腫瘤化療藥物不良反應處置預案

1、腫瘤化療藥物不良反應處置預案一、指導思想抗腫瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對機體的某些正常器官細胞同樣有毒害作用，主要是骨髓造血細胞、消化道粘膜上皮細胞和生殖細胞等。為臨床合理應用抗腫瘤藥物，提高臨床治療效果，預防或減少不良反應的產(chǎn)生，提高腫瘤患患者生存質(zhì)量。特制定本預案。二、人員職責護士職責：（一） 主動發(fā)現(xiàn)患者化療中和化療后的不良反應。（二） 認真傾聽患者的不適主訴。（三） 對患者進行安慰和解釋。（四） 及時向醫(yī)生匯報患者的不適主訴。（五） 將患者不良反應及醫(yī)生處理情況記錄在患者護理記錄中。醫(yī)生職責：（一） 主動發(fā)現(xiàn)患者不良反應。（二） 對護士匯報的情況認真核實。（三） 對不良反應的發(fā)

2、生和處理記錄在病程中。（四） 死亡或嚴重不良反應在24小時內(nèi)向藥學部作出書面匯報，并按醫(yī)院不良反應處理程序處置。三、抗腫瘤藥物的主要不良反應（一）骨髓抑制絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性。骨髓抑制毒性較明顯的藥物有氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、替尼泊苷、長春瑞濱、拓撲替康、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、諾維本、開普拓等。（二）消化道反應臨床主要表現(xiàn)：惡心、嘔吐、厭食、急性胃炎、腹瀉、便秘等，嚴重時出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、腸壞死，還有不同程度的肝損傷。致吐機制較為復雜，致吐作用也程度不同。明顯致吐的藥物（致吐率90-100%）：順鉑、氮芥等。較強致吐（致

3、吐率60-90%）：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑、亞硝脲類等。中度致吐（致吐率30-60%）：異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、絲裂霉素、長春地辛等。弱致吐（致吐率6-30%）：博來霉素、長春新堿等。（三）神經(jīng)系統(tǒng)反應臨床主要表現(xiàn)：外圍神經(jīng)包括肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、深腱反應消失、下肢無力。中樞神經(jīng)包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡、罕見驚厥和意識喪失。植物神經(jīng)包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈，嚴重者有高頻聽力喪失。引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、長春新堿、奧沙利鉑等，且神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關。（四）心血管系統(tǒng)臨床主要表現(xiàn)：心電圖

4、改變、心律失常，非特異性ST-T段異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進行性心肌病變。蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應較為突出，呈劑量累積性，如阿霉素積累量超過600/時，心肌病發(fā)生率可達15%以上，目前推薦阿霉素的累積劑量不得超過500/。（五） 呼吸系統(tǒng)臨床主要表現(xiàn)：肺毒性包括間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。急性型可發(fā)生在治療期間的任何劑量之間，初期發(fā)生干咳，X線檢查陰性，幾天到幾周X線片顯示快遞進行性改變，血氧值降低而需要給氧。急性肺毒性作用不可逆。慢性型主要與劑量有關，開始時患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當X線片顯示進行彌漫性浸潤改變時，應進行肺活檢并停止治療。主要藥物有博來霉素、卡莫司汀、絲裂霉素

5、、甲氨蝶呤、吉非替尼等。（六） 泌尿系統(tǒng)臨床主要表現(xiàn)：腎損害包括腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、無尿、急性腎功能衰竭?；瘜W性膀胱炎包括尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。代表藥物為順鉑。（七） 變態(tài)反應一般變態(tài)反應臨床主要表現(xiàn)：皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克等。引起變態(tài)反應的常見藥物有：左旋門冬酰胺酶、平陽霉素、博來霉素、紫杉醇、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等。（八） 局部組織刺激反應給藥部位靜脈炎。靜脈注射時漏出血管外造成疼痛，引起局部皮膚組織潰瘍，甚至壞死。常見外滲引起不同程度的局部損害藥物有：胺苯丫啶、蒽環(huán)類、放線菌素D、絲裂霉素、長春堿類、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、

6、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫西汀、達卡巴嗪等。（九） 其他脫發(fā)（常見，通常為可逆性），低鈉（鎂、鉀）血癥、高鈣血癥，刺激性結膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素沉著、致盲，性腺功能失常，還可導致白血病、腎癌、膀胱癌。四、應用抗腫瘤藥物注意事項（一）治療前所有患者必須有明確的診斷，一般應當有病理或細胞學診斷。多數(shù)抗腫瘤藥物有一定毒性，所以不能作“診斷性治療”或安慰劑，以免給患者帶來不必要的傷害。（二）患者需要一般狀況良好（Karnofsky記分在50-60以上，WHO記分為0-1），記分和肝腎功能正常才能耐受抗腫瘤治療。凡有以下情況者應當謹慎考慮藥物和劑量：年老體弱、以往接受多程化療或（及）放療、肝腎功能異常、

7、明顯貧血、白細胞或（及）血小板減少、營養(yǎng)不良、腫瘤導致多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、腎上腺功能不全、有發(fā)熱感染或其他并發(fā)癥、心肌病變、過敏體質(zhì)、有出血傾向、食管或胃腸有穿孔傾向者。已有明顯惡液質(zhì)的患者，除非所換是敏感腫瘤，由于不能耐受抗腫瘤治療的不良反應，一般應當不用化療和生物治療。（三）確定抗腫瘤治療后應定出具體計劃，選用合適的藥物、配伍、劑量、給藥途徑、方法和療程。按體表面積計算給藥劑量較為可靠，不可長期用藥或提高劑量。治療中必須密切觀察有無過敏、消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等，并給予適當?shù)膶ΠY處理。（四）療程結束后應當長期隨訪，觀察可能的遠期不良反應。（五）在治療出現(xiàn)下列情況時應當立即停藥，并采取必

8、要的措施：嘔吐頻繁、影響進食或電解質(zhì)平衡；腹瀉超過每日5次或出血性腹瀉；任何3度以上的不良反應；心肌損傷；中毒性肝炎；中毒性腎炎；化學系肺炎或肺纖維化；穿孔、出血、栓塞、休克等嚴重并發(fā)癥。五、抗腫瘤藥物不良反應的防治對策（一）外滲抗腫瘤藥物在輸注過程中漏入或浸潤到皮下會發(fā)生局部反應，包括局部滲漏引起組織反應或壞死，嚴重者可發(fā)生栓塞性靜脈炎。這與抗腫瘤藥物的組織刺激性有關。引起強刺激性的藥物有：更生霉素、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素、氮芥、光輝霉素、長春新堿、長春花堿、長春瑞賓等。如果發(fā)生藥液外滲或栓塞性靜脈炎，應立即停止輸液，限動肢體，回抽外滲藥物，拔針，外滲部位避免施壓；局部使用解毒劑；按不

9、同藥物局部用冷敷或熱敷；局部用中藥或硫酸鎂等。一般而言，靜脈炎的處理防勝于治。在使用強刺激性藥物時，應將藥物稀釋到一定濃度，滴注時調(diào)節(jié)好滴速，不宜過快。選擇深靜脈或中央靜脈置管對預防栓塞性靜脈炎有很大幫助。（二）過敏反應較易發(fā)生過敏反應的細胞毒藥物有紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、替尼泊苷、博來霉素、多柔比星、左旋門冬酰胺酶、順鉑、奧沙利鉑等。分子靶向藥物中，其中帶有非全人源成分的單克隆抗體，如利妥昔單抗、西妥昔單抗等都可能導致過敏反應。過敏反應可分為局部和全身：局部過敏反應表現(xiàn)為沿靜脈出現(xiàn)的風團、蕁麻疹或紅斑，常見于多柔比星和表柔比星；在用藥開始后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的癥狀或體征應視為全身性過敏反應，

10、可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等?；颊呖稍V有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、排便感及焦慮等。應用易發(fā)生過敏的抗腫瘤藥物前，可預防性使用地塞米松等藥物，輸液期間嚴密觀察，并根據(jù)過敏反應分級情況，對癥應用腎上腺素、沙丁胺醇、甲強龍等。（三）發(fā)熱已知能引起發(fā)熱化療藥物有：博來霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他濱、氮芥、光輝霉素、氮烯咪胺、左旋門冬酰胺酶、高劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。大多數(shù)細胞因子和單克隆抗體也可引起發(fā)熱反應。發(fā)熱反應一般不需特別處理。有博來霉素引起的過高熱，系罕見敏感個體直接釋放致熱源所致，也有與疾病相關的發(fā)熱，如淋巴瘤患者在使用博來霉素過程中發(fā)熱的現(xiàn)象，因

11、此在淋巴瘤患者中使用博來霉素，應在用藥前以低劑量（1）做皮膚試驗，嚴密觀察體溫、血壓。如果有過敏反應發(fā)生，應及時補液，使用退熱劑及激素處理，可避免發(fā)生嚴重后果。（四）造血系統(tǒng)反應在細胞毒藥物中，除了博來霉素、門冬酰胺酶和長春新堿等少數(shù)藥物有輕微的骨髓抑制作用外，幾乎所有的細胞毒藥物都有骨髓抑制反應。干擾素和三苯氧胺也可引起白細胞減少，但多不嚴重。皮質(zhì)激素在某種程度上有骨髓保護作用?，F(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)少數(shù)靶向藥物，如索拉菲尼也可有輕至中度的骨髓抑制作用?？鼓[瘤藥物引起骨髓抑制的程度與患者個體骨髓貯備能力關系密切。對于骨髓抑制的救治措施有：粒細胞減少可選用利血生、鯊肝醇等口服，粒細胞集落刺激因子（G-CS

12、F）支持；避免損傷性、侵入性操作，避免交叉感染；粒細胞嚴重低下的患者應實行隔離。如體溫超過38并持續(xù)存在，外周血中性粒細胞低于1.0×109/L,即應根據(jù)經(jīng)驗聯(lián)合應用有效的廣譜抗生素。如多種抗生素治療無效，應考慮其他少見致病菌或真菌的感染。血小板低于20×109/L以下有發(fā)生自發(fā)性出血可能，必要時可輸注單采血小板，酌情皮下注射重組人白細胞介素11（1L-11）或血小板生長因子（TPO）。（五）胃腸道反應胃腸道反應也是常見的化療不良反應，可表現(xiàn)為黏膜炎、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等，嚴重者甚至出現(xiàn)血性腹瀉。食欲不振為化療最初反應，出現(xiàn)于化療后1-2天，一般無需特殊處理。孕

13、酮類藥物有助于改善食欲。1.惡心和嘔吐較易引起惡心嘔吐的化療藥物有環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼等藥物或靜脈滴注氮芥、順鉑、氮烯咪胺、多柔比星、鏈脲霉素等。目前用于止吐的藥物有：5-羥色胺3型（5-HT3）受體拮抗劑；甲氧氯普胺；地塞米松；氯丙嗪等。目前常單用5-HT3受體拮抗劑或聯(lián)合地塞米松，可加用鎮(zhèn)靜藥物如地西泮、異丙嗪等。2.黏膜炎在癌癥治療過程中，40%的標準化療患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。直接口腔毒性一般發(fā)生于化療后5-7天。以抗代謝與抗生素類藥物多見，往往首先見于頰粘膜和口唇交接處，對酸性刺激敏感為早期線索，有齲齒和牙周病者多較嚴重，反應常與劑量有關并呈累積性。體質(zhì)衰弱和有免疫

14、抑制的患者易繼發(fā)真菌感染。在給予可能引起口腔炎的藥物時，事先宜對患者介紹有關口腔衛(wèi)生及護理的常識。發(fā)生口腔炎后的處理為：持續(xù)而徹底的口腔護理，經(jīng)常特別是進食后用復方硼砂液、3%重碳酸鈉或3%雙氧水漱口。出現(xiàn)霉菌感染多伴有白斑或白膜，應以制霉菌素液漱口或用含制霉菌素的口腔涂劑局部涂布。口腔潰瘍還可選用中成藥如冰硼散、珍珠散或錫類散涂布；合理調(diào)整進食，應進相當于室溫的高營養(yǎng)流汁或飲食，避免刺激性食物。急性期疼痛明顯時可在進食前15-30分鐘用抗組胺藥物或表面麻醉劑如普魯卡因或利多卡因止痛；加強支持治療，糾正水鹽電解質(zhì)失衡。3.腹瀉化療藥物引起的腹瀉最常見于抗代謝藥，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等

15、。較常引起腹瀉的有更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。干擾素和白介素-2也可引起腹瀉。如果出現(xiàn)化療后的腹瀉，處理原則：進低纖維素、高蛋白食物，補充足夠液體；避免對胃腸道有刺激的藥物；多休息；止瀉藥；必要時靜脈補充液體和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1日超過5次以上或有血性腹瀉者應停用有關化療藥物。伊立替康引起的延遲性腹瀉是指伊立替康化療結束24小時后出現(xiàn)的腹瀉，中位發(fā)生于5-7天，但整個化療間歇期都有可能發(fā)生。一旦發(fā)生延遲性腹瀉立即給予洛哌丁胺（易蒙停）2片并補充大量液體，繼之每2小時1片，直至末次稀便后繼續(xù)服12小時，最多不超過48小時以免引起麻痹性腸梗阻。值得注

16、意的是不應預防性使用洛哌丁胺。如按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過48小時，則應開始預防性口服廣譜抗生素，并給予胃腸外支持治療，同時改用其他抗腹瀉治療，如生長抑素八肽。4.便秘使用有神經(jīng)毒性的化療藥物有可能導致便秘，這些藥物包括長春花生物堿（長春新堿、長春花堿、長春酰胺、長春瑞濱）、依托泊苷和順鉑。其他如多西他賽、米托蒽醌等也有報告。長春花生物堿尤以長春新堿最為突出，偶可發(fā)生麻痹性腸梗阻。對高齡患者有必要減量使用。處理：膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分攝入液體；緩瀉劑軟化大便控制使用5-HT3受體拮抗劑的次數(shù)；必要時通過腹部X光片了解腸道情況。（六）皮膚反應常見的皮膚反應有脫發(fā)、蕁麻疹、紅斑浮腫、

17、色素沉著癥、皮疹等。脫發(fā)以蒽環(huán)類和植物類藥物最為明顯，一般發(fā)生在首劑化療后2-3周，在停化療后6-8周可逐漸長出。應預先向患者說明可能出現(xiàn)的反應，減輕患者恐慌。吉非替尼、西妥昔單抗等可引起甲溝炎。手足綜合征以卡培他濱和索拉菲尼最為明顯，脂質(zhì)體阿霉素也有報道。應預先向患者說明可能出現(xiàn)的反應，減輕患者恐慌。有文獻報道塞米昔布（西樂葆）和維生素B6有一定的預防作用。(七)心臟毒性心臟毒性以蒽環(huán)類抗癌藥最為常見，其中阿霉素的心臟毒性最為嚴重。阿霉素的心臟毒性通常分為兩類急性毒性型，在用藥后數(shù)小時至數(shù)天發(fā)生，可逆性的，停藥后數(shù)天至2個月內(nèi)可以恢復正常，但少數(shù)患者可能出現(xiàn)心包炎。延遲型發(fā)生于用藥1-6個月

18、后，主要表現(xiàn)為難逆轉(zhuǎn)的心肌病變或心衰，大多發(fā)生于使用總量超過400/的患者。曲妥珠單抗（赫賽?。┧碌男呐K毒性往往開始表現(xiàn)為舒張性左心室功能不全，而后發(fā)展成為收縮性左心室功能不全，大多都是輕微的、非特異性的，發(fā)生-度心功能不全者較少。表阿霉素的心臟毒性較阿霉素低，發(fā)生心臟毒性的累積劑量為900/。對于有心臟疾病的患者，或縱膈接受過放療的患者，蒽環(huán)類藥物需要慎用，累積劑量應低于上述標準。對于可能導致心臟毒性的藥物，應根據(jù)說明，嚴格把握用藥指征，控制用藥累積劑量，聯(lián)合化療應注意避免心臟毒性藥物合用，并應監(jiān)測心電圖、心功能，聯(lián)合應用右丙亞胺等藥物也有一定意義。（八）肺毒性約有10%接受化療的患者出現(xiàn)

19、肺損傷，絕大部分出現(xiàn)在治療結束后2個月，最常見的表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。最常見的藥物是博來霉素和亞硝脲胺、絲裂霉素等?？拱┧幬锏姆螕p傷起病快慢不一，需密切觀察化療患者的臨床表觀改變，注意區(qū)別肺轉(zhuǎn)移與肺部感染，及時發(fā)現(xiàn)和治療抗腫瘤藥物的肺毒性，提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間。（九）肝毒性抗腫瘤藥物引起的肝臟毒性多為急性損害，表現(xiàn)為中毒性肝炎和膽汁淤積，嚴重者可致肝硬化。有肝功不全者應慎用或減量使用抗腫瘤藥物，尤其是有肝損害的藥物。化療期間予保肝支持治療，可以有效預防肝臟損傷。利妥昔單抗（美羅華）在乙肝病毒陽性患者中引起乙肝病毒激活，導致重癥肝炎的報道屢有所見，因此在應用該藥前應檢測患者乙肝病毒DNA,DNA陽性者應慎用，或同時口服抗乙肝病毒藥物。（十） 泌尿系統(tǒng)反應大劑量抗腫瘤藥物使用后腫瘤細胞短期內(nèi)崩解，大量尿酸沉積，可影響排泄而導致腎功能損害。順鉑是最易引起腎臟損害的藥物，每次用藥前需監(jiān)測腎功能水平，當肌酐清除率小于60mL/min時應給予減量25，小于30mL/min時停止用藥。順鉑用量較大時，要采用水化、利尿措施以保護腎功能，與還原性谷胱甘肽等保護劑合用，可減輕腎損害。環(huán)磷酰胺可引起出血性膀胱炎，貝伐單抗（阿互斯?。┛梢鸬鞍啄?，嚴重時可引起腎病綜合征。（十一）神經(jīng)系統(tǒng)反應長春堿類藥物對周圍神經(jīng)有較明顯的毒副作用，可引起末梢神經(jīng)炎，腸麻