化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--第2章藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇

1、2021-11-27化學(xué)制藥工藝第二章第二章 藥物合成工藝路線的設(shè)計和選藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇擇 2021-11-27化學(xué)制藥工藝第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 1、全合成（、全合成（total synthesistotal synthesis）2、半合成（、半合成（semi synthesissemi synthesis）3、工藝路線、工藝路線:一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線

2、的設(shè)在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。計和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。 一、工藝路線一、工藝路線2021-11-27化學(xué)制藥工藝二、工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象二、工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象 1 1、即將上市的新藥、即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對研究中新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigational new druginvestigational new drug，indind）的成本等經(jīng)濟(jì)問題）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗

3、室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)indind在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。首位。2021-11-27化學(xué)制藥工藝2 2、專利即將到期的藥物、專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企

4、業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。強(qiáng)的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 3 3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。效益和良好的社會效益。2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021

5、-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝第二節(jié)第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計藥物合成工藝路線的設(shè)計 2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢拉定的合成：、抗生素頭孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保護(hù)去保護(hù)2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢曲松的合成：、抗生素頭孢曲松的合成：活性酯法活性酯法三嗪

6、環(huán)三嗪環(huán)2021-11-27化學(xué)制藥工藝調(diào)節(jié)血脂及抗動脈硬化藥調(diào)節(jié)血脂及抗動脈硬化藥 2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝功能基的定位：又例如：功能基的定位：又例如：2021-11-27化學(xué)制藥工藝功能基的定位：再例如：功能基的定位：再例如：引入臨時取代基引入臨時取代基2021-11-27化學(xué)制藥工藝塞利洛爾（塞利洛爾（celiprololceliprolol）降低了降低了nh2鄰鄰對位作用對位作用.增大增大了空間位阻了空間位阻o-烷基化烷基化溴代溴代烷基化烷基化2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021

7、-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝分子對稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：分子對稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：l分子對稱法：對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析分子對稱法：對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時 ， 常 發(fā) 現(xiàn) 存 在 分 子 對 稱 性 （時 ， 常 發(fā) 現(xiàn) 存 在 分 子 對 稱 性 （ m o l e c u l a r m o l e c u l a r symmetrysymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可

8、以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。l分子對稱法是追溯求源法的特殊情況分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合，也是藥物合成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。l常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。斷。 2、分子對稱法、分子對稱法2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝治療麻風(fēng)病治療麻風(fēng)病2021-11-27化學(xué)制藥工藝縮合縮合2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 3、分子對稱

9、法的實例分析、分子對稱法的實例分析 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥肌安松肌安松（paramyonparamyon） l內(nèi)消旋內(nèi)消旋3,4-3,4-雙雙( (對對- -二甲胺基苯基二甲胺基苯基) )已烷雙碘甲烷鹽已烷雙碘甲烷鹽 2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 4 分子對稱法的實例分析分子對稱法的實例分析 川芎嗪川芎嗪（ligustrazineligustrazine，2-2-2323） l從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。病、心絞痛。 l根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-3-氨基丁酮氨基丁酮-2-2（2-242-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（再氧化制得（2-232-23）。）。 2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 5 分子對稱法的實例分析分子對稱法的實例分析 姜黃素姜黃素（curcumincurcumin，