低氧誘導(dǎo)因子HIF-1

1、低氧誘導(dǎo)因子hif-1 氧氣是人體生命的第一要素，內(nèi)環(huán)境氧濃度的平衡是機體進(jìn)行正常有氧代謝的必要條件。當(dāng)暴露于厭氧或低氧環(huán)境中， 機體會立即產(chǎn)生應(yīng)激或耐氧適應(yīng)性反應(yīng)，如心率加快、頭暈乏力、昏厥甚至窒息死亡等。通常將“低氧”定義為環(huán)境供氧不足、氧利用障礙或耗氧量過大等因素引起的內(nèi)環(huán)境氧平衡紊亂， 其對機體的損傷是多方位的。臨床研究發(fā)現(xiàn)， 低氧是多種急慢性疾病中常見的一個重要病理過程，既可以是誘因又可作為結(jié)果而進(jìn)一步加劇病情惡化。低氧誘導(dǎo)因子 -1（hypoxia-inducible factor-1，hif-1 ） 作為高度特異性的核轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞感知和適應(yīng)內(nèi)環(huán)境氧分壓變化的過程中發(fā)揮著重要作

2、用1?；钚?hif-1 在結(jié)構(gòu)上由和兩個亞基組成，hif-1 是關(guān)鍵調(diào)節(jié)和活性亞基，其穩(wěn)定性和活性均受內(nèi)環(huán)境氧濃度的調(diào)控。在常氧條件下， hif-1 的轉(zhuǎn)錄激活功能被氧依賴型羥化酶fih-1 抑制；另外，在脯氨酸羥化酶 phds 和腫瘤抑制因子 pvhl 等協(xié)同作用下經(jīng)泛素 -蛋白酶體途徑降解；但當(dāng)機體或細(xì)胞面對低氧刺激時，由于fih-1 和 phds 等氧依賴型酶的活性被抑制而導(dǎo)致胞內(nèi)hif-1 累積，hif-1 轉(zhuǎn)位入核與 hif-1 聚合形成異源二聚體，繼而與下游靶基因的低氧反應(yīng)元件 （hypoxia response element ，hre）結(jié)合并調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而維持氧穩(wěn)

3、態(tài)，使細(xì)胞避免或適應(yīng)低氧環(huán)境。此外，hif-1 基因的轉(zhuǎn)錄水平以及蛋白的活性和穩(wěn)定性受到多種因素的調(diào)控，如反義轉(zhuǎn)錄因子ahif- 1對 hif-1 基因的轉(zhuǎn)錄具有負(fù)調(diào)控作用2；部分生長因子、炎癥因子或某些癌基因也可通過pi3k/akt和 erk1/2 等信號通路參與調(diào)控hif-1 蛋白的穩(wěn)定性3。大量研究表明， hif-1 具有促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境ph 、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和程序性細(xì)胞死亡以及促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的自我更新和分化等生理作用，且其往往在多種原發(fā)或繼發(fā)性惡性腫瘤組織中的表達(dá)水平異常升高，已然成為多種疾病臨床診斷、 靶向治療和預(yù)后評估的一個生物標(biāo)識和潛在靶點4-6。一方面， hif-1作為

4、內(nèi)源性保護(hù)分子在缺血缺氧性腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、急性心肌梗死等疾病中對神經(jīng)細(xì)胞的存活和心肌細(xì)胞的再生具有重要意義7, 8。liu 等研究發(fā)現(xiàn)，中藥水飛薊素可通過上調(diào)hif-1 和pakt 的表達(dá)而緩解局灶性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷9；herrmann等則發(fā)現(xiàn)，上調(diào) hif-1 的表達(dá)水平可顯著緩解心肌缺血再灌注損傷，并可增強干細(xì)胞介導(dǎo)的缺血后心肌梗死的保護(hù)作用10。另一方面， hif-1 的促血管再生功能也參與了腫瘤微環(huán)境的重塑， 間接地促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、 轉(zhuǎn)移以及放化療敏感性11-14。如 wang 等研究發(fā)現(xiàn)， hif-1 促進(jìn)了小鼠淋巴瘤干細(xì)胞和人急性髓性白血病干細(xì)胞的增殖，

5、而該效應(yīng)能夠被hif-1 拮抗劑處理而抵消15。由此可見， hif-1 在機體生理和病理過程中是一把雙刃劍，對相關(guān)分子機制的探究和闡述將有助于指導(dǎo)其作為分子標(biāo)志或藥物靶點在臨床診治中的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1 wang x, si l. advances on hypoxia inducible factor-1j. chinese medical journal, 2013,126(18):3567-3571. 2 bertozzi d, iurlaro r, sordet o, et al. characterization of novel antisense hif-1 alpha trans

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