Zykadia(ceritinib,LDK378)膠囊使用說明書2014年第一版

1、· Zykadia(ceritinib)膠囊使用說明書2014年第一版批準(zhǔn)日期：2014年4月29日；公司：Novartis藥業(yè)公司批準(zhǔn)的突破性治療藥物提前4個(gè)月完成目標(biāo)日期審評(píng)FDA的藥物評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品室主任Richard Pazdur醫(yī)學(xué)博士說：“今天的批準(zhǔn)說明對(duì)某種疾病分子通路的更多了解如何能導(dǎo)致發(fā)展目標(biāo)這些通路的特異性治療”。“它還表明FDA的承諾與企業(yè)合作加快藥物的開發(fā)、審評(píng)和批準(zhǔn)，反映了突破性治療程序的承諾?！盳ykadia是接受FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)突破性治療指定。FDA授權(quán)Zykadia 突破性治療指定，優(yōu)先審評(píng)和孤兒產(chǎn)品指定加速批準(zhǔn)程序http:/ww

2、/drugsatfda_docs/label/2014/205755s000lbl.pdf處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用ZYKADIA所需所有資料。請(qǐng)參閱ZYKADIA完整處方資料。ZYKADIA(ceritinib)膠囊，為口服使用美國初次批準(zhǔn)：2014 適應(yīng)證和用途ZYKADIA是一種激酶抑制劑適用為對(duì)克唑替尼crizotinib治療后已進(jìn)展或不能耐受的間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。這個(gè)是一種是在根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)的。尚未確定生存或疾病-相關(guān)癥狀改善。可能依驗(yàn)證性試驗(yàn)臨床

3、獲益證實(shí)和描述情況而確定繼續(xù)批準(zhǔn)這個(gè)適應(yīng)證。(1) 劑量和給藥方法每天1次口服750 mg?？崭菇o予ZYKADIA(即，不要餐后2小時(shí)內(nèi)給予)。(2.1) 劑型和規(guī)格膠囊：150 mg (3) 禁忌證無(4) 警告和注意事項(xiàng) 嚴(yán)重和持續(xù)胃腸道毒性：在38%患者由于發(fā)生腹瀉，惡心，嘔吐或腹痛調(diào)整劑量。如止抗吐藥或止瀉藥無反應(yīng)不給藥，然后減低ZYKADIA劑量。 (2.2，5.1) 肝毒性：ZYKADIA可能致肝毒性。至少每月監(jiān)查肝實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。不給藥然后減低劑量，或永久終止ZYKADIA。 (2.2，5.2) 間質(zhì)性肺疾病(ILD)/肺炎：在4%患者中發(fā)生。在被診斷有治療相關(guān)ILD/肺炎患者中永久

4、終止ZYKADIA。(2.2，5.3) QT間期延長：ZYKADIA可能致QTc間期延長。監(jiān)視心電圖和電解質(zhì) in患者有充血性心臟衰竭，緩慢性心律失常，電解質(zhì)異常，或患者正在用藥物已知延長QTc間期。不給藥然后減低劑量，或永久終止ZYKADIA。(2.2，5.4) 高血糖：ZYKADIA可能致高血糖。監(jiān)視葡萄糖和如指示開始或優(yōu)化抗高血糖藥物。不給藥然后減低劑量，或永久終止ZYKADIA。(2.2，5.5) 心動(dòng)過緩：ZYKADIA可能致心動(dòng)過緩。定期監(jiān)視心率和血壓。不給藥然后減低劑量，或永久終止ZYKADIA。(2.2，5.6) 胚胎胎兒毒性：ZYKADIA可能致胎兒危害。忠告有生殖潛能女性對(duì)

5、胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。 (5.7，8.1，8.7) 不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率至少25%)為腹瀉，惡心，轉(zhuǎn)氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲乏，食欲減退，和便秘。 (6) 為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Novartis Pharmaceuticals Corporation電話1-888-669-6682或FDA 電話1-800-FDA¬1088或/medwatch. 藥物相互作用 CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑：避免ZYKADIA與強(qiáng)CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑的同時(shí)使用。如不可避免同時(shí)使用某種強(qiáng)CYP3A抑制劑，減低ZYKADIA的劑量。(2.3，7.1) CYP3A和CYP2C9底物：

6、避免ZYKADIA 與有狹窄治療指數(shù)的CYP3A或CYP2C9底物同時(shí)使用。(7.2)完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 ZYKADIA適用為有間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉(zhuǎn)移對(duì)克唑替尼進(jìn)展或不能耐受的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。這個(gè)適應(yīng)證是加速批準(zhǔn)程序下根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間被批準(zhǔn)的見臨床研究(14)。尚未確定對(duì)生存或疾病相關(guān)癥狀的改進(jìn)。繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)證可能根據(jù)在驗(yàn)證性試驗(yàn)中驗(yàn)證和描述臨床受益情況而定。2 劑量和給藥方法2.1 劑量和給藥 ZYKADIA的推薦劑量為750 mg每天1次口服直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，在空胃給予 ZYKADIA(即，不要在進(jìn)餐的2小時(shí)內(nèi)給予)見臨床

7、藥理學(xué)(12.3)。對(duì)有中度至嚴(yán)重肝受損患者尚未確定推薦劑量見特殊人群中使用(8.6)。如一劑ZYKADIA丟失，彌補(bǔ)除非下一劑在12小時(shí)內(nèi)。2.2 對(duì)不良反應(yīng)劑量調(diào)整表1提供對(duì)不良反應(yīng)時(shí)ZYKADIA劑量調(diào)整的建議。約60%患者在推薦劑量開始治療需要至少一次劑量減低而至首次劑量減低中位時(shí)間為7周。對(duì)不能耐受每天300 mg的患者終止ZYKADIA。2.3對(duì)強(qiáng)CYP3A4 抑制劑調(diào)整劑量 用ZYKADIA治療期間避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A抑制劑見藥物相互作用(7.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)。如一種強(qiáng)CYP3A抑制劑的同時(shí)使用是不可避免的，減低ZYKADIA劑量約三分之一，取整至最近150 mg

8、劑量強(qiáng)度。強(qiáng)CYP3A抑制劑終止后，恢復(fù)開始用強(qiáng)CYP3A4抑制劑以前ZYKADIA劑量。3 劑型和規(guī)格 150 mg硬明膠膠囊與不透明藍(lán)帽和不透明白體含 a 白至灰白色粉。不透明藍(lán)帽用黑墨汁標(biāo)記有“LDK 150MG”和不透明白體用黑墨汁標(biāo)記有“NVR”。4 禁忌證 無。5 警告和注意事項(xiàng)5.1 嚴(yán)重和持續(xù)胃腸道毒性 研究1中用ZYKADIA治療255例患者的96%發(fā)生腹瀉，惡心，嘔吐，或腹痛包括14%嚴(yán)重病例患者。38%患者由于腹瀉，惡心，嘔吐，或腹痛發(fā)生調(diào)整劑量。監(jiān)視和用標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)處置患者，包括指示時(shí)止瀉藥，止吐藥，或補(bǔ)液。根據(jù)不良藥物反應(yīng)的嚴(yán)重程度，如表1內(nèi)描述不給ZYKADIA與在減低

9、劑量恢復(fù)見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6)。5.2 肝毒性 用ZYKADIA治療患者發(fā)生藥物-誘發(fā)肝毒性。研究1中255例患者的27%發(fā)生谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高大于正常上限(ULN)5倍。一例患者(0.4%)由于轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸需要永遠(yuǎn)終止。監(jiān)視有肝實(shí)驗(yàn)室測試包括ALT，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，和總膽紅素每月1次和當(dāng)臨床指示，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高患者中更頻測試。根據(jù)不良藥物反應(yīng)的嚴(yán)重程度，如表1所述不給ZYKADIA與減低劑量恢復(fù)，或永久終止ZYKADIA見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6)。5.3 間質(zhì)性肺疾病(ILD)/肺炎 用ZYKADIA治療患者中可能發(fā)生嚴(yán)重，危及生

10、命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治療患者4%中報(bào)道肺炎。在研究1中3%患者中報(bào)道CTCAE 3或4級(jí)ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)報(bào)道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎終止ZYKADIA。對(duì)患者監(jiān)視肺部癥狀指示性ILD/肺炎。除外ILD/肺炎其他潛在原因，和在被診斷有治療相關(guān)ILD/肺炎患者永久終止ZYKADIA見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6)。5.4 QT間期延長 用ZYKADIA治療患者發(fā)生QTc間期延長。在研究1中255例患者中有3%經(jīng)受QTc間期延長超過基線大于60 msec?？缭絑YKADIA的開發(fā)計(jì)劃，1/304例患

11、者(小于1%)用ZYKADIA治療劑量范圍從50至750 mg被發(fā)現(xiàn)有QTc大于500 msec和3%患者有QTc從基線延長大于60 msec。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)分析提示ZYKADIA致濃度-依賴性QTc間期延長。 當(dāng)可能時(shí)，在有先天性長QT綜合征患者避免使用ZYKADIA。有充血性心臟衰竭，緩慢性心律失常，電解質(zhì)異常患者，或用藥物已知延長QTc間期患者定期進(jìn)行監(jiān)視心電圖(ECGs)和電解質(zhì)。對(duì)至少2次分開獨(dú)立ECGs發(fā)生QTc間期大于500 msec的患者不給ZYKADIA直至QTc間期小于481 msec或恢復(fù)至基線，如QTc間期是大于或等于481 msec，那么如同表1所述在減低劑量恢復(fù)ZY

12、KADIA。當(dāng)患者發(fā)生QTc間期延長與尖端扭轉(zhuǎn)Torsade de pointes或多形性室性心動(dòng)過速polymorphic ventricular tachycardia或嚴(yán)重心律失常的體征/癥狀的組合時(shí)永久終止ZYKADIA見劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(xué)(12.2)。5.5 高血糖接受ZYKADIA患者可能發(fā)生高血糖。在研究1中，CTCAE 3-4級(jí)高血糖，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室值，發(fā)生在255例患者的13%。在有糖尿病或葡萄糖不耐受患者中CTCAE 3-4級(jí)高血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加6-倍和用皮質(zhì)激素患者風(fēng)險(xiǎn)增加2-倍。當(dāng)臨床指示監(jiān)視血清葡萄糖水平。當(dāng)指示開始或優(yōu)化抗高血糖藥物。根據(jù)不良藥物反應(yīng)嚴(yán)重程

13、度，不給ZYKADIA直至高血糖被適當(dāng)控制，然后如表1所述減低劑量恢復(fù)ZYKADIA。如不能用藥物處理實(shí)現(xiàn)適當(dāng)控制血糖，永久終止ZYKADIA見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6)。5.6 心動(dòng)過緩 接受ZYKADIA患者可能發(fā)生心動(dòng)過緩。在研究1中，竇性心動(dòng)過緩，被定義為心率小于50 跳每分，被注意到為255例患者的1%新發(fā)現(xiàn)。在研究1中3%患者報(bào)道心動(dòng)過緩。避免用ZYKADIA與其他已知致心動(dòng)過緩可能程度藥物(如，-阻斷劑，非二氫吡啶鈣通道阻斷劑，可樂定clonidine，和地高辛digoxin)聯(lián)用。定期監(jiān)視心率和血壓。在癥狀性心動(dòng)過緩病例不是危及生命，不給ZYKADIA直至恢復(fù)至無

14、癥狀心動(dòng)過緩或至心率60 bpm或以上，評(píng)價(jià)同時(shí)藥物使用，和調(diào)整ZYKADIA的劑量。如沒有同時(shí)藥物被鑒定對(duì)危及生命心動(dòng)過緩永久終止ZYKADIA；但是，如與已知致心動(dòng)過緩或低血壓同時(shí)藥物關(guān)聯(lián)，不給ZYKADIA直至恢復(fù)無癥狀心動(dòng)過緩或至心率60 bpm或以上，而如同時(shí)藥物可被調(diào)整或終止，如表所述在減低劑量恢復(fù)ZYKADIA恢復(fù)至無癥狀心動(dòng)過緩或至心率60 bpm或以上，與頻繁監(jiān)視見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6)。5.7 胚胎胎兒毒性 根據(jù)其作用機(jī)制，ZYKADIA當(dāng)被給予妊娠婦女可能致胎兒危害。在動(dòng)物研究中，在器官形成期大鼠和兔給予ceritinib在母體血漿暴露低于推薦人最大劑量

15、每天750 mg時(shí)在大鼠和兔中致骨骼異常。忠告有生殖潛能婦女對(duì)胎兒潛在危害見特殊人群中使用(8.1)。忠告有生殖潛能女性用ZYKADIA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕見特殊人群中使用(8.7)。6 不良反應(yīng)在說明書其他節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)： 嚴(yán)重和持續(xù)胃腸道毒性見警告和注意事項(xiàng)(5.1) 肝毒性見警告和注意事項(xiàng)(5.2) 間質(zhì)性肺疾病/肺炎見警告和注意事項(xiàng)(5.3) QT間期延長見警告和注意事項(xiàng)(5.4)和臨床藥理學(xué)(12.2) 高血糖見警告和注意事項(xiàng)(5.5) 心動(dòng)過緩見警告和注意事項(xiàng)(5.6)和臨床藥理學(xué)(12.2) 6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的

16、，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在研究1中根據(jù)255例ALK-陽性患者ZYKADIA的安全性評(píng)價(jià)(246例有NSCLC患者和9例有其他癌患者接受ZYKADIA劑量750 mg每天)。對(duì)ZYKADIA暴露中位時(shí)間為6個(gè)月。研究人群特征為：中位年齡53歲，年齡小于65歲(84%)，女性(53%)，高加索人(63%)，亞裔(34%)，NSCLC 腺癌組織學(xué)(90%)，永未或既往吸煙者(97%)，ECOG體能0或1(89%)，腦轉(zhuǎn)移(49%)，和既往治療數(shù)2或更多(67%)。在59%用ZYKADIA治療患者由于不良反應(yīng)發(fā)生劑量減低。至少

17、10%患者報(bào)道最頻繁不良反應(yīng)，導(dǎo)致劑量減低或中斷為：增加ALT(29%)，惡心(20%)，增加AST(16%)，腹瀉(16%)，和嘔吐 (16%)。在研究1中報(bào)道2%或更多患者嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)為抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困難，脫水，高血糖，和惡心。用ZYKADIA治療患者中5%患者發(fā)生致命性不良反應(yīng)，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，氣胸，胃出血，一般身體健康狀況惡化，肺結(jié)核，心包填塞，和膿毒血癥(各1例患者)。用ZYKADIA治療患者10%發(fā)生由于不良反應(yīng)終止治療。在研究1中1%或更多患者導(dǎo)致終止最頻繁不良藥物反應(yīng)為肺炎，ILD/肺炎，和食欲減退。表2和3總結(jié)在ZYKADI

18、A-治療患者觀察到常見不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常。用ZYKADIA治療患者發(fā)生2%或更多另外臨床意義不良反應(yīng)包括神經(jīng)病變(17%；包括 感覺異常，肌肉無力，步態(tài)障礙，周圍神經(jīng)病變，感覺遲鈍，周圍感覺神經(jīng)病變，感覺障礙，神經(jīng)痛，周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，肌張力低下，或多發(fā)性神經(jīng)病變)，視力障礙(9%；包括視力受損，視力模糊，閃光幻覺，適應(yīng)性障礙accommodation disorder，老花眼，或視力下降)，延長QT間期(4%)，和心動(dòng)過緩(3%)。7 藥物相互作用7.1 其他藥物對(duì)Ceritinib的影響 Ceritinib主要地被CYP3A4代謝和是流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一種底物。強(qiáng)CYP

19、3A抑制劑 酮康唑Ketoconazole(一種強(qiáng)CYP3A4/P-gp抑制劑)增加ceritinib的全身暴露見臨床藥理學(xué)(12.3)。用ZYKADIA治療期間避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A抑制劑。如強(qiáng)CYP3A抑制劑的同時(shí)使用包括某些抗病毒藥物(如，利托那韋ritonavir)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如，泰利霉素telithromycin)，抗真菌藥物(如，酮康唑)，和奈法唑酮nefazodone是不可避免，減低ZYKADIA 劑量約三分之一，取整至最近150 mg劑量強(qiáng)度。一種強(qiáng)CYP3A抑制劑終止后，用強(qiáng)CYP3A4抑制劑前所用劑量恢復(fù)開始ZYKADIA劑量。不要食用柚子和柚子汁因它們可抑制CY

20、P3A。強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑利福平Rifampin(一種強(qiáng)CYP3A4/P-gp誘導(dǎo)劑)減低ceritinib的全身暴露見臨床藥理學(xué)(12.3)。用ZYKADIA治療期間避免強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑(如，卡馬西平carbamazepine，苯妥英phenytoin，利福平，和圣約翰草St. Johns Wort)同時(shí)使用。7.2 Ceritinib對(duì)其他藥物的影響 Ceritinib在臨床濃度可能抑制CYP3A和CYP2C9見臨床藥理學(xué)(12.3)。用ZYKADIA治療期間避免已知有狹窄治療指數(shù)或底物主要地被CYP3A和CYP2C9代謝的CYP3A和CYP2C9底物同時(shí)使用。如使用這些藥物是不可避免，

21、考慮減低有狹窄治療指數(shù)CYP3A底物的劑量(如，阿芬太尼alfentanil，環(huán)孢素cyclosporine，二氫麥角胺dihydroergotamine，麥角胺ergotamine，芬太尼fentanyl，匹莫齊特pimozide，奎尼丁quinidine，西羅莫司sirolimus，他克莫司tacrolimus)和有狹窄治療指數(shù)CYP2C9底物(如，苯妥英，華法林warfarin)。 8 特殊人群中使用8.1 妊娠 妊娠 類別D 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予某個(gè)妊娠婦女ZYKADIA可能致胎兒危害。在動(dòng)物研究中，大鼠和兔器官形成期時(shí)給予ceritinib至大鼠和兔在母體血漿暴露低于推薦人

22、用劑量致骨骼異常增加。如妊娠期間使用藥物，或如當(dāng)患者用此藥時(shí)成為妊娠，忠告患者對(duì)胎兒潛在危害。動(dòng)物數(shù)據(jù)在一項(xiàng)胚胎-胎兒發(fā)育研究其中妊娠大鼠器官形成期時(shí)被給予每天劑量ceritinib，在低至50 mg/kg(按AUC在推薦劑量小于人暴露的0.5-倍)觀察到劑量-相關(guān)的骨骼異常。發(fā)現(xiàn)包括骨化延遲和骨骼變異。在妊娠兔器官形成期期間給予ceritinib每天，在劑量等于或大于2 mg/kg/day(按AUC在推薦劑量人暴露的約0.015-倍)觀察到劑量-相關(guān)的骨骼異常，包括不完全骨化。在劑量等于或大于10 mg/kg/day(按推薦劑量AUC約人暴露的0.13-倍)觀察到一個(gè)低發(fā)生率的內(nèi)臟異常，包括

23、缺少或錯(cuò)位膽囊和食管后鎖骨下心臟動(dòng)脈。在兔中在劑量35 mg/kg或更大時(shí)發(fā)生母體毒性和流產(chǎn)。此外，在劑量50 mg/kg觀察到胚胎致死率。8.3 哺乳母親 不知道ceritinib或其代謝物是否在人乳汁中存在。因?yàn)槿巳橹写嬖谠S多藥物和因?yàn)椴溉閶雰簛碜詂eritinib潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，忠告母親終止哺乳。 8.4 兒童使用 尚未確定ZYKADIA在兒童患者的安全性和有效性。8.5 老年人使用 ZYKADIA的臨床研究沒有包括足夠數(shù)量年齡65歲和以上受試者不能確定他們反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。在研究1中255例接受推薦劑量ZYKADIA患者，40例(16%)為65歲或以上。 8.6 肝受損

24、因?yàn)閏eritinib是主要地通過肝臟消除，有肝受損患者可能增加暴露。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果對(duì)有輕度肝受損患者(總膽紅素小于或等于ULN和AST大于ULN或總膽紅素大于ULN 1.0至1.5倍和任何AST)建議不劑量調(diào)整見臨床藥理學(xué)(12.3)。對(duì)有中度至嚴(yán)重肝受損患者沒有確定推薦劑量。8.7 生殖潛能女性和男性 避孕 根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女ZYKADIA可能致胎兒危害見特殊人群中使用(8.1)。忠告有生殖潛能女性用ZYKADIA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。11 一般描述ZYKADIA(ceritinib)是一種為口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑。Ceritinib的分子

25、式為C28H36N5O3ClS。分子量為558.14 g/mole。化學(xué)上被描述為 5-Chloro-N4-2-(1methylethyl)sulfonylphenyl-N2-5-methyl-2-(1-methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl-2,4-pyrimidinediamine。化學(xué)結(jié)構(gòu)式顯示如下：Ceritinib是一種白色至幾乎白色或淡黃色或淡棕色粉有pKa值9.7和4.1。ZYKADIA以印刷的硬明膠膠囊供應(yīng)含150 mg ceritinib和以下無活性成分：膠體無水二氧化硅，L-羥丙基纖維素，硬脂酸鎂，微晶纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，和硬明膠膠囊

26、殼。膠囊殼由明膠，靛藍(lán)，和二氧化鈦組成。12. 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制 Ceritinib是一種激酶抑制劑。在或生化或細(xì)胞學(xué)分析鑒定在臨床相關(guān)濃度ceritinib抑制的靶點(diǎn) 是包括ALK，胰島素-樣生長因子受體(IGF-1R)，胰島素受體(InsR)，和ROS1。這些之中，ceritinib 是對(duì)ALK是最活性。Ceritinib抑制ALK的自身磷酸化，ALK-介導(dǎo)下游信號(hào)蛋白的磷酸化，和在體外和體內(nèi)分析中ALK-依賴癌細(xì)胞的增殖。Ceritinib抑制表達(dá)EML4-ALK和NPM-ALK 融合蛋白細(xì)胞株在體外的增殖和在小鼠和大鼠中顯示劑量依賴地抑制EML4-ALK-陽性NSCLC異種

27、移植瘤的生長。在攜帶證實(shí)對(duì)克唑替尼耐藥的EML4-ALK-陽性NSCLC異種移植瘤小鼠中Ceritinib在臨床相關(guān)濃度范圍時(shí)表現(xiàn)出劑量依賴抗腫瘤活性。12.2 藥效動(dòng)力學(xué) 心臟電生理 在一項(xiàng)開放，劑量遞增，和擴(kuò)展研究在單次給藥后和在穩(wěn)態(tài)時(shí)收集系列ECGs評(píng)價(jià)ceritinib對(duì) QT間期的影響?？偣?04例患者用ZYKADIA治療劑量范圍從50至750 mg有255例用ZYKADIA750 mg治療患者。1/304例患者(小于1%)被發(fā)現(xiàn)有QTc大于500 msec和10例患者(3%) 從基線增加QTc大于60 msec。在穩(wěn)態(tài)均數(shù)濃度時(shí)QTc數(shù)據(jù)分析的中心趨勢顯示在ZYKADIA 750

28、mg QTc的90% CI的雙側(cè)上限為16 msec。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)分析提示濃度-依賴性QTc間期延長見警告和注意事項(xiàng)(5.4)。根據(jù)ECG數(shù)據(jù)的中央審議，2/304例患者(0.7%)有心動(dòng)過緩被定義為小于50跳每分。在研究1中3%患者報(bào)道心動(dòng)過緩為一種不良藥物反應(yīng)。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收患者單次口服ZYKADIA后，約在4至6小時(shí)實(shí)現(xiàn)ceritinib血漿峰水平(Cmax)，和曲線下面積 (AUC)和跨越50至750 mg Cmax與劑量正比例增加。未曾測定ZYKADIA的絕對(duì)生物利用度。ZYKADIA 750 mg 1次口服給藥后，約15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)與3周后幾何均數(shù)積蓄比值6

29、.2。50 至750 mg 1次口服重復(fù)給藥全身暴露以較大于劑量正比例的方式增加。餐后ceritinib的全身暴露增加。在健康受試者進(jìn)行的一項(xiàng)食物影響研究當(dāng)與空腹?fàn)顟B(tài)比較時(shí)，用單次500 mg ceritinib 劑量顯示高脂肪餐(含約1000熱量和58克脂肪)增加ceritinib的AUC 73%和Cmax 41%和一個(gè)低脂肪餐(含約330熱量和9克脂肪)增加ceritinib AUC 58%和Cmax 43%。一個(gè)600 mg或較高ZYKADIA劑量與進(jìn)餐服用預(yù)計(jì)導(dǎo)致全身暴露超過空腹服用750 mg ZYKADIA給藥，而且可能增加不良藥物反應(yīng)。分布Ceritinib與人類血漿蛋白結(jié)合是9

30、7%，與藥物濃度無關(guān)。單次750 mg ZYKADIA劑量后在患者中表觀分布容積(Vd/F)是4230 L。相對(duì)于血漿，Ceritinib還有略微優(yōu)先分配至紅細(xì)胞，有體外均數(shù)血-比-血漿比值1.35。消除在患者中單次750 mg ZYKADIA劑量后，ceritinib表觀末端半衰期的幾何均數(shù)(t1/2)為41小時(shí)。Ceritinib顯示隨時(shí)間非線性PK。與單次750 mg給藥后(88.5 L/h)比較，每天給予750 mg在穩(wěn)態(tài)時(shí)ceritinib的表觀清除率(CL/F)較低(33.2 L/h)。代謝：在體外研究顯示CYP3A是涉及ceritinib代謝清除的主要酶。單次750 mg放射標(biāo)記

31、ceritinib 劑量口服給藥后，在人類血漿中ceritinib母體化合物為主要的循環(huán)組分(82%)。排泄：單次750 mg放射性標(biāo)記ceritinib劑量口服給予后，在糞中回收92.3%給予劑量(有68%為未變化母體化合物)而在尿中回收1.3%的給予劑量。特殊人群 年齡，性別，種族，和體重：根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析年齡，性別，種族，和體重對(duì)ceritinib 的全身暴露沒有臨床上重要影響。肝受損：因?yàn)閏eritinib主要地通過肝消除，有肝受損患者暴露可能增加。未曾在有肝受損患者進(jìn)行一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析48例有輕度肝受損患者(總膽紅素小于或等于正常上限ULN和AST

32、大于ULN或總膽紅素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)和254例有正常肝功能患者(總膽紅素小于或等于ULN和AST小于或等于ULN)，在有輕度肝受損和正常肝功能患者ceritinib暴露相似。未曾在有中度至嚴(yán)重肝受損患者中研究ceritinib的藥代動(dòng)力學(xué)見特殊人群中使用(8.6)。腎受損：因?yàn)閏eritinib通過腎消除是低(單次口服給予劑量的1.3%)，在有腎受損患者中未曾進(jìn)行一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。根據(jù)97例患者有輕度腎受損(CLcr 60至小于90 mL/min)，22例患者有中度腎受損(CLcr 30至小于60 mL/min)和183例患者有正常腎功能(大于或等于90 mL/min

33、)的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析， in有輕度和中度腎受損和正常腎功能患者中ceritinib暴露相似。在臨床試驗(yàn)中沒有包括有嚴(yán)重腎受損患者(CLcr小于30 mL/min)。兒童：沒有在兒童患者進(jìn)行試驗(yàn)評(píng)價(jià)ceritinib的藥代動(dòng)力學(xué)。藥物相互作用強(qiáng)CYP3A抑制劑對(duì)Ceritinib的影響：體外研究顯示ceritinib是CYP3A的一種底物。在19例健康受試者單次450 mg ZYKADIA劑量與酮康唑的共同給藥(一種強(qiáng)CYP3A抑制劑)200 mg每天2次共14天增加ceritinib AUC(90% CI)2.9-倍(2.5，3.3)和Cmax(90% CI)22% (7%，39%)見藥

34、物相互作用(7.1)。在減低劑量與酮康唑200 mg每天2次共14天共同給后的ceritinib的穩(wěn)態(tài)AUC，通過模擬預(yù)計(jì)是與單獨(dú)ceritinib的穩(wěn)態(tài)AUC相似見劑量和給藥方法(2.3)。強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)Ceritinib的影響：在19例健康受試者中，單次750 mg ZYKADIA劑量與利福平(一種強(qiáng)CYP3A 誘導(dǎo)劑)600 mg每天共14天共同給藥降低ceritinib AUC (90% CI)70%(61%，77%)和Cmax(90% CI) 44% (24%，59%) 見藥物相互作用(7.1)。Ceritinib對(duì)CYP底物的影響：根據(jù)體外數(shù)據(jù)，在臨床濃度ceritinib可

35、能抑制CYP3A和CYP2C9 見藥物相互作用(7.2)。還觀察到CYP3A的時(shí)間-依賴抑制作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)Ceritinib處置的影響：Ceritinib是流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp的底物，但在體外不是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)，多藥耐藥蛋白(MRP2)，有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT1)，有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT2)，或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1)的底物。抑制P-gp藥物可能增加ceritinib濃度。Ceritinib對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響：根據(jù)體外數(shù)據(jù)，在臨床濃度ceritinib不抑制頂端流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gp，BCRP，或MRP2，肝攝入轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和OATP1B3，腎有機(jī)陰離

36、子攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3，或有機(jī)陽離子攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1和OCT2。胃酸減低藥物對(duì)Ceritinib的影響：胃酸減低藥物(如，質(zhì)子泵抑制劑，H2受體拮抗劑，抗酸藥) 可能改變ceritinib的溶解度和減低其生物利用度因ceritinib顯示pH-依賴性溶解度和在體外當(dāng)pH增加時(shí)變得難溶。尚未進(jìn)行專門研究評(píng)價(jià)胃酸減低藥物對(duì)ceritinib生物利用度的影響。13 非臨床毒理學(xué) 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 尚未用ceritinib進(jìn)行致癌性研究。在體外在細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)Ceritinib不是致突變但在用人淋巴細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳試驗(yàn)，和用TK6細(xì)胞在體外微核測引起畸

37、變數(shù)值(細(xì)胞遺傳毒性aneugenic)。在體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)Ceritinib不是致染色體斷裂。沒有ceritinib對(duì)人類生育力的影響的數(shù)據(jù)。沒有用ceritinib進(jìn)行生育力/早期胚胎發(fā)育研究。在在猴和大鼠中進(jìn)行的一般毒理學(xué)研究，按AUC在推薦劑量在750 mg暴露分別等于或大于人暴露的0.5-和1.5-倍時(shí)對(duì)雄性或雌性生殖器官?zèng)]有不良影響。13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)在非臨床動(dòng)物模型靶器官包括，但不限于，胰腺，膽胰/膽道，胃腸道道，和肝臟。在大鼠中在按AUC在推薦劑量人暴露的1.5-倍觀察到胰腺局灶性腺泡細(xì)胞萎縮。在大鼠中暴露按AUC在推薦劑量人暴露的等于或大于5%時(shí)，觀察到膽胰道和膽道壞死。在猴中在按AUC在推薦劑量人暴露的等于或大于0.5-倍時(shí)注意到膽道炎癥和空泡。在猴中按AUC人暴露0.5-倍時(shí)和大鼠中暴露相似于臨床上觀察時(shí)表現(xiàn)出十二指腸頻繁最小壞死和出血。在大鼠中Ceritinib跨越血腦屏障有腦-與-學(xué)暴露(AUCinf)比值約15%。14 臨床研究在一項(xiàng)多中心，單臂，開放臨床試驗(yàn)(研究1)確定ZY