柳葉刀綜述- 多發(fā)性骨髓瘤

1、柳葉刀綜述：多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，德國(guó) Röllig 教授最近將 MM 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及疾病診療進(jìn)行綜述，于 2014 年 12 月 23 日在線發(fā)表于 The Lancet 雜志上。MM 是一種腫瘤性疾病，以骨髓中克隆性漿細(xì)胞增殖、血清和尿液中可檢測(cè)出其分泌的單克隆免疫球蛋白為主要特點(diǎn)。隨著對(duì)骨髓微環(huán)境中腫瘤性漿細(xì)胞及骨髓龕位關(guān)系，及其在疾病進(jìn)展及治療耐藥中的作用的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，可更好的研究新的治療藥物，以達(dá)到與細(xì)胞

2、抑制治療起協(xié)調(diào)作用。隨著自體干細(xì)胞移植技術(shù)及支持治療的改善，在過(guò)去的幾年時(shí)間里，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的使用，已經(jīng)大大地提高了患者的反應(yīng)率及生存率。目前臨床研究多集中在治療療效及生活質(zhì)量之間的平衡、最佳的治療順序、通過(guò)多種治療方式達(dá)到長(zhǎng)期緩解抑或治愈的問(wèn)題、高危冒煙骨髓瘤的搶先治療以及維持治療所起到的作用。隨著目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果逐漸得出，以及一系列令人振奮的新的治療方式，使得在未來(lái)持續(xù)改善患者的預(yù)后成為可能。流行病學(xué)MM 是一種惡性漿細(xì)胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在歐洲及美國(guó)的年齡校正的年發(fā)病率為 6/10 萬(wàn)，在非裔美國(guó)人中的發(fā)病率是其 2-

3、3 倍。MM 診斷的中位年齡為 69 歲，其中四分之三的患者在診斷時(shí)年齡超過(guò) 55 歲，三分之二為男性。隨著更多有效治療措施的出現(xiàn)及支持治療的改進(jìn)，在過(guò)去二十多年的時(shí)間里，中位生存期由 3 年增加到 6 年。在美國(guó) 2006-2010 年期間，年齡校正的死亡率為 3.4/10 萬(wàn)。發(fā)病機(jī)制MM 具有較強(qiáng)的骨髓依賴、體細(xì)胞免疫球蛋白基因高度突變、無(wú) IgM 表達(dá)。與正常漿細(xì)胞不同的是，骨髓瘤細(xì)胞具有返回到低增殖狀態(tài)的潛能。微環(huán)境的作用目前

4、有關(guān)骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互影響的研究多集中在細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與基質(zhì)的相互影響，生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子。微環(huán)境的細(xì)胞構(gòu)成包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、固有及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞，后者包括調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。骨髓瘤細(xì)胞及骨髓微環(huán)境的可相互影響。骨髓瘤干 / 祖細(xì)胞由于目前所有的治療措施，包括干細(xì)胞移植，均不能治愈多發(fā)性骨髓瘤，目前正在研究一種治療方式，能夠靶向根除一群能不斷補(bǔ)充腫瘤的細(xì)胞群。連續(xù)性移植模型及體外克隆試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MM 干細(xì)胞是 CD38-CD19+CD27+ 的 B 前體細(xì)胞群的一部分，不表

5、達(dá) CD38、CD138 等骨髓瘤細(xì)胞的典型分子標(biāo)記。MM 的克隆演化全面的高分辨率基因組研究闡明了骨髓瘤在診斷及疾病進(jìn)展時(shí)的克隆組成，與之前所認(rèn)為不同的是，包括 MM等腫瘤并非源于單個(gè)腫瘤干細(xì)胞，而是由多種不同克隆亞群的腫瘤細(xì)胞組成，并且具有很大的遺傳學(xué)差異性。在臨床上常出現(xiàn)雙克隆疾病，抑或在復(fù)發(fā)的 MM 患者出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白轉(zhuǎn)換，也更加支持這個(gè)理論。在MM 自然病程中的克隆演化，以及疾病治療及復(fù)發(fā)過(guò)程中主要及次要克隆的轉(zhuǎn)化是目前一個(gè)新興領(lǐng)域。MM 的癥狀、診斷及疾病監(jiān)測(cè)癥狀性 MM 最常

6、見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有貧血、感染、溶骨性或骨質(zhì)疏松性骨病及腎功能衰竭，偶爾有部分患者在無(wú)癥狀期得以診斷。總體而言，對(duì)于 MM，目前較以往能夠得到更早的診斷。對(duì)于背部疼痛（尤其是老年患者），不明原因的貧血，需立即篩查是否存在 MM。MM 標(biāo)準(zhǔn)的篩查項(xiàng)目包括血清總蛋白，血尿蛋白電泳，血尿免疫固定電泳，血清免疫球蛋白游離輕鏈（FLC）的檢測(cè)，以及其他的指標(biāo)，包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐水平、電解質(zhì)測(cè)定、LDH 及2- 微球蛋白水平等。對(duì)于可疑的 MM 患者，需進(jìn)行骨髓涂片或骨髓活檢。若血尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白、FLC 比例病理

7、性異常、以及漿細(xì)胞比例10%，則可診斷為 MM。對(duì)于符合上述標(biāo)準(zhǔn)但漿細(xì)胞比例10% 的患者，若單克隆蛋白3g/100ml 時(shí)，同樣可診斷為 MM。對(duì)于不分泌型MM，其診斷需要求骨髓漿細(xì)胞比例超過(guò) 30% 或活檢發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞瘤。對(duì)于骨及骨外單一部位的漿細(xì)胞受累，并且骨髓漿細(xì)胞比例10% 及較低的單克隆蛋白水平，則可診斷為孤立性漿細(xì)胞瘤，其在預(yù)后及治療方面，同癥狀性 MM 均明顯不同。對(duì)于 MM 患者，出現(xiàn)終末器官損害是治療的適應(yīng)癥，無(wú)終末器官損害的 MM 稱之為冒煙型&

8、#160;MM。MM 患者需進(jìn)行全身放射性骨質(zhì)檢查，以發(fā)現(xiàn)溶骨性損害、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及病理性骨折。當(dāng)出現(xiàn)癥狀的部位通過(guò)常規(guī) X 線未發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，可以應(yīng)用 MRI 級(jí) PET-CT 檢查。對(duì)于具有單克隆球蛋白的患者，但骨髓漿細(xì)胞比例10% 或較低的 M 蛋白水平，則診斷為意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥 (MGUS)，其無(wú)需治療但需定期隨訪，因?yàn)槠渚哂羞M(jìn)展為 MM 的潛在可能，其每年僅有約 1%的患者進(jìn)展為 MM。對(duì)于出現(xiàn)腎病綜合征、心力衰竭、非糖尿病

9、患者的神經(jīng)病變、超聲心動(dòng)圖提示左室肥大而無(wú)相應(yīng)的心電圖表現(xiàn)、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、正常影像學(xué)表現(xiàn)的肝腫大及蛋白尿的患者，需仔細(xì)評(píng)估以明確是否因輕鏈分泌而致的輕鏈淀粉樣變性。為了檢測(cè)治療反應(yīng)及監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)度，血清 M 蛋白是一種良好的替代指標(biāo)。對(duì)于輕鏈型 MM，24h 尿本周氏蛋白 (B-J 蛋白 ) 可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)；對(duì)于非輕鏈型 MM，F(xiàn)LC 是監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)有用指標(biāo)；對(duì)于少數(shù)不分泌型MM，僅有骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)及臟器損害能用于檢測(cè)疾病及疾病療效評(píng)估。流式細(xì)胞術(shù)、熒光原位雜交、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等檢測(cè)技術(shù)

10、能夠用于 MM 微小殘留病（MRD）的檢測(cè)，其也更新了疾病完全緩解的定義，并且可以將治療起反應(yīng)的患者分為 MRD 陽(yáng)性及陰性兩大類，而兩類患者在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）方面具有顯著性差異。疾病治療治療指征冒煙型 MM 無(wú)治療指征，但需監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，因?yàn)樵缙趩?dòng)治療并不能臨床獲益。該疾病在前 5 年進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)最大，隨后逐漸減低，前 5 年疾病總的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為每年 10%，接下來(lái) 5 年為每年 3%，再接下來(lái)的 10 年每年僅

11、約 1%。對(duì)于高危冒煙型 MM，建議入組臨床試驗(yàn)。終末器官損害主要是依據(jù) CRAB 標(biāo)準(zhǔn)，即高鈣、腎功能衰竭、貧血及骨質(zhì)破壞，這些癥狀與漿細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)且不能由相關(guān)疾病進(jìn)行解釋。此外，侵襲性骨髓瘤誘發(fā)的腎功能不全，應(yīng)在肌酐達(dá)到 177 mol/L 之前即啟動(dòng)治療。如果能夠早期治療，MM導(dǎo)致的腎功能衰竭是可以逆轉(zhuǎn)的。當(dāng)確定有管型腎病時(shí)，需盡快啟動(dòng)適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。一旦患者的腎功能損害達(dá)到緩解后，其預(yù)后類似于無(wú)腎功能損害的患者。局部疾病控制及系統(tǒng)性治療對(duì)于孤立性骨及骨外的漿細(xì)胞瘤，給予根治放射治療，使局部累積照射劑量達(dá)到 45

12、Gy 及以上。如果需要的話，骨外的損害部位可進(jìn)行外科切除。盡管治愈是孤立性漿細(xì)胞瘤治療的首要目標(biāo)，但其進(jìn)展為系統(tǒng)性 MM 的比例仍達(dá) 30-60%，因此也需要定期隨訪。對(duì)于具有終末器官損害的系統(tǒng)性、活動(dòng)性 MM 患者，需給予全身性化療以預(yù)防進(jìn)展及減少疾病誘發(fā)的癥狀。對(duì)于系統(tǒng)性治療后達(dá)非常好的部分緩解（VGPR）及完全緩解（CR）患者，其具有更好的長(zhǎng)期生存。因此新的治療措施的目標(biāo)是增加所有患者的反應(yīng)率。對(duì)于老年患者，同樣需要考慮到副作用及生活質(zhì)量，因?yàn)楦玫木徑饴什⒉灰欢▽?duì)應(yīng)于生存獲益。若骨質(zhì)相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，可考慮手術(shù)及放射療法。自

13、體干細(xì)胞移植同傳統(tǒng)的細(xì)胞抑制治療相比，大劑量清髓性化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植能夠明顯延長(zhǎng)患者生存，其已成為 MM 治療的一個(gè)重要組成部分。由于其毒副作用較強(qiáng)及多數(shù) MM 患者年齡均較大，全面的評(píng)估患者是否適合移植至關(guān)重要。認(rèn)為患者適合移植的最常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)有：患者傾向于移植，年齡在 65-70 歲之間，無(wú)器質(zhì)性心肺疾病、腎臟疾病及肝功能異常，以及其它不能控制的并發(fā)癥，如糖尿病等。符合條件的患者在予標(biāo)準(zhǔn)的一線誘導(dǎo)治療達(dá)緩解后，接受馬法蘭進(jìn)行清髓性處理，對(duì)于老年患者或有實(shí)質(zhì)性臟器功能損害的患者，需接受減低劑量的馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理。法國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)

14、現(xiàn)，串聯(lián)移植優(yōu)于單次移植，然而這種獲益僅限于在首次移植后未達(dá)到 VGPR 的患者。源自一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述的結(jié)果顯示，串聯(lián)移植與單次移植患者的 OS 無(wú)顯著性差異，但前者具有更高的無(wú)事件生存率（EFS）及總反應(yīng)率。目前多數(shù)臨床中心在開(kāi)始僅進(jìn)行單次自體移植，其中一個(gè)原因是在誘導(dǎo)治療中使用目前新的治療藥物，可使化療后完全緩解率增加一倍以上。此外多個(gè)非隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在復(fù)發(fā)患者中，干細(xì)胞移植能再次起效。大劑量治療在新的治療藥物應(yīng)用之前已顯示具有益處，并且 Meta 分析顯示其可改善 EFS，因此自體干細(xì)胞移植多年來(lái)一直備受爭(zhēng)議。然而，這些納入新藥的隨機(jī)試驗(yàn)初

15、期結(jié)果已顯示，大劑量治療對(duì)于持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存具有重要作用。雖然盡快行自體移植是目前標(biāo)準(zhǔn)治療的一項(xiàng)方案，但回顧性分析建議在目前新藥層出不窮的時(shí)代，應(yīng)推遲自體移植時(shí)間，直到復(fù)發(fā)，并且患者無(wú)不良預(yù)后因素。不適合移植患者的一線治療許多 MM 患者因年齡大而不適合大劑量治療，對(duì)于這類患者，因強(qiáng)調(diào)患者對(duì)治療的耐受性，以減少過(guò)度的治療相關(guān)死亡率。患者應(yīng)給以多個(gè)循環(huán)周期的治療，因?yàn)橹委煼磻?yīng)的程度會(huì)隨著時(shí)間逐漸增加。生活質(zhì)量是目前疾病治療中特別強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題，尤其是針對(duì) MM 這類不能治愈的疾病。為避免過(guò)度治療可能帶來(lái)的毒副作用及提高患者對(duì)治療的耐受性，我們需考慮到根據(jù)年齡減

16、低劑量、修改治療方案及提供足夠的支持治療。標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇包括馬法蘭、強(qiáng)的松等傳統(tǒng)藥物及免疫調(diào)節(jié)藥、蛋白酶體抑制劑等新興治療藥物。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在 MP 方案（馬法蘭 + 強(qiáng)的松）中加用沙利度胺能夠增加反應(yīng)率及無(wú)進(jìn)展生存率，并可能提高總體生存率。來(lái)自一項(xiàng)大型國(guó)際臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在 MP 方案中加用蛋白酶體抑制劑硼替佐米較 MP 方案具有更好的療效，并且明顯改善生存預(yù)后。但仍沒(méi)有用于比較 MP 聯(lián)合沙利度胺及 MP 聯(lián)合硼替佐米的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道。然而，最新的一項(xiàng)

17、0;Meta 分析顯示，盡管 MP 聯(lián)合硼替佐米較聯(lián)合沙利度胺具有更高的反應(yīng)率，但是兩者之間PFS 及 OS 并無(wú)顯著性差異。另一項(xiàng)針對(duì)兩者比較的間接 Meta 分析表明，MP 聯(lián)合硼替佐米在完全反應(yīng)率及3/4 級(jí)不良事件的發(fā)生率上可使患者明顯受益，除此之外，兩種方案之間所有的治療結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于聯(lián)合治療具有生存獲益，因此如果患者可以耐受的情況下，優(yōu)先選擇 MP 聯(lián)合硼替佐米和 MP 聯(lián)合沙利度胺方案。對(duì)于老年 MM 患者，來(lái)那

18、度胺聯(lián)合地塞米松是一種有效的治療方案。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，與 MP 聯(lián)合沙利度胺方案相比，來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療多個(gè)循環(huán)后，其具有更高的反應(yīng)率及類似的PFS。當(dāng)給予沙利度胺及來(lái)那度胺治療時(shí)，需采用預(yù)防性抗血栓措施；在應(yīng)用硼替佐米治療時(shí)，推薦預(yù)防性應(yīng)用阿昔洛韋，以預(yù)防帶狀皰疹活化。在治療過(guò)程中需仔細(xì)的臨床監(jiān)測(cè)并進(jìn)行劑量調(diào)整，以減少治療的毒副作用并確?；颊吣軌驁?jiān)持治療，為達(dá)到更高的反應(yīng)率及為長(zhǎng)期緩解提供最大的機(jī)會(huì)。為減少 MM 治療的毒性作用，接受沙利度胺及來(lái)那度胺治療時(shí)可能需要減少治療劑量；然而，接受沙利度胺治療的患者，可能還需要輕

19、瀉藥。對(duì)于硼替佐米誘導(dǎo)的多神經(jīng)病，可有 3 大預(yù)防措施，分別為：延長(zhǎng)每個(gè)循環(huán)中的用藥間隔時(shí)間，將第 1、4、8、11 天用藥改為第 1、8、15、22 天使用；使用皮下注射而非靜脈使用；減低劑量。適合移植患者的一線治療與不適合大劑量治療的 MM 患者相比，適合者多為年輕、體健患者。由于患者的生存同治療反應(yīng)的深度具有正相關(guān)，因此誘導(dǎo)治療的目標(biāo)是在大劑量治療前達(dá)到最大的反應(yīng)，其在自體移植后會(huì)對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)化為更高的緩解率。因此有許多有效、強(qiáng)化措施用于改善治療結(jié)果，類似于不適合移植的患者，沙利度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等新藥聯(lián)合標(biāo)

20、準(zhǔn)藥物，較既往的標(biāo)準(zhǔn) VAD 方案（長(zhǎng)春新堿 + 阿霉素 + 地塞米松），具有更高的反應(yīng)率。因此，若能獲得相應(yīng)藥物且無(wú)醫(yī)學(xué)禁忌時(shí)，需應(yīng)用聯(lián)合這些新藥的方案作為誘導(dǎo)治療。包含一種或兩種新藥的三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案具有更高的反應(yīng)率，如硼替佐米 + 地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素或沙利度胺等。但是增加第四種藥物用于誘導(dǎo)治療，并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步增加反應(yīng)率?；谶@些研究，專家及指南優(yōu)先推薦應(yīng)用三藥聯(lián)合方案對(duì)適合移植的患者進(jìn)行 3 到 6 個(gè)循環(huán)的誘導(dǎo)治療，若存在禁忌癥時(shí)，可選擇兩藥聯(lián)合方

21、案。但目前仍需要用于比較不同的一線方案、兩藥及三藥聯(lián)合方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其不僅要考慮疾病進(jìn)展，同樣需考慮總體生存。鞏固及維持治療為進(jìn)一步減少自體移植后患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，可在移植后再進(jìn)行少數(shù)幾個(gè)循環(huán)的治療，這種治療措施稱之為鞏固治療，其可以提高反應(yīng)的深度。隨著與傳統(tǒng)抗 MM 藥物相比具有更低毒副作用的新藥問(wèn)世，其已復(fù)活了連續(xù)治療或維持治療的概念。既往的維持藥物有激素、干擾素等，其具有較弱的治療效果，并且因長(zhǎng)期的副作用及耐受性差而嚴(yán)重受限。沙利度胺作為第一種新藥，已有大量患者接受沙利度胺進(jìn)行持續(xù)治療。針對(duì)適合移植患者隨機(jī)試驗(yàn)的 Meta 分析顯示，與非維

22、持患者相比，使用沙利度胺進(jìn)行維持治療能夠明顯改善 PFS 及 OS。這些陽(yáng)性結(jié)果需考慮可能存在的長(zhǎng)期毒副作用，其中最主要的是周圍神經(jīng)病，從而導(dǎo)致治療時(shí)間縮短。在一項(xiàng)有關(guān)沙利度胺維持治療的大的臨床試驗(yàn)中，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者在應(yīng)用沙利度胺維持治療后，其OS 較非維持治療組明顯縮短，導(dǎo)致這種差異的原因是沙利度胺維持治療組耐藥性疾病的發(fā)生率更高，而其對(duì)挽救治療的反應(yīng)較差。四項(xiàng)針對(duì)老年患者在 MPT 方案化療后應(yīng)用沙利度胺維持治療的臨床試驗(yàn)中，僅一項(xiàng)研究顯示其能使 OS 延長(zhǎng)。來(lái)那度胺作為第二種新藥，已經(jīng)在三個(gè)大型

23、臨床試驗(yàn)中進(jìn)行廣泛的研究。與沙利度胺相比，由于其毒副作用較少且主要為血液學(xué)副作用，因此長(zhǎng)期應(yīng)用是可行的。IFM-2005 及 CALGB-100104 是兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)大劑量治療后應(yīng)用來(lái)那度胺維持治療的療效。IFM-2005 試驗(yàn)顯示，中位隨訪 45 個(gè)月，來(lái)那度胺較安慰劑能明顯延長(zhǎng) PFS；CALGB-100104 試驗(yàn)中位隨訪 34個(gè)月，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間較安慰劑明顯延長(zhǎng)；盡管 IFM-2005 試驗(yàn)顯示來(lái)那度胺并不能使 OS 獲益，但是 

24、CALGB-100104 試驗(yàn)表明來(lái)那度胺組 3 年 OS 較安慰劑明顯增加。另一項(xiàng)研究探討對(duì)于不適合大劑量治療的老年患者，來(lái)那度胺維持治療的作用。結(jié)果顯示，MP 聯(lián)合來(lái)那度胺組的 PFS 是 14 個(gè)月，當(dāng)在聯(lián)合治療后加用來(lái)那度胺維持治療時(shí)，PFS 可延長(zhǎng)至 31 個(gè)月；中位隨訪 30 個(gè)月，兩組間 OS 無(wú)顯著性差異。在三項(xiàng)試驗(yàn)中，接受來(lái)那度胺維持治療的患者，第二原發(fā)性惡性腫瘤較非維持治療組增加。FIRST 臨床

25、試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，對(duì)于 MM 患者，持續(xù)給予一線的來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療直至疾病進(jìn)展，而非給予固定循環(huán)次數(shù)的方案治療，其 PFS 及 OS 能夠明顯延長(zhǎng)。盡管第三種新藥硼替佐米是非經(jīng)口給藥，Dutch-Germa 隨機(jī)試驗(yàn)表明應(yīng)用硼替佐米進(jìn)行維持治療是可行的，該試驗(yàn)將基于硼替佐米的方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療后硼替佐米維持治療，同 VAD 方案后應(yīng)用沙利度胺進(jìn)行維持治療進(jìn)行比較，維持治療中主要的不良反應(yīng)是感染、神經(jīng)病變及胃腸道癥狀。中位隨訪 41 個(gè)月后，硼替佐米組的 PFS&#

26、160;較沙利度胺組明顯延長(zhǎng)；兩組 5 年 OS 分別為 61% 及 55%，在 Cox回歸模型中，僅在對(duì)不平衡危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，兩組的差異才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米組出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。另有一項(xiàng)研究由于評(píng)價(jià) MM 患者自體干細(xì)胞移植后應(yīng)用 6 個(gè)循環(huán)的硼替佐米進(jìn)行鞏固治療，同非鞏固治療的療效差異。中位隨訪 38 個(gè)月，兩組的 PFS 分別為 27 個(gè)月及 20 個(gè)月（P=0.

27、05），而兩組的 3 年 OS 均為80%。其耐受性是可以接受的，其中硼替佐米鞏固治療組嚴(yán)重神經(jīng)病變的發(fā)生率更高。總體來(lái)講，維持治療的概念仍是一個(gè)具有爭(zhēng)議的問(wèn)題。支持者強(qiáng)調(diào)其能夠延長(zhǎng) PFS，并能潛在使 OS 獲益，其耐受性尚可并且具有可控制的副作用。反對(duì)者更關(guān)心無(wú)化療緩解期，而其是影響患者生活治療的重要因素，并且強(qiáng)調(diào) OS、副作用、出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等不確定的結(jié)果，以及高昂的治療花費(fèi)。到目前為止，仍沒(méi)有一種藥物被批準(zhǔn)由于維持治療，專家認(rèn)為針對(duì)個(gè)體患者的治療決定需仔細(xì)平衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，因?yàn)榈侥壳盀橹谷?/p>

28、未達(dá)成廣泛統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。異基因干細(xì)胞移植針對(duì) MM 患者進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植已經(jīng)有幾十年的歷史。盡管在預(yù)處理的耐受性、支持治療及供者選擇方面得以改進(jìn)，異基因干細(xì)胞移植所具有的強(qiáng)有力抗腫瘤效果在一定程度上因移植相關(guān)的并發(fā)癥所抵消，其中最主要是移植物抗宿主?。℅VHD）。到目前為止，多數(shù)研究仍未報(bào)道異基因移植患者具有較高的生存，因此對(duì)于大多數(shù) MM 患者，異基因干細(xì)胞移植仍非是一種能夠明確治愈疾病的手段?？傮w來(lái)說(shuō)，對(duì)于未經(jīng)選擇的 MM 患者，并不支持常規(guī)應(yīng)用異基因移植作為前期治療。然而僅有少數(shù)年齡在 30-40 歲的 MM

29、0;患者，更加傾向于在清髓性治療后選擇異基因干細(xì)胞移植，因?yàn)檫@類患者很難通過(guò)傳統(tǒng)的治療達(dá)到 5-10 年的生存。復(fù)發(fā)及進(jìn)展期患者的治療對(duì)于復(fù)發(fā)及進(jìn)展期患者的治療決策，需仔細(xì)權(quán)衡療效、風(fēng)險(xiǎn)及患者的生活質(zhì)量。其不僅決定選擇何種治療方案，而且決定何時(shí)啟動(dòng)治療。當(dāng)出現(xiàn) CRAB 癥狀為特征的臨床復(fù)發(fā)時(shí)，需立即治療；然而，對(duì)于生化復(fù)發(fā)患者，如僅僅血或尿中蛋白標(biāo)記物增加而無(wú)癥狀時(shí)，即便符合正式的復(fù)發(fā)及進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，仍需首先觀察動(dòng)力學(xué)，增殖性復(fù)發(fā)較緩慢復(fù)發(fā)的 MM 患者，需更快啟動(dòng)治療。如果單克隆蛋白的倍增時(shí)間2 個(gè)月，即便不符合 

30、CRAB 標(biāo)準(zhǔn)，仍需啟動(dòng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性 MM 患者，有多種治療選擇，包括傳統(tǒng)的細(xì)胞抑制劑，如馬法蘭、環(huán)磷酰胺及苯達(dá)莫司汀、脂質(zhì)體阿霉素及激素，以及新的藥物，如沙利度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等。多數(shù)推薦的治療方案包括這些藥物的組合。泊馬度胺作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于之前至少接受 2 個(gè)療程含來(lái)那度胺及硼替佐米的方案治療，并且在末次治療結(jié)束的 60 天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。即使對(duì)于來(lái)那度胺及硼替佐米耐藥的患者，泊馬度胺仍是有效的。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，其較大劑量地塞米松，具有更高的

31、反應(yīng)率、PFS 及 OS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其最常報(bào)道的副作用為血液學(xué)毒性及發(fā)熱性粒細(xì)胞減低?？ǚ亲裘鬃鳛榱硪环N被批準(zhǔn)的藥物，是一種新的蛋白酶體抑制劑，其對(duì)之前進(jìn)行大劑量治療的患者展現(xiàn)活力，并且較硼替佐米具有更低的神經(jīng)毒性?？ǚ亲裘滓呀?jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于之前至少接受 2 個(gè)療程含硼替佐米及免疫調(diào)節(jié)劑的方案治療，并且在末次治療結(jié)束的 60 天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。早期試驗(yàn)中最常見(jiàn)的副作用疲勞、貧血、惡心及血小板減少。選擇一種特定的治療方案取決于年齡、行為狀況、合并癥及之前存在的毒副作用等患者相關(guān)因素，疾病的特點(diǎn)及疾病的

32、侵襲性等。對(duì)于既往有反復(fù)及嚴(yán)重血栓栓塞事件的患者，需謹(jǐn)慎使用沙利度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等藥物，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防。對(duì)于具有神經(jīng)病變及胃腸道疾病的患者，硼替佐米及沙利度胺應(yīng)避免使用或減量使用。腎功能不全的患者需限制馬法蘭、環(huán)磷酰胺、多柔吡星及來(lái)那度胺的應(yīng)用劑量。激素作為多數(shù)復(fù)發(fā)方案中的組成部分之一，尤其對(duì)于因血液學(xué)異常而其它的藥物需減量使用或不能使用的患者，激素可作為有用的單一療法。如果復(fù)發(fā)及進(jìn)展出現(xiàn)在一段較長(zhǎng)的無(wú)化療緩解期之后，重新應(yīng)用之前的特定的藥物通常是可行的。美國(guó)將其定義為 6 個(gè)月，而歐洲推薦為 12 個(gè)月。大量前瞻性及回顧性研究顯示，在后期重新使用硼替佐米是可行的，并且可使大部分病人達(dá)緩解。重新使用免疫調(diào)節(jié)劑，主要是來(lái)那度胺，同樣可行并且可以具有較高的反應(yīng)率，即便是對(duì)那些使用來(lái)那度胺維持治