化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--第2章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

1、2021-11-27化學(xué)制藥工藝第二章第二章 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇擇 2021-11-27化學(xué)制藥工藝第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 1、全合成（、全合成（total synthesistotal synthesis）2、半合成（、半合成（semi synthesissemi synthesis）3、工藝路線、工藝路線:一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線

2、的設(shè)在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。 一、工藝路線一、工藝路線2021-11-27化學(xué)制藥工藝二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象 1 1、即將上市的新藥、即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（investigational new druginvestigational new drug，indind）的成本等經(jīng)濟(jì)問題）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)

3、室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)indind在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。首位。2021-11-27化學(xué)制藥工藝2 2、專利即將到期的藥物、專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企

4、業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 3 3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。效益和良好的社會(huì)效益。2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021

5、-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝第二節(jié)第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢拉定的合成：、抗生素頭孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保護(hù)去保護(hù)2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢曲松的合成：、抗生素頭孢曲松的合成：活性酯法活性酯法三嗪

6、環(huán)三嗪環(huán)2021-11-27化學(xué)制藥工藝調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥 2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝功能基的定位：又例如：功能基的定位：又例如：2021-11-27化學(xué)制藥工藝功能基的定位：再例如：功能基的定位：再例如：引入臨時(shí)取代基引入臨時(shí)取代基2021-11-27化學(xué)制藥工藝塞利洛爾（塞利洛爾（celiprololceliprolol）降低了降低了nh2鄰鄰對(duì)位作用對(duì)位作用.增大增大了空間位阻了空間位阻o-烷基化烷基化溴代溴代烷基化烷基化2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021

7、-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝分子對(duì)稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：分子對(duì)稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：l分子對(duì)稱法：對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析分子對(duì)稱法：對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí) ， 常 發(fā) 現(xiàn) 存 在 分 子 對(duì) 稱 性 （時(shí) ， 常 發(fā) 現(xiàn) 存 在 分 子 對(duì) 稱 性 （ m o l e c u l a r m o l e c u l a r symmetrysymmetry），具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩），具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可

8、以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。l分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。l常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。斷。 2、分子對(duì)稱法、分子對(duì)稱法2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝治療麻風(fēng)病治療麻風(fēng)病2021-11-27化學(xué)制藥工藝縮合縮合2021-11-27化學(xué)制藥工藝2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 3、分子對(duì)稱

9、法的實(shí)例分析、分子對(duì)稱法的實(shí)例分析 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥肌安松肌安松（paramyonparamyon） l內(nèi)消旋內(nèi)消旋3,4-3,4-雙雙( (對(duì)對(duì)- -二甲胺基苯基二甲胺基苯基) )已烷雙碘甲烷鹽已烷雙碘甲烷鹽 2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 4 分子對(duì)稱法的實(shí)例分析分子對(duì)稱法的實(shí)例分析 川芎嗪川芎嗪（ligustrazineligustrazine，2-2-2323） l從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。病、心絞痛。 l根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-3-氨基丁酮氨基丁酮-2-2（2-242-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（再氧化制得（2-232-23）。）。 2021-11-27化學(xué)制藥工藝?yán)? 5 分子對(duì)稱法的實(shí)例分析分子對(duì)稱法的實(shí)例分析 姜黃素姜黃素（curcumincurcumin，