA指導(dǎo)原則：18-24例0根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算#1.00.750.800.850.900.851.001.051.101151.20L25130Figure 2. Cross-over design:

2、power curves refer to the equivalence range (0-8,1 25). sample sizes (per sequence) of n = 10,20, 30. ot = 0 05, CVc = 0-275 (solid line)9 CVt? = 0325 (dashed line) and CVfc = 0 300 玄乂試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)湖巴握度曲線732 Cross-over DesignEor the cross-over design the power is given byPdnn2-na$clTwC22 cCTiT2<JImVU4j#an

3、d correlation coefficient By analogy, the calculation of the correspond!ng integrals can be performed as in the parallel group design. For details we refer to the Appendix.Restricting the general bivariate model to I he mixed model24 results in£汀J =+ £訂“旨 + e-j2A（卜6）where bn is the effect

4、of the jth subject in the ith sequence and 知 denotes the within-subject error. Il is assumed that b;- and eijk are mutually independent and normally distributed with population means 0 and variances a； and a respectively. Consequently0.800.85000.95100 1.QS 1.101.151.201.25130Figure 1. Parallel group

5、 design: power curves refer to the equivalence range (0 8, b25)5 sample sizes (per group) of n = 10, 2Q 30, tx = 0.05, CVr = 0-20 (solid line) and CVP = 0-25 (dashed line)0'平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的把握度曲線9(10)3丄 Parallel Group DesignIn the case of a parallel group design the probability of correctly accepting H1

6、is given byP 3 G.2j?-2“丁and Tz W .2w-2 1 << 日2、o:(10)(10)(II)-h can be shown that the vector T；) luis a bivariate non-central !-distribution with non-centrality parainelers Of. ©2：(12)/1 +dt=+ 攜)(1 + 處)廠I he above expression for the power can be calculated from the difference of two integ

7、rals (see Appendix). We used the programming language SAS I ML2 2 lo create tfie tigu res and tables I hat follow.Expressing q as a pro portion of the reference mean, that is, q = CVp/iR> simplifies t he presentation of the non-centrality parameters:(13)!fl+dfVi= 12禪=_棘ri n t be ciAsc of n itvion

8、oc) to ii ttxi i n n po%rer of =0-05 and different CZV CCross-over cle-SLC;fi: so.Jixple sizes ( per eq ii i vci lejiee rtxne $ O 汛 1 :C n1 ctBLe I 1.2 17 9 61 2 3 5s'02G 181112 20523.斗57 斗斗 5 6 80 95C"VOR 5OQO7685 lOO 122 1 5026 182 2 3 36 7 8 9110 6 753 457 0111126 7 8 1411 L 2 20 013 451

9、202542 12582272497027S4 5 6 7QI L L L 12. 695 27 7 7 s QrllII3S2 2 2 2 22 2 7 9 73斗斗斗4o 1 SI R9 0 011L L L I56 7 0 34 44-5S6 7 8 0-122 2 2s116S51 2 3 5 s555 559 15U 72 3444 5 67Q<?>3-5 3 4 5 674 5 6 793 461 6 7 81111127 8011112 223 4 682 2 2 2 28 Qo2433斗斗47. 5 7 152.33 斗-4-"35 155*A 6 6 7

10、784 4 861 2353Q9312 C13578490 LOOI 14I 320 6 6 0 71-3斗 6 72871055 6 822222O” 200 40O 60O SO1 OOC 200 40O 60O SO1 OOO 20O- 40O 606 SO1 OOO 05O IO<>1 5O 20O 40O 60O SO1 OOO 20O SO1 OOC 20O 406 60O SCJ1 OOC XO 406 60O 801 OOO 20O 40O 60 o-xo1 (W>00:一 _如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦?0 原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究O在原藥代謝很快、藥代

11、動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異 大導(dǎo)致血液濃度測(cè)定困難或受試者數(shù)目 過(guò)大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn) 行等效性研究。:_如何確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥物?0 原則上以原生產(chǎn)廠家的同類(lèi)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥物。以市場(chǎng)上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。內(nèi)沒(méi)有國(guó)外市場(chǎng)上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時(shí)怎么辦?入選標(biāo)準(zhǔn):回男性健康受試者，1840周歲?；伢w重指數(shù)(體重(kg)/身高(m)2)在 正常范圍(19一25)內(nèi)。0簽署知情同意書(shū).015剔除標(biāo)準(zhǔn)：0 通過(guò)直接提問(wèn)和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。0 臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過(guò)敏史者。0經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。0 正在服用或在服第一劑

12、研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處 方藥（每天3g以?xún)?nèi)撲熱息痛除外）者。=0 在此研究給第一劑的口期前4個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何試驗(yàn)性藥物者。0 喝酒每周超過(guò)28單位酒精（1單位= 285ml啤酒或25ml烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。0每天吸煙超過(guò)10支或相等量的煙草者。0 有證據(jù)表明其為藥物濫用者。0 在研究前個(gè)刀獻(xiàn)過(guò)血.，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi) 獻(xiàn)血或血液成分者。* 一0血清學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或臨床體征和癥狀符合活動(dòng)性病毒性肝 炎，不論是急性或慢性者。0 研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì):一 _為什么受試者盡量選擇男性?0 消除性別間的差異

13、。0 避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性0 觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致O單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組 士遠(yuǎn)如_ 一一=才取決于試驗(yàn)藥物的半衰期，即試驗(yàn)周期 的長(zhǎng)短。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的類(lèi)別-0 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的歸類(lèi)：I期臨床試驗(yàn)0有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)0橋接試驗(yàn)21:錢(qián)性藥代動(dòng)力學(xué)研究00開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、雙盲、隨機(jī)、單劑、交叉、單劑、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、 " *平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)230 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)0 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑、

14、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)25藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)f物對(duì)藥彳弋動(dòng)力學(xué)的影響0 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有4肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)29藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行PK/PD Link研究的先決條件考慮法規(guī)是否有要求 是否有合適的PD評(píng)價(jià)指標(biāo)特殊的軟件藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì):受試者的數(shù)目FSDA指導(dǎo)原則：至少8例0 不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)試者的性別FSDA指導(dǎo)原則：男女各半線性藥代動(dòng)力學(xué)研究中盡量使用男性藥代動(dòng)力學(xué)臨疣試驗(yàn)的設(shè)計(jì)受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)0根據(jù)FSDA指導(dǎo)原則因試驗(yàn)方案而異，例如Sildenafil 和FN126一33取血點(diǎn)的謨計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）0FSDA指導(dǎo)原則：至少9個(gè)點(diǎn)0避免第1個(gè)取血點(diǎn)是Cmax-0在消除相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn)取血至3-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至Cmax的l/10-l/20o拉丁方設(shè)計(jì)Day 1Day 8Day 15Group 1ABCGroup 2BCAGroup 3CAB存在：ABC, BCA5CAB 缺少：CBA5 ACB5 BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡2S雙拉丁