嚴(yán)重膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的新策略個體化評估和治療

1、近年來，盡管對膿毒癥的發(fā)病機理和治療的研究均有了明顯的進展，但其病死率并無實 質(zhì)性改善。目前研究已證實，嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病的木質(zhì)是機體過度釋放的炎癥介質(zhì)引起免疫反 應(yīng)的失控，導(dǎo)致免疫功能紊亂。因此，如何調(diào)節(jié)嚴(yán)車膿毒癥患者的免疫功能，一直是研究的 熱點。20世紀(jì)90年代，學(xué)者們認(rèn)為大量釋放的炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（sirs） 是膿毒癥發(fā)病的主要原因；fl動物實驗證實炎癥介質(zhì)的單克隆抗體能夠改善膿毒癥大鼠預(yù)后； 但抗炎癥治療的臨床實驗均以失敗而告終1-2 o嚴(yán)重膿毒癥患者的免疫反應(yīng)是一個復(fù)雜的網(wǎng) 絡(luò)系統(tǒng)，不是簡單的線性模型，而且具有明顯的個體差異3-4 o因此，只有正確地臨測和評 估患者的免

2、疫狀態(tài)，根據(jù)免疫狀態(tài)的類型進行個體化的調(diào)節(jié)治療，才能改善嚴(yán)重膿毒癥患者 的預(yù)后。中國論文網(wǎng)1嚴(yán)重膿毒癥免疫反應(yīng)的復(fù)雜性和非線性嚴(yán)亜:膿毒癥免疫調(diào)節(jié)治療的成功依賴于對膿毒癥發(fā)病機理的止確理解和免疫狀態(tài)的止確 評估。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，嚴(yán)重膿毒癥是由炎癥/抗炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的一種失控的、持久性炎癥反應(yīng)。 但隨著臨床上人量抗炎治療膿毒癥的失敗和棊礎(chǔ)研究的進展，使人們逐漸認(rèn)識到，在膿毒癥 的發(fā)病過程中，并非總是處于一成不變的炎癥激活狀態(tài)（sirs）。機體在炎癥反應(yīng)啟動的同 吋，會生成大量的抗炎癥介質(zhì)抵消過度增強的炎癥反應(yīng)，如果抗炎癥反應(yīng)的過度增強即代償 性抗炎癥反應(yīng)綜合征（cars）,則處于免疫麻痹狀態(tài)，主要表

3、現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增殖能力下降和 凋亡。更為復(fù)雜的是有些膿毒癥患者或膿毒癥的某一階段機體表現(xiàn)為strs和cars并存，即 混合抗炎癥反應(yīng)綜合征（mars） 5-6。1996年美國學(xué)者bone7指出膿毒癥患者的免疫功 能狀態(tài)呈現(xiàn)岀動態(tài)性變化，即病程早期因促炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢，因此呈現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)即免 疫亢進；在病程中、后期則轉(zhuǎn)化為抗炎癥機制占優(yōu)勢而導(dǎo)致免疫麻痹。但有研究發(fā)現(xiàn)大部分 嚴(yán)重膿毒癥患者免疫反應(yīng)變化沒有明顯的吋效性。2007年osuchowski等8研究發(fā)現(xiàn)人部分 晩期膿毒癥死亡大鼠炎癥介質(zhì)tl-6和tnf- a的濃度明顯升高，僅少部分大鼠炎癥介質(zhì)的濃 度降低。也有研究發(fā)現(xiàn)即使嚴(yán)重膿毒癥早期機體

4、也不一定表現(xiàn)為sirs,部分患者表現(xiàn)為mars 狀態(tài)。臨床上膿毒癥患者的病情變化復(fù)朵，各種創(chuàng)傷性操作均可能影響患者的免疫反應(yīng)。因 此，如果沒有監(jiān)測和評估患者的免疫狀態(tài)血進行免疫抑制或免疫增強治療，很難改善患者的 免疫功能紊亂。2嚴(yán)重膿毒癥患者免疫反應(yīng)的易質(zhì)性嚴(yán)重膿毒癥患者免疫狀態(tài)的復(fù)雜性與免疫反應(yīng)的易質(zhì)性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)的程度 與年齡、伴隨疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、致病病原體的種類、感染部位及遺傳背景密切相關(guān)。老年或 營養(yǎng)不良以及伴有慢性心、肺、肝臟和腎臟功能衰竭的膿毒癥患者，機體的免疫功能下降， 炎癥介質(zhì)生成減少，長期處于免疫麻痹狀態(tài)3。有研究發(fā)現(xiàn)g+細(xì)菌感染的患者與g-細(xì)茵感 染患者相比，外周

5、血中cd4+、cd8+、nk細(xì)胞和t淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，并冃免疫功能的 恢復(fù)也較慢。也有研究發(fā)現(xiàn)，患者免疫損傷與感染部位有關(guān)，肺部感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥患 者與腹部感染相比,外周血中cd4+、cd8+、nk細(xì)胞和b淋巴細(xì)胞明顯減少9。近年來發(fā)現(xiàn) 在感染性疾病發(fā)病的高危因素屮基因變異具有至要的作用?；蜃儺愒谌巳褐衅毡榇嬖冢?于基因功能區(qū)域的變異能夠影響mrna的表達和穩(wěn)定。國內(nèi)外v者相繼發(fā)現(xiàn)-些編碼炎癥/抗 炎癥介質(zhì)如兒to、defbk ii-k tnf-a和toll tp等基因的變異與嚴(yán)重膿毒癥的易感性相 關(guān)10-12 o這些基因變異通過影響炎癥介質(zhì)的表達和生成，從而導(dǎo)致機體的免疫反應(yīng)不同

6、。3嚴(yán)重膿毒癥免疫狀態(tài)的監(jiān)測和評估膿毒癥免疫調(diào)節(jié)治療的關(guān)鍵在于止確監(jiān)測和評估患者的免疫狀態(tài)。近年來，膿毒癥患者 免疫狀態(tài)的監(jiān)測和評估成為研究的熱點，也取得了一定的進展。3.1免疫狀態(tài)監(jiān)測和評估的傳統(tǒng)方法早期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清屮炎癥/抗炎癥介質(zhì)的濃度與患者的病情程度和預(yù)后相 關(guān)。如果炎癥介質(zhì)如tnf- a、1l-1. il-6、il-8、mif、mcp-1和hmgb1等明顯升高,則機 體處于sirs狀態(tài);如果抗炎癥介質(zhì)如il-10、1l-4和il-ira濃度明顯升高，則診斷為cars 狀態(tài)；如果炎癥和抗炎癥介質(zhì)均明顯升高則處t- mars狀態(tài)13。yang等14發(fā)現(xiàn),cd4+、 cd8+、

7、nk細(xì)胞和b淋巴細(xì)胞數(shù)量及炎癥細(xì)胞農(nóng)血hla-dr的表達與患者的免疫狀態(tài)密切和關(guān)。 但膿毒癥時炎癥介質(zhì)的合成和釋放具有明顯的時效性，而口有數(shù)百種炎癥/抗炎癥介質(zhì)或細(xì)胞 因子參與了免疫發(fā)應(yīng)15。因此，單獨或靜態(tài)分析某個炎癥介質(zhì)/因子的變化不能正確地評價 嚴(yán)重感染患者的免疫狀態(tài)。3. 2運用系統(tǒng)生物學(xué)的理論監(jiān)測和評估患者的免疫狀態(tài)隨著基因組和蛋口組學(xué)技術(shù)平臺的發(fā)展和完善，研究發(fā)現(xiàn)約數(shù)tt種細(xì)胞因子/蛋白參與了 嚴(yán)重膿毒癥患者免疫反應(yīng)的不同階段，且它們表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)化、交互式、具有明顯時效性的非 線性模式15-17o迓一步認(rèn)識和整合這些細(xì)胞因子/蛋白，深入研究其功能以及與免疫狀態(tài) 的和關(guān)性，是止確監(jiān)測和

8、評估嚴(yán)重膿毒癥患者免疫狀態(tài)的關(guān)鍵。系統(tǒng)生物學(xué)的理論和技術(shù)可 為我們提供新的策略。系統(tǒng)生物學(xué)借助棊因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作川組學(xué)和表型組 學(xué)等平臺，在細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互 作用，并通過計算生物學(xué)來定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為18。有學(xué)者運用系統(tǒng)生 物學(xué)理論，借助汁算生物學(xué)方法，構(gòu)建了兩種用于膿毒癥免疫狀態(tài)評估和免疫反應(yīng)監(jiān)測的數(shù) 學(xué)模型即基于agent的模型 (agent - based modeling, abm)和基于方程式的模型 (equation-based modeling, ebm) 19-2叮。這些模型已經(jīng)在

9、創(chuàng)傷、休克和膿毒癥中得至！i 了進一步的驗證，并且用于臨床實驗的設(shè)計和指導(dǎo)22。但所有的數(shù)學(xué)模型都存在著一定的 缺點，距離運用到臨床還有很長的路要走，尚需要不斷地完善。4嚴(yán)亜膿毒癥免疫調(diào)節(jié)治療的新策略：個體化治療的探索隨著嚴(yán)重膿毒癥患者免疫狀態(tài)評估生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和不斷完善，準(zhǔn)確地進行免疫狀態(tài) 的評估，進行個體化的免疫調(diào)節(jié)治療，將有可能改善膿毒癥患者的預(yù)后。已有膿毒癥免疫調(diào) 節(jié)治療個體化的研究報道。2009年,meisel等23采川以mhla-dr生物標(biāo)志物為指導(dǎo)，對嚴(yán) 重膿毒癥患者進行g(shù)m-csf免疫增強治療取得了成功。研究者對嚴(yán)重膿毒癥合并免疫麻痹狀態(tài) 的患者(mhla-dr<800

10、0 mab/細(xì)胞x2d)分別用gm-csf和生理鹽水作為対照治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 兩組患者在治療前mhla-dr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但gm-csf治療組治療24 h后所有的患 者mhla-dr水平均明顯上升，而對照組僅h 15.8%的患者上升；治療組患者免疫反應(yīng)增強， 呼吸機使用時間減少,apache ii評分顯著下降,住院時間和icu入住時間明顯縮短。然而, 以往按照傳統(tǒng)入組方法進行的gm-csf治療嚴(yán)重膿毒癥的研究大部分均為陰性結(jié)果。2012年 renunelts等24將275例社區(qū)獲得性肺炎患者根據(jù)血清中炎癥介質(zhì)和皮質(zhì)醇濃度，分成4個 亞組(高炎癥反應(yīng)、高皮質(zhì)醇濃度紐；高炎癥反應(yīng)、低皮質(zhì)醇

11、濃度組；低炎癥反應(yīng)、高皮質(zhì) 醇濃度組；低炎癥反應(yīng)、低皮質(zhì)醇濃度組)評估地塞米松治療社區(qū)獲得性肺炎的有效性。研 究結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松能夠顯著改善高炎癥反應(yīng)、低皮質(zhì)醇濃度組患者的預(yù)后，而對:其他3組 患者無明顯的療效。目前也有利用數(shù)學(xué)模型選擇最佳抗炎治療人群和治療劑量的報道25。 以生物標(biāo)志物和計算(數(shù)學(xué))模型為指導(dǎo)的臨床實驗成功，為嚴(yán)重膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的個體化 治療帶了新的希望。總之，嚴(yán)重膿毒癥的免疫反應(yīng)是復(fù)雜的、非線性的，要利川總體、綜合的理念即從系統(tǒng) 生物學(xué)角度認(rèn)識患者的免疫紊亂過程和特點；借助生物信息學(xué)和計算生物學(xué)的技術(shù)平臺，進 行精確地、動態(tài)地評估患者的免疫狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的免疫狀

12、態(tài)進行個體化的調(diào) 節(jié)治療；然后再不斷地評估治療后的反應(yīng)，給予最恰當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?。只有?yán)格遵循危重病 醫(yī)學(xué)“評估-治療-再評估和再治療”和個體化的原則，才能改善嚴(yán)垂膿毒癥患者的預(yù)后。參考文獻ljfisher cj, agosti jm, opal sm, et al. the soluble tnf receptor sepsis study group. treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor： ec fusion protein.j. n engl j med, 1996, 334 (26)： 169

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