關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)用潔凈廠房建設(shè)的要求

1、關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)用潔凈廠房建設(shè)的要求體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行） 已實(shí)施近兩年， 2011 年將實(shí)施無(wú)菌和植入醫(yī)療 器械生產(chǎn)質(zhì)量體系管理規(guī)范 ，在日常監(jiān)管過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)目前部分企業(yè)潔凈產(chǎn)房建設(shè)不夠規(guī)范。 為此，現(xiàn)提出潔凈廠房的建設(shè)要求如下：一、目前涉及的標(biāo)準(zhǔn)和工作文件1、YY 0033-2000 無(wú)菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范；2、YY/T 0567.1-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第 1 部分：通用要求；3、YY/T 0567.2-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第 2 部分 過(guò)濾；4、GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范；5、體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行） 中附錄 A；6、關(guān)

2、于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行） 的通知（國(guó)食藥監(jiān)械 2009835 號(hào)）；7、關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的通知 （ 國(guó)食藥監(jiān)械 2009836 號(hào)）二、選址的要求1、廠址選擇時(shí)應(yīng)考慮：所在地周圍的自然環(huán)境和衛(wèi)生條件良好，至少?zèng)]有空氣或水的污 染源，還宜遠(yuǎn)離交通干道、貨場(chǎng)等。2、廠區(qū)的環(huán)境要求：廠區(qū)的地面、道路應(yīng)平整不起塵。宜通過(guò)綠化等減少露土面積或有 控制揚(yáng)塵的措施。垃圾、閑置物品等不應(yīng)露天存放等，總之廠區(qū)的環(huán)境不應(yīng)對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械的 生產(chǎn)造成污染。3、廠區(qū)的總體布局要合理：不得對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)區(qū)，特

3、別是潔凈區(qū)有不良影響。三、潔凈室（區(qū)）的布局要求按照 YY 0033-2000無(wú)菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范附錄 B 中無(wú)菌醫(yī)療器械器具生產(chǎn)環(huán)境潔 凈度級(jí)別設(shè)置指南來(lái)設(shè)置潔凈度的級(jí)別。潔凈室（區(qū)）設(shè)計(jì)中要注意以下方面的內(nèi)容：1、按生產(chǎn)工藝流程布置。流程盡可能短，減少交叉往復(fù)，人流、物流走向合理。必須配備 人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室） 、物料凈化室（脫外包間、緩沖室 和雙層傳遞窗），除配備產(chǎn)品工序要求的用室外，還應(yīng)配備潔具室、洗衣間、暫存室、工位器具 清洗間等，每間用室相互獨(dú)立，潔凈車間的面積應(yīng)在保證基本要求前提下，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。2、按空氣潔凈度級(jí)別，可以寫(xiě)成按人流方向，

4、從低到高；車間是從內(nèi)向外，由高到低。3、同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間不產(chǎn)生交叉污染1 ）生產(chǎn)過(guò)程和原材料不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生相互影響；2）不同級(jí)別的潔凈室（區(qū)）之間有氣閘室或防污染措施，物料的傳送通過(guò)雙層傳遞窗。4、空氣凈化應(yīng)符合 GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范第九章的要求。潔凈室 里的新鮮空氣量，應(yīng)取下列最大值： 1）補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量； 2） 室內(nèi)沒(méi)人新鮮空氣不應(yīng)小于 40 立方米 /h 。5、潔凈室人均面積應(yīng)不少于4川（除走廊、設(shè)備等物品外），保證有安全的操作區(qū)域。6 、如屬體外診斷試劑的應(yīng)符合 體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則 （試行）的要求

5、。其中陰性、 陽(yáng)性血清、 質(zhì)?；蜓褐破返奶幚聿僮鲬?yīng)當(dāng)在至少萬(wàn)級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，與相鄰區(qū)或保持相對(duì)負(fù)壓， 并符合防護(hù)要求。7、應(yīng)標(biāo)明回風(fēng)、送風(fēng)及制水管道的走向。四、溫、濕度的要求1、與生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。2、 生產(chǎn)工藝無(wú)特殊要求時(shí)，空氣潔凈度百、萬(wàn)級(jí)的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為20C24E , 相對(duì)濕度應(yīng)為45%65%空氣潔凈度十萬(wàn)級(jí)、 三十萬(wàn)級(jí)的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為18C26C, 相對(duì)濕度應(yīng)為 45% 65%。有特殊要求時(shí)，應(yīng)根據(jù)工藝要求確定。3、人員凈化用室的溫度，冬季應(yīng)為 16C20 C,夏季應(yīng)為26C30C。五、常用的監(jiān)測(cè)設(shè)備風(fēng)速儀、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、溫濕度計(jì)、壓差計(jì)等，六、無(wú)菌檢測(cè)室的要求潔凈廠

6、房必須配備獨(dú)立凈化空調(diào)系統(tǒng)的無(wú)菌檢測(cè)室（與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)），要求為萬(wàn)級(jí)條件下的 局部百級(jí)。無(wú)菌檢測(cè)室應(yīng)包括：人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室） 物料凈化室（緩沖室或雙層傳遞窗）、無(wú)菌檢查間、陽(yáng)性對(duì)照間。七、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)的環(huán)境檢測(cè)報(bào)告提供一年內(nèi)有資質(zhì)的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)環(huán)境檢測(cè)報(bào)告，檢測(cè)報(bào)告須附平面圖，標(biāo)明各房間面 積。1、檢測(cè)的項(xiàng)目暫為六項(xiàng)：溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、塵埃數(shù)、沉降菌。2、檢測(cè)的部位有：（1）生產(chǎn)車間：人員凈化室；物料凈化室；緩沖區(qū)；產(chǎn)品工序要求的用室；工位器具清洗間、潔具室、洗衣間、暫存室等。（2）、無(wú)菌檢測(cè)室。八、需潔凈廠房生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄要求舉例a）植

7、入和介入到血管內(nèi)及需要在萬(wàn)級(jí)下 的局部百級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行后續(xù)加工（如灌裝 圭寸等）的無(wú)困醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件， 其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、組 裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于 10000級(jí)潔凈度級(jí)別。1. 植入血管：如，血管支架、心臟瓣膜、 人工血管等。2. 介入血管：各種血管內(nèi)導(dǎo)管等。如中心 靜脈導(dǎo)管、支架輸送系統(tǒng)等。b）植入到人體組織、與血液、骨髓腔或 非自然腔道直接或間接接入的無(wú)菌醫(yī)療器械 或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的 加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等 生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于100000級(jí)潔凈度級(jí)別。1. 植入人體組織器械：起博器、皮下植入 給藥器、人工乳房

8、等。2. 與血液直接接觸：血漿分離器、血液過(guò) 慮器、外科手套等。3. 與血液間接接觸器械：輸液器、輸血器、 靜脈針、真空采血管等。4. 骨接觸器械：骨內(nèi)器械、人工骨等。C）與人體損傷表面和粘膜接觸的無(wú)菌醫(yī) 療器械或單包裝出廠的（不清洗）零部件的加 工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應(yīng) 在不低于300000級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行。1. 與損傷表面接觸：燒傷或創(chuàng)傷敷料、醫(yī) 用脫脂棉、脫脂紗布，一次性使用無(wú)菌 手術(shù)用品如手術(shù)墊單、手術(shù)衣、醫(yī)用口 罩等。2. 與粘膜接觸：無(wú)菌導(dǎo)尿管、氣管插管、 宮內(nèi)節(jié)育器、人體潤(rùn)滑劑等。d）與無(wú)菌醫(yī)療器械的使用表面直接接 觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán) 境潔凈

9、度級(jí)別的設(shè)置宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境 的潔凈度級(jí)別相同的原則，使初包裝材料的 質(zhì)量滿足所包裝無(wú)菌醫(yī)療器械的要求，若初 包裝材料不與無(wú)菌醫(yī)療器械使用表面直接接 觸，應(yīng)在不低于300,000潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。1. 直接接觸：如給藥器、人工乳房、導(dǎo)尿 管等的初包裝材料2. 不直接接觸：如輸液器、輸血器、注射 器等的初包裝材料e）對(duì)于有要求或米用無(wú)困操作技術(shù)加工 的無(wú)菌醫(yī)療器械（包括醫(yī)用材料），應(yīng)在10000 級(jí)下的局部100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。1. 如血袋生產(chǎn)中的抗凝劑、保養(yǎng)液的灌裝， 液體產(chǎn)品的無(wú)菌制備及灌裝。2. 血管支架的壓握、涂藥。備注:無(wú)菌醫(yī)療器械包括通過(guò)最終滅菌的方法或通過(guò)無(wú)菌加工技

10、術(shù)使產(chǎn)品無(wú)任何存活微生物的醫(yī)療器械。無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)， 以保證醫(yī)療器械不受污染或能 有效排除污染。無(wú)菌：產(chǎn)品上無(wú)存活微生物的狀態(tài)。滅菌：用以使產(chǎn)品無(wú)任何形式的存活微生物的確認(rèn)過(guò)的過(guò)程。無(wú)菌加工：在受控的環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品的無(wú)菌制備及產(chǎn)品的無(wú)菌灌裝。該環(huán)境的空氣供應(yīng)、材料、設(shè)備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。無(wú)菌醫(yī)療器具：是指任何標(biāo)明了“無(wú)菌”的醫(yī)療器械。注：潔凈車間內(nèi)必須包含潔具室、洗衣間、暫存室、工位器具清洗間等。需凈化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品：是指最終使用時(shí)要求無(wú)菌或滅菌的產(chǎn)品。注：無(wú)菌醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范GMP法規(guī)要求三室：微生物室、無(wú)菌室、

11、陽(yáng)性對(duì)照室。三室需獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)，陽(yáng)性對(duì)照室需配備生物安全柜。微生物室作為限量檢驗(yàn)使用，陽(yáng)性室作為陽(yáng)性對(duì)照用，陰性室即無(wú)菌檢驗(yàn)2011年1月27日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了一個(gè)54號(hào)文件，必須設(shè)3間潔凈室，用作無(wú)菌室、陽(yáng)性室、微生物室，而且陽(yáng)性室必須單獨(dú)直排，建議用生物安全柜，保護(hù)人員、環(huán)境和樣品。國(guó)食藥監(jiān)械201154 號(hào)文四、醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的無(wú)菌檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室原則上應(yīng)設(shè)3間萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)潔凈室，用作無(wú)菌室、陽(yáng)性對(duì)照室和微生物限度室。 無(wú)菌檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室原則上應(yīng)當(dāng)和潔凈生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)設(shè)置，有獨(dú)立的區(qū)域、單獨(dú)的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備區(qū)等?！盇BCD級(jí)別的劃分是參照ISO標(biāo)準(zhǔn)（歐盟

12、采納的方式），其本身包含了靜態(tài)要求和動(dòng)態(tài)要求。 舊版GMF采納的是美國(guó)的潔凈間劃分方式，舊版的潔凈間劃分僅有靜態(tài)的概念，不要求動(dòng)態(tài)。在ABCD體系中，A級(jí)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)都等同于 ISO4.8級(jí)，即A級(jí)是按照動(dòng)態(tài)來(lái)要求的。從 B級(jí)開(kāi)始，靜態(tài) 和動(dòng)態(tài)之間差一到二個(gè)級(jí)別。 B級(jí)靜態(tài)為ISO5，動(dòng)態(tài)ISO7, C級(jí)靜態(tài)ISo7，動(dòng)態(tài)ISO8,到了 D級(jí)，級(jí)別已經(jīng) 比較低，因此沒(méi)有動(dòng)態(tài)要求，只有靜態(tài)要求為ISO 8。如果要把百級(jí)換算成ISO體系，等同于ISO5,萬(wàn)級(jí)等同于ISO7,十萬(wàn)級(jí)等同于ISO8,三十萬(wàn)級(jí)在國(guó)外 沒(méi)有采納。但是舊版 GMP勺潔凈間概念與新版之間無(wú)法去等同，正如上面說(shuō)的，ABCD是包含動(dòng)

13、態(tài)要求的，不能簡(jiǎn)單地說(shuō)百級(jí)等同于 A級(jí)，原來(lái)廠房的百級(jí)設(shè)備很難達(dá)到A級(jí)的。舊版的要求只是靜態(tài)，這樣一來(lái)管理要求就差了不少。建議用ISO來(lái)?yè)Q算，更加科學(xué)客觀。A :動(dòng)態(tài)、靜態(tài)均為百級(jí) B :動(dòng)態(tài)萬(wàn)級(jí)、靜態(tài)百級(jí) C :動(dòng)態(tài)十萬(wàn)級(jí)、靜態(tài)萬(wàn)級(jí) D、靜態(tài)十萬(wàn)級(jí)，動(dòng)態(tài)不要求 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū) 域。通常用單向流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 0.36-0.54m/s （指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，

14、可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)> 0.5 (im> 5凋> 0.5 (im> 5(imA級(jí)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：注：為了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 4.8,以0.5 的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵

15、埃粒子的級(jí)別為ISO 5 ,同時(shí)包括表中兩種粒徑的塵粒。 對(duì)于C級(jí)區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長(zhǎng)的采樣管中 > 5.0塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行測(cè)試，證明達(dá)到了動(dòng)態(tài)的級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求 在最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。第一條應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。1. 根據(jù)潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)

16、險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài) 監(jiān)控。2. 在關(guān)鍵操作的全過(guò)程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn)> 5卩1粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。3. 在B級(jí)區(qū)可采用相似于 A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。根據(jù) B級(jí)區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量 可予以調(diào)整。4. 懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。5. 日常監(jiān)

17、測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)的空氣采樣量不同。6. 在A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量> 5.0 粒子計(jì)數(shù)時(shí)，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。8. 應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì) C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來(lái)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。9. 溫度、相對(duì)濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。第二條為評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)

18、方法有沉降菌法、定量空氣浮 游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品 批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) （a）如下:級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌 （ 90mm）cfu /4小時(shí)表面微生物接觸碟（55mm） cfu / 碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025一D級(jí)20010050一注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。 第三條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采 取的糾偏措施。第四條無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素選擇適