嚴重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療

1、嚴重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療嚴璽創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫 調(diào)節(jié)治療發(fā)布時間：2003-3-2作者：周建人羅成群嚴重創(chuàng)傷后機體免疫功能表現(xiàn)為雙向性改變。一方血表現(xiàn)為以吞噬功能和白細胞介素-2 (tl-2)等產(chǎn)牛降低為代表的免 疫受抑狀態(tài)；另一方而表現(xiàn)出以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為特征的過度炎癥反應(yīng)。正是這二方 面共同作用構(gòu)成了創(chuàng)傷示機體免疫功能紊亂，誘發(fā)多器官功能不全綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome, mods)o下面就全身性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫調(diào)節(jié)治療作一綜述。一、全身性炎癥反應(yīng)綜合征 全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic i

2、nflammatory response syndrome, sirs)這一個新的臨床概念是近年來的研究熱點。-其基本病理變化是機體內(nèi)促炎一 抗炎自穩(wěn)失衡所致的、伴有免疫防御功能f降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng)1。(一)sirs的定義 sirs指的是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因 素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，并具冇以下兩項或兩項以上的體癥：體溫38°c或36°c； 心率90次/分；呼吸20次/分或pac024. 3kpa；白細胞數(shù)12. 0x10.9/l或v 4.0x10. 9/l或幼稚細胞10%2。它不一定均由致病菌引起，許多非感染因素也町以引起

3、sirso具屮伴有微牛物存在或侵入正?；铙w紐織而引起炎癥者能稱為感染，sirs伴有嚴重感 染時稱之為膿毒癥3。(二)關(guān)于sirs發(fā)生機制及假說 經(jīng)過多年的研究，人們已知內(nèi)毒索是全身性炎癥反應(yīng)(sir)的觸發(fā)劑，其后冇多種細胞因子參與sir的最初啟動，英 中tnf-a、ii廠1、il-6 il-8為最有影響的介質(zhì),有作者將這些介質(zhì)稱之為前炎癥介質(zhì)(pre-inflammatory factor),而tnf-a、ilt既為原發(fā)性前炎癥介質(zhì),又是激發(fā)繼發(fā)性炎 癥介質(zhì)的趨化因子4。炎癥啟動后激發(fā)機體產(chǎn)生眾多的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)，加重sir的瀑布效 應(yīng)，這種持續(xù)高水平的細胞因了可進一步發(fā)展為mods5 o同

4、時，體內(nèi)存在一種與之對抗的 抗炎機制，稱之為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compens atory anti-inflammatory response symdrome, cars)。參為抗炎反應(yīng)的重要介質(zhì)包括il-4、il-10、il-13,轉(zhuǎn)化生長因子3 -(tgf- b )、集落刺激因子(csf)、可溶性tnf受體(stnfr) 、ii-1受體拮抗物(il-1ra)等。 如果抗炎細胞因子產(chǎn)生過多，往往會造成免疫功能受抑，促使感染和其它并發(fā)癥增加。 schwartz根據(jù)嚴重創(chuàng)傷后過度炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系分為三種悄況：一種是病人經(jīng)過一 段時期的全身性炎癥反應(yīng)后，其免疫調(diào)節(jié)過程逐漸恢復(fù)；另一種

5、是病人在嚴重創(chuàng)傷早期即刻 出現(xiàn)sirs,后又急劇轉(zhuǎn)為多臟器功能衰竭階段(m0f)，甚至死亡；第三種悄況是創(chuàng)傷后立即 呈現(xiàn)cars, m代償特點為免疫調(diào)節(jié)過程逐漸趨于平衡。在上述病程反應(yīng)過程中，均冇激發(fā)細 胞因子的分泌,其中tnf- 起著核心作用,它可誘發(fā) 6、il-8以及繼發(fā)性炎癥介 質(zhì)的產(chǎn)生，并山此進一步激發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)9。眾多細胞因子相互作用形成一個復(fù)朵的生 物化學網(wǎng)絡(luò)，冇的起上調(diào)作用，冇的起下調(diào)作用，導致所謂的“瀑布效應(yīng)”，從而加重了細胞 的損傷10。(三)內(nèi)源性介質(zhì)1.內(nèi)毒素：g細菌壁外膜由許多蛋白和脂多糖(lps)組成，lps由0抗原多糖、內(nèi)、外核心和類脂a四個區(qū)域組成，其中類脂a是

6、lps的生物活 性成份。lps是通過多種受體(如cd14、cd11/18和脂蛋白凈化劑受體)與哺乳動物細胞膜 結(jié)合而起作用的。脂多糖結(jié)合蛋口(lbp)與lps的類脂a結(jié)合，促進中性口細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮 系統(tǒng)細胞的調(diào)理作用，其誘導巨噬細胞產(chǎn)生tnf- a的能力是單一 lps的1000倍。cd14是lbp /lps復(fù)合物的受體之一，是一種55kd的蛋白，當cd14與lps/lbp復(fù)合物結(jié)合后即能激發(fā) 細胞牛物活性，使信號向胞內(nèi)傳遞，并最終導致基因轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)牛，如引發(fā)炎癥放大反應(yīng) 等。實驗證明，cd14缺陷小鼠對高濃度lps或低濃度lps加d-gnl預(yù)處理均有顯示抵抗。而 lps通過非cd14依賴途徑

7、發(fā)揮生物學功能時，通常需要超常規(guī)的高濃度。2. tnf- a :機體受到創(chuàng)傷或感染刺激后，tnf-a是機體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)牛最早的和最起核心作用的炎癥介質(zhì)， 它最初來源于腹膜和內(nèi)臟的單核細胞、巨噬細胞和t細胞11,其后，作為人體內(nèi)最大的巨 噬細胞群kuffer細胞在t7f-a的生成中發(fā)揮了重要作用。盡管其半衰期很短，約14分 18分鐘。但它的短暫出現(xiàn)是誘發(fā)機體代謝和血流動力學明顯變化，促進炎癥介質(zhì)牛成，導致 炎性因子“瀑布效應(yīng)”的“元兇”；同時，tnf-a也是一種肌肉分解的主要誘導劑，它能促使 肝內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸作為能最消耗而導致惡病質(zhì)的形成；tnf-a還可激活凝血及補體系統(tǒng)， 促進粘附分子、前列腺

8、素e2、血小板刺激因子（paf）、糖皮質(zhì)激素（gc）等的釋放和表達12。 3.白介素：tnf-a的分泌可誘發(fā)il-1. il-6、il-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放。il-1最初 主要由被激活的巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，分為兩種類型：il-l a和il-1 p。多數(shù)il-l a以 其前體形式存在于細胞液內(nèi)，少數(shù)以其牛理活性形式存在于細胞膜上。il-10主要存在于血 循 環(huán)中，能誘導出與tnf-a相似的生理和代謝改變13,能與tnf-a產(chǎn)生相互協(xié)同作用 14 o tl-1在循環(huán)中的半衰期大約6分鐘，作為局部炎癥介質(zhì)，它的作用遠遠不及tnf-a明 顯。但在創(chuàng)傷時，兒-1通過刺激下丘腦前部的前列腺激動屮

9、樞而誘導典型的炎癥發(fā)熱反應(yīng)。 另外，il-1還可通過垂體釋放p -內(nèi)啡吠和增加屮樞鴉片類受體數(shù)目15 o il-6來源于 所冇經(jīng)過tnf-a和il-1誘導的細胞和組織，其中包括腸管組織。創(chuàng)傷60分鐘內(nèi)即可見循環(huán) 中il-6增高，4小吋6小時后達高峰，持續(xù)10天左右。il-6既有致炎作用又有抗炎作用 16。它是機體創(chuàng)傷和修復(fù)過程中一種重要的急性期反應(yīng)介質(zhì)，在創(chuàng)傷和炎癥過程中，兒-6 不僅激活屮性粒細胞，而且還能延遲吞噬細胞對衰老和喪失功能的屮性粒細胞的吞噬，從而 加劇了創(chuàng)傷后炎癥介質(zhì)的產(chǎn)牛17； 1l-6也能通過促進stnfrs和il-1r2的釋放，減弱tnf- a和il-1的作用，并起到抗炎癥

10、作用18。ii廠6的大量釋放對患者是一個危險信號19。ii-8由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，它的表達和激活與i【廠6相關(guān)，它并不像tnf-a和tl-1那樣能顯著的 影響血流動力學，但可誘導中性多形核口細胞（p爪）和淋巴細胞的趨化20。因此有作者 把il-8視為mods的危險性指標19 oy -inf在創(chuàng)傷6小時內(nèi)由th細胞經(jīng)激活而產(chǎn)生,維持8天左右21 o它可增強內(nèi)毒素對抗巨噬細胞的作用，增加tnf-a . il-1. il-6的釋放 和粘附分了的表達;促進pmn和巨噬細胞的呑噬活力。拮抗粒-單細胞集落刺激因t（gm-csf）； 誘導il-2、il-12、il-18r產(chǎn)生22。4.繼發(fā)性炎癥介質(zhì)：繼發(fā)性炎癥

11、介質(zhì)包括內(nèi)皮素（rt）-、一氧化氮（no）、前列腺素（pgi2）、前列腺素e2 （pge.2）激肽、反應(yīng)性氧族和 血小板活化因子（paf）等。其中大部分對誘導中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞的相互作用，造成 血流動力學改變和器官損傷；也可肓接誘導靶器官屮細胞凋亡，引起器官功能衰竭。在這過 程中，粘附分子發(fā)揮了相當重要的作用。（四）sirs的進程 sirs可分為三期。第-期是機體受到損傷后發(fā)生局部反應(yīng)，產(chǎn)生細胞因子，激發(fā)炎癥反應(yīng)，促進創(chuàng)口修復(fù)和征集 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞。笫二期主要是少量細胞因了進入血循環(huán)引起局部增強反應(yīng)，巨噬細胞和 血小板聚集，細胞因子再牛產(chǎn)。笫一急性反應(yīng)對因前炎癥介質(zhì)分泌減少或釋放內(nèi)源性

12、拮抗劑 而被控制，如果這種穩(wěn)定狀態(tài)被打破，即進入第三期-sirs,再繼續(xù)發(fā)展，故mods在所難免。 二、免疫調(diào)節(jié)治療 創(chuàng)傷后的免疫反應(yīng)不僅冇眾多的細胞因了和受體參與，而仇常遭受微 生物及其毒素的肓接損害。長期以來人們僅依賴抗菌藥物肓接殺火或抑制微生物的生長繁殖, 并未対免疫紊亂狀態(tài)進行調(diào)理治療，致使不少sirs患者仍循著mods的方向發(fā)展。通過近年 來的研究，人們捉出了多種免疫治療方案，著重于阻斷炎癥瀑布反應(yīng)和保護細胞介導免疫功 能。其總體策略：用多價抗體和補體受體中和內(nèi)毒素或外毒素，避免過量巨噬細胞受刺激而 激活；下調(diào)中性粒細胞和巨噬細胞的活性，阻止炎癥細胞因了的大屋產(chǎn)生；恢復(fù)創(chuàng)傷應(yīng)激后 嚴

13、重受損的細胞介導免疫功能4,23。其具體免疫調(diào)節(jié)治療方法有：1.抗內(nèi)毒素和外毒素抗體中和毒素的炎癥激發(fā)作用：抗內(nèi)毒素抗體應(yīng)用較早，即利用致病菌制成與許多不同種 類g-細菌起交叉反應(yīng)的抗內(nèi)售素（inab）,結(jié)合內(nèi)毒素的類脂a部分而發(fā)揮中和其毒性作用。 目前已制成鼠mabe5和ha-1a兩種，并已用于臨床試驗。殺菌/滲透性增強蛋白（bpi）與lbp 具有較高同源性，為一種小分子蛋口，與lps的親和力遠人于lbp,并對g-細菌外膜有特異 性的結(jié)合能力；bpi-lps復(fù)合物既町防止巨噬細胞的激活，對動物內(nèi)毒素血癥模型起保護作 用；當bpt與細菌外膜結(jié)合后，又發(fā)揮其毒性致細菌生長停止和不可逆性破壞及溶解

14、。在類 似的實驗屮也證明bp1對致死性g-細菌感染具有保護作丿ij。2.抗細胞因子療法：它是近年來的研究熱點z-o根據(jù)其作用原理不同，可分為：用細胞因了抗體，可溶性受體及受 體抗拮抗劑阻止tnf、tl-1和il-6等的損傷作用。其中tnf- a抗體、stnfr、il-1ra、sti-lr 均已進行了臨床試驗，取得了一定的臨床試驗，取得了-定的臨床效果；拮抗體。兒-4、 il-10、il-13、轉(zhuǎn)化生長因子（tgf） b和pge2等均可抑制tnf-a基因的表達，尤以il-10的作用更為顯著24。而tnf-a的許多病理損害效應(yīng)由其受體tnfri-p55和tnfrii -p75所介導，如秋水仙殮能阻

15、斷tnf與受體結(jié)合，進而阻斷病理損害的發(fā)生。1l-1受體能阻 斷脂多糖的作用，大劑量應(yīng)用對g-細菌感染和內(nèi)毒素血癥動物具有保護能力。應(yīng)用持續(xù)血 液濾過和腎臟替代療法可部分清除細胞因子，対改善sirs和mods大有益處25。但這僅是 一種非選擇性方法，意義尚待進一步探索。3.具他炎癥介質(zhì)的拮抗治療：磷脂酶a2單抗、花生四烯酸衍生物、環(huán)氧化酶制劑、粘附抑制劑和脫顆粒抑制劑（氧苯磯）等均處于實驗階 段，尚無最后定論。用ifn-丫、粒細胞集 落刺激因了（g-csf）、il-12等可預(yù)防膿毒癥的發(fā) 生。其次，ifn還可通過正反饋調(diào)節(jié)機制促進il-12的合成，從而促進thl類細胞因子的產(chǎn) 生和維護嚴重創(chuàng)傷

16、病人的體內(nèi)免疫平衡。還冇關(guān)于進行et-1/no比值調(diào)節(jié)維持體內(nèi)免疫平衡 的報道。 4.非類固醇藥物治療：布洛芬和消炎痛等町減少pge2的產(chǎn)牛，改善抗原捉呈和 維護淋巴細胞的il-2、y-1en產(chǎn)生，促進l-2r表達,下調(diào)巨噬細胞啟動的急性期反應(yīng),以 恢復(fù)創(chuàng)傷后的免疫抑制。5.免疫調(diào)節(jié)性激索治療：免疫促進激索減少，或免疫抑制類激類（類固醉激素、腎上腺激素等）增強是創(chuàng)傷誘導免疫抑制的重要原因。故可從幣體水平調(diào) 節(jié)內(nèi)分泌和免疫平衡、促進某些免疫調(diào)節(jié)性激素分泌，間接調(diào)節(jié)創(chuàng)傷病人的細胞免疫功能 26。如雄激素參與了創(chuàng)傷一出血后的免疫抑制機制，應(yīng)用睪酮拮抗劑町予以防止，由此町 減少膿毒癥的易感性。又如應(yīng)用

17、氧氯普胺可促進垂體前葉分泌催乳素，從而降低血漿屮gc 水平，促進免疫功能恢復(fù)27。6.免疫營養(yǎng)調(diào)節(jié)治療：傳統(tǒng)的營養(yǎng)療法并不能降低嚴重創(chuàng)傷病人的并發(fā)癥和死亡率?，F(xiàn)代研究證實，在營養(yǎng)食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元 素、3-3脂肪酸和維生素等可以改變和/或調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，提高細胞免疫水平，促進傷 口愈合28。其中谷氨酰胺對許多器官和組織有特殊的營養(yǎng)作用，對降低高代謝反應(yīng)，保持 和恢復(fù)腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能，改善免疫功能以及提高細胞的抗氧化能力。7.擬胸腺藥物治療：如異內(nèi)肌貳和戊肽tp-5等能調(diào)理細胞免疫功能，使淋巴細胞增殖、活性增強以及 il-2、il-2r、ifn等細胞免疫促進成分合成29。&

18、amp;屮醫(yī)屮草治療：運用屮醫(yī)理論的“活血化瘀”“清熱解毒”方劑進行免疫調(diào)理治療。研究較多的冇人參、黃茂、金銀花、大黃、虎 杖等。己證實其對細胞免疫功能和創(chuàng)傷后免疫抑制方面調(diào)理作用明顯，但對全身性炎癥反應(yīng) 的研究尚不多見，且無統(tǒng)一病例選擇標準，有待進一步實驗研究。此外，近期在調(diào)節(jié)靶細胞信號傳導研究中，發(fā)現(xiàn)很多活化蛋白酶可進一步激活胞漿中的轉(zhuǎn)錄因了，從而影響多種 炎癥介質(zhì)、細胞因子的信號傳導途徑。其屮研究較多的有-抗轉(zhuǎn)錄因子（nuchear factor-kb, nf-kb）,它廣泛存在于體內(nèi)各種細胞中，是調(diào)控多種細胞因子、化學因子、牛長因子、細胞 粘附分子和某些急性期蛋口基因表達所必需的轉(zhuǎn)錄因

19、子30 o鑒于nf-kb能作為炎癥反應(yīng)屮 起中心調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，故己成為抗炎治療的新熱點。到目詢?yōu)橹?，已先后發(fā)現(xiàn)的nf-kb 抑制劑冇：蛋白酶抑制劑、二硫氨棊川酸肽毗咯烷（pdtc）、二甲基亞硯（dmso）、n乙酰 半胱氨酸（nac）以及糖皮質(zhì)激素和水楊酸等，最近,hehner等發(fā)現(xiàn)倍半話內(nèi)脂（sesquiterpene lactones, sls）可以阻止nf-kb誘導激酶（nik）誘導的nf-kb抑制蛋白激彌（ikk）的激活, 從而阻止nf-kb的活化31?？赡艹蔀樽钣星巴镜目寡姿幬镆乙?。三、結(jié)語 嚴重創(chuàng)傷多引起機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三人系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)反其中strs是發(fā)病基礎(chǔ)，如不予控

20、制，m0f是最終結(jié)果，因而，有效地阻止早期strs是控制病情惡性發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)z，故 應(yīng)及吋阻斷細胞因子和炎癥介質(zhì)的瀑布效應(yīng)，給予免疫調(diào)節(jié)治療。近年來，免疫治療愈來愈 受到垂視，取得了一定的進展。但在臨床和研究應(yīng)用中，首先應(yīng)考慮到免疫治療不僅存在個 體差異性，而且受藥物使川時機、劑量以及創(chuàng)傷病理的嚴重程度和發(fā)展階段的彩響。更應(yīng)考慮的因索是止確判斷體內(nèi)免疫平衡狀態(tài)，是典型的sirs、cars病變，還是中間型狀態(tài)(又 叫混合型炎癥反應(yīng)綜合征mixed antagonist response syndrome, mars)0如處于sirs占優(yōu) 勢，應(yīng)采用抗介質(zhì)治療；如cars占優(yōu)勢，則采用免疫刺激治

21、療?？傊瑧?yīng)盡量增強其有利的 一而，抑制其危害的一而。參考文獻 1 nystrom po. j antimicrob chemother,1998,41 (supple) :1-72 am college of chest surgeon. crit care med, 1992;20(6) :864-8743 wittmann d h etal. ann surg, 1996;224 (1) : 10-184 faiste, kimc. new horiz, 1998;6 (2 suppl) :s97-s1025 gui rao x, lowry sf. worldj surg, 1996;

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