藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)

1、指導(dǎo)原則編號(hào):藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）二o三年五月一、概述2二、基本原則2三、基本內(nèi)容（一）受試物2（-）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3（三）給藥方案3（四）指標(biāo)檢測(cè)和檢查5（五）毒物代謝動(dòng)力學(xué)6%1. 結(jié)果分析和評(píng)價(jià)（一）研究結(jié)果的分析7（二）動(dòng)物毒性反應(yīng)對(duì)于臨床試驗(yàn)的意義 8（三）綜合評(píng)價(jià) 9五、參考文獻(xiàn)9六、附錄（一）試驗(yàn)期限10（-）檢測(cè)指標(biāo)11七、注釋（一）不同情況的中藥、天然藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的要求12（二）中藥毒性藥材品種13%1. 概述重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)描述動(dòng)物重復(fù)接受受試物后的毒性特征，它是 非臨床安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。通過重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可以：預(yù)測(cè) 受試物可能引起的臨床不

2、良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效 關(guān)系和時(shí)效關(guān)系、可逆性等；判斷受試物重復(fù)給藥的毒性靶器官或 靶組織；推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍； 提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；提供臨床試驗(yàn)中解毒或解救措 施的參考。本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物和化學(xué)藥物。%1. 基本原則藥品注冊(cè)管理辦法明確規(guī)定藥物非臨床研究必須執(zhí)行藥物非 臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)是藥物研發(fā)體系的有 機(jī)組成部分，試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要重視與其它藥理毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果的關(guān) 聯(lián)性、關(guān)注同類藥物臨床使用情況、臨床適應(yīng)證和用藥人群、臨床用 藥方案內(nèi)容，還要結(jié)合受試物的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)，使得試驗(yàn)結(jié)果 與其它藥理毒

3、理試驗(yàn)互為說明、補(bǔ)充或/和印證。%1. 基本內(nèi)容（一）受試物：中藥、天然藥物：受試物應(yīng)能充分代表臨床試驗(yàn)樣品或上市藥品。 應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備，一般應(yīng)為中試或 中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、 來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，由于中藥的 特殊性，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn) 定性及均勻性。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn) 行試驗(yàn)。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號(hào)、規(guī)格 及生產(chǎn)單位?；瘜W(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映 臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和

4、安全性的樣品。受試物應(yīng)注 明名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并 附有研制單位的自檢報(bào)告。試驗(yàn)中所用輔料、溶媒等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī) 格和生產(chǎn)單位，并符合試驗(yàn)要求。在藥品研發(fā)過程中，若受試物的生產(chǎn)工藝發(fā)生可能影響其安全性 的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究?；瘜W(xué)藥物試驗(yàn)過程中應(yīng)進(jìn)行受試 物樣品分析，并提供樣品分析報(bào)告。成分基本清楚的中藥、天然藥物 也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。（二）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)通常采用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一 種為非嚙齒類。理想的動(dòng)物應(yīng)具有以下特點(diǎn)：對(duì)受試物的生物轉(zhuǎn)化 與人體相近；對(duì)受試物敏感；已有大量歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。在重復(fù)給 藥毒性試驗(yàn)前應(yīng)采用體外

5、試驗(yàn)體系對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬或品系進(jìn)行篩 選。特殊情況下可選用特殊種屬或品系的動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn); 必要時(shí)，也可選用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。一般選擇正常、健康和雌性未孕的動(dòng)物，體重差異應(yīng)在平均體重 的20%之內(nèi)；符合國家有關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物規(guī)定的等級(jí)要求，來源、品系、 遺傳背景清楚，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)期限的長短和受試物臨床應(yīng)用的患者人群確定動(dòng)物的 年齡。動(dòng)物年齡應(yīng)盡量一致，一般大鼠為69周齡，beagle犬612 月齡。每個(gè)試驗(yàn)組動(dòng)物數(shù)，一般大鼠為雌、雄各不少于15只beagle犬或猴為雌、雄各不少于5只。此處刪除了每組通常使用雌雄相同的動(dòng)物數(shù)，有很多采用不對(duì)稱 設(shè)計(jì)的情況。是否合理

6、？（三）給藥方案1、給藥劑量：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)3個(gè)給藥劑量組，以及1 個(gè)溶媒（或輔料）對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立空白對(duì)照組和/或陽性對(duì)照組； 高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上高于動(dòng)物藥 效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量、并不使動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，結(jié)合毒性作用機(jī)制 和模式在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量，以考察毒性反應(yīng)劑量-反 應(yīng)關(guān)系。以上僅是劑量設(shè)計(jì)的一般原則，選擇劑量應(yīng)考慮之前進(jìn)行的各項(xiàng) 研究所評(píng)價(jià)的終點(diǎn)、受試物物理化因素和生物利用度等；應(yīng)結(jié)合實(shí)際 情況進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)，如出現(xiàn)未預(yù)期的毒性反應(yīng)或不出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)， 可在設(shè)計(jì)更長時(shí)間的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)時(shí)適當(dāng)調(diào)整劑量；應(yīng)根據(jù)動(dòng)物 生長和體重的變化情況

7、而調(diào)整給藥劑量；局部給藥應(yīng)盡可能保證給藥劑量的準(zhǔn)確及與給藥局部接觸時(shí)間的充分。高劑量出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng),避免刻意追求暴露水平;可將系統(tǒng)暴露量達(dá)到臨床系統(tǒng)暴露量50倍（基于auc）的劑量作為重復(fù)給藥毒性 試驗(yàn)的高劑量。如在試驗(yàn)中途需要改變給藥劑量，應(yīng)完整描述劑量調(diào) 整過程，依據(jù)給藥劑量設(shè)計(jì)原則并使試驗(yàn)結(jié)束時(shí)動(dòng)物數(shù)滿足評(píng)價(jià)要求。2、給藥途徑：原則上應(yīng)與臨床擬用途徑一致；如不一致則應(yīng)提供 相關(guān)藥理或藥代/毒代依據(jù)，以及對(duì)給藥部位影響的評(píng)價(jià)。3、給藥頻率：原則上重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中動(dòng)物應(yīng)每天給藥，給藥 期限長的藥物每周至少應(yīng)給藥6天。特殊類型的受試物由于其毒性特 點(diǎn)和臨床給藥方案等原因，可根據(jù)具體藥物的特

8、點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥頻率。4、給藥期限：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬定的臨床療 程、臨床適應(yīng)證和用藥人群有關(guān)，給藥時(shí)間與支持預(yù)期臨床的實(shí)際療 程相關(guān)。一般藥物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)給藥期限，參考附錄（一）。通過較短給藥期限的毒性研究獲得的信息，可以為較長給藥期限 的毒性研究設(shè)計(jì)提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標(biāo)等方面的參考; 同時(shí)，臨床試驗(yàn)中獲得的信息有助于設(shè)計(jì)較長給藥期限的動(dòng)物毒性研 究方案，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。以不同給藥期限的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 來分別支持不同用藥期限的臨床試驗(yàn)及上市評(píng)價(jià)時(shí)，不同給藥期限的 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)內(nèi)容應(yīng)完整、規(guī)范，結(jié)果分析評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)客觀性、注 重科學(xué)性。當(dāng)擬臨床研究的適應(yīng)癥有若

9、干項(xiàng)，應(yīng)按臨床最長療程的適 應(yīng)癥來確定重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的給藥期限。（四）檢測(cè)指標(biāo)和檢測(cè)時(shí)間重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)必須檢測(cè)的指標(biāo)詳見附錄（二）。除必需的檢 測(cè)指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)、在其他試驗(yàn)中已觀察到的某些改 變或其他的相關(guān)信息（如處方中組成成分有關(guān)于毒性的文獻(xiàn)報(bào)道）， 增加相應(yīng)的觀察和檢測(cè)指標(biāo)。應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行一次全面檢測(cè)，當(dāng)給藥期限較長時(shí)，應(yīng)根據(jù) 受試物的特點(diǎn)選擇合適的時(shí)間進(jìn)行中期階段性的檢測(cè)；試驗(yàn)期間對(duì)瀕 死或死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)取到標(biāo)本進(jìn)行觀察和組織學(xué)檢查，分析瀕死或死 亡的原因；恢復(fù)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行一次全面的檢測(cè)。給藥前，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)，嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行5天的適 應(yīng)性觀察，非嚙齒類

10、動(dòng)物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察2周。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行外觀 體征、行為活動(dòng)、攝食量和體重檢查，非嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行2次 體溫、血液學(xué)和血液生化學(xué)等指標(biāo)和至少1次心電圖的檢測(cè)。另外， 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)指標(biāo)的歷史背景數(shù)據(jù)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中也具有重 要的參考意義。給藥期間，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行外觀體征、行為活動(dòng)、攝食量、體重、眼 科檢查、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)、血液學(xué)指標(biāo)、 血液生化學(xué)指標(biāo)等的觀測(cè)。非嚙齒類動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行體溫、心電圖、尿液 分析；根據(jù)試驗(yàn)周期的長短和受試物的特點(diǎn)確定檢測(cè)時(shí)間和檢測(cè)次數(shù)。 原則上應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，并反映出觀測(cè)指標(biāo)或參數(shù)的變化與給藥 期限的關(guān)系。大鼠體重應(yīng)雌雄分開進(jìn)行計(jì)算。（與上面重

11、復(fù)了，故刪 除）。給藥結(jié)束，對(duì)動(dòng)物（除恢復(fù)期觀察動(dòng)物）進(jìn)行全面的大體解剖， 稱重主要臟器并計(jì)算臟器系數(shù)；進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具病理學(xué)檢 查報(bào)告，如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。非嚙齒 類動(dòng)物對(duì)照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；嚙 齒類動(dòng)物對(duì)照組和高劑量組動(dòng)物，以及尸檢異常動(dòng)物應(yīng)詳細(xì)檢查，如 高劑量組某一組織發(fā)生病理改變，應(yīng)對(duì)其它劑量組的動(dòng)物相同組織進(jìn) 行組織病理學(xué)檢查。通常需要制備骨髓涂片，以便當(dāng)受試物可能對(duì)造 血系統(tǒng)有影響時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行骨髓的檢查。在給藥結(jié)束后對(duì)部分動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)期觀察，以了解毒性反應(yīng)的可 逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。應(yīng)根據(jù)受試物的代謝動(dòng)力學(xué)

12、特 點(diǎn)、靶組織或靶器官的毒性反應(yīng)和恢復(fù)情況確定恢復(fù)期的長短。（五）毒物代謝動(dòng)力學(xué)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)應(yīng)伴隨進(jìn)行考察藥物系統(tǒng)暴露的毒物代謝動(dòng)力 學(xué)研究。毒代動(dòng)力學(xué)可以描述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露 時(shí)間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系，毒代動(dòng)力學(xué)研究的主要目的在于解釋 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果。毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)應(yīng)選擇合適的時(shí)間點(diǎn)采樣 測(cè)定，從而獲得藥時(shí)auc、cmax. tmax等參數(shù)。某些藥物應(yīng)結(jié)合藥物 血漿蛋白結(jié)合率來評(píng)價(jià)系統(tǒng)暴露量；毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以來自重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的全部動(dòng)物或部分動(dòng)物，還可以來自衛(wèi)星組動(dòng)物。建議此 部分動(dòng)物應(yīng)包括高、中、低劑量組的動(dòng)物，以便估算高劑量藥物在動(dòng) 物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程

13、是否屬非線性動(dòng)力學(xué)過程。%1. 結(jié)果分析和評(píng)價(jià)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最終目的在于預(yù)測(cè)人體可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。只有通過研究結(jié)果的科學(xué)分析和評(píng)價(jià)才能夠清楚描述動(dòng)物的毒性反 應(yīng)，并推斷其與人體的相關(guān)性。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果的分析和評(píng)價(jià) 是重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的必要組成部分，必須對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)和全 面的分析和評(píng)價(jià)。（一）研究結(jié)果的分析分析重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果的目的是判斷動(dòng)物是否發(fā)生毒性反應(yīng), 描述毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度（包括毒性起始時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間以 及可逆性等）和靶器官，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機(jī)制。1、正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義在對(duì)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)正確理解均值數(shù)據(jù)和 單個(gè)數(shù)據(jù)

14、的意義。嚙齒類動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中組均值的意義通常 大于單個(gè)動(dòng)物數(shù)據(jù)的意義，實(shí)驗(yàn)室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以為結(jié) 果的分析提供參考。非嚙齒類動(dòng)物數(shù)量少、個(gè)體差異大，因此單個(gè)動(dòng) 物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義。此外，非嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn) 結(jié)果必須與給藥前數(shù)據(jù)、對(duì)照組數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室歷史背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重 比較，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)參考價(jià)值有限。在分析重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)綜 合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。正確利用統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)有 助于確定試驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)意義，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定代表具 有生物學(xué)意義。在判斷生物學(xué)意義時(shí)應(yīng)考慮到參數(shù)變化的劑量-反應(yīng) 關(guān)系、其他相關(guān)參數(shù)的改變，以及與歷史背景數(shù)據(jù)的比較

15、。此外， 在對(duì)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)對(duì)異常數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的解 釋。2、正確判斷毒性反應(yīng)給藥組和對(duì)照組之間檢測(cè)參數(shù)的差異可能來自于與受試物有關(guān)的 毒性反應(yīng)、動(dòng)物對(duì)藥物的適應(yīng)性改變或正常的生理波動(dòng)。在分析試驗(yàn) 結(jié)果時(shí)，應(yīng)關(guān)注參數(shù)變化的劑量-反應(yīng)關(guān)系、組內(nèi)動(dòng)物的參數(shù)變化幅 度和性別差異，同時(shí)綜合考慮多項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，分析其中 的關(guān)聯(lián)和作用機(jī)制，以正確判斷藥物的毒性反應(yīng)。單個(gè)參數(shù)的變化往 往并不足以判斷化合物是否引起毒性反應(yīng)，可能需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān) 的研究。此外毒代動(dòng)力學(xué)研究可以為毒性反應(yīng)和毒性靶器官或靶組織 的判斷提供重要的參考依據(jù)。（二）動(dòng)物毒性反應(yīng)對(duì)于臨床試驗(yàn)的意義將重復(fù)給藥毒

16、性試驗(yàn)結(jié)果外推至人體時(shí)，不可避免地會(huì)涉及到受 試物在動(dòng)物和人體內(nèi)毒性反應(yīng)之間的差異。首先，不同物種、同物種 不同種屬或個(gè)體之間對(duì)于某一受試物的毒性反應(yīng)可能存在差異；其次, 由于在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中通常采用較高的給藥劑量，受試物可能在 動(dòng)物體內(nèi)呈非線性動(dòng)力學(xué)代謝過程，從而導(dǎo)致與人體無關(guān)的毒性反應(yīng); 另外，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)難以預(yù)測(cè)一些在人體中發(fā)生率較低的毒性反 應(yīng)或僅在小部分人群中出現(xiàn)的特異質(zhì)反應(yīng)；同時(shí)有些毒性反應(yīng)目前在 動(dòng)物中難以檢測(cè)，如頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊 等。鑒于以上原因，動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果一般不會(huì)完全再現(xiàn) 于人體臨床試驗(yàn)。但如果沒有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)證明受試物對(duì)動(dòng)

17、物的毒 性反應(yīng)與人體無關(guān)，在進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)時(shí)必須首先假設(shè)人最為敏感，重 復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中動(dòng)物的毒性反應(yīng)將會(huì)在臨床試驗(yàn)中再現(xiàn)。進(jìn)行深入 的作用機(jī)制研究將有助于判斷動(dòng)物和人體毒性反應(yīng)的相關(guān)性。(%1) 綜合評(píng)價(jià)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)是藥物非臨床安全性研究的有機(jī)組成部分，是 藥物非臨床毒理學(xué)研究中綜合性最強(qiáng)、獲得信息最多和對(duì)臨床指導(dǎo)意 義最大的一項(xiàng)毒理學(xué)研究。對(duì)其結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)結(jié)合受試物的藥 學(xué)特點(diǎn)，藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和其他毒理學(xué)研究的結(jié)果，以及已取得 的臨床研究的結(jié)果，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。對(duì)于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng) 價(jià)最終應(yīng)落實(shí)到受試物的臨床不良反應(yīng)、臨床毒性靶器官或靶組織、 安全范圍、臨床需重點(diǎn)檢測(cè)的指

18、標(biāo)，以及必要的臨床監(jiān)護(hù)或解救措施。五、參考文獻(xiàn)1、化學(xué)藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則.國家藥品監(jiān)督管理局， 2005. 3.2、中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.國家藥品監(jiān)督管理 局，2005. 3.3、周宗燦.毒理學(xué)基礎(chǔ).第二版.北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2000.4、秦伯益.新藥評(píng)價(jià)概論.第二版 人民衛(wèi)生出版社，1998.5、guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals , ich /

19、m3(r2) 2009.66、guideline on repeated dose toxicity, ema 2010.37、redbook 2000 iv.c, fda 2003、 2007%1. 附錄（一）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)期限支持藥物臨床試驗(yàn)最長臨床試驗(yàn)期限重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最短期限嚙齒類動(dòng)物非嚙齒類動(dòng)物< 2周2周2周2周-6個(gè)月同于臨床試驗(yàn)同于臨床試驗(yàn)> 6個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月"支持藥物上市臨床擬用期限嚙齒類動(dòng)物非嚙齒類動(dòng)物< 2周1個(gè)月1個(gè)月2周一1個(gè)月3個(gè)月3個(gè)月1個(gè)月一3個(gè)月6個(gè)月6個(gè)月>3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月“1.非嚙齒類動(dòng)物不超過6個(gè)月期限的試驗(yàn)可

20、接受情況:（這兩部分我沒有仔細(xì)看。）當(dāng)免疫原性或耐受性問題使更長期限的試驗(yàn)難以進(jìn)行時(shí)；重復(fù)、短期用藥（即便臨床試驗(yàn)期限6個(gè)月以上）的疾病，如偏頭痛、勃 起障礙、單純性皰疹的反復(fù)間歇給藥時(shí)；擬用于危及生命的疾病（如進(jìn)展性疾病、輔助使用的腫瘤化療藥）時(shí)。2.用藥人群為兒童時(shí)，已有的毒性試驗(yàn)不能充分說明對(duì)毒理學(xué)或藥理學(xué)靶器官 發(fā)育的擔(dān)憂，需要進(jìn)行非嚙齒類幼年動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。這種情況下，能 說明此種發(fā)育擔(dān)憂的、在合適的起始年齡和種屬幼年動(dòng)物上進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試 驗(yàn)（如期限為12個(gè)月的犬試驗(yàn)）是合適的；這項(xiàng)試驗(yàn)可以代替標(biāo)準(zhǔn)的非嚙齒類 動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和單獨(dú)的非嚙齒類幼年動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

21、（二）檢測(cè)指標(biāo)（將來最好用表格。）1、血液學(xué)指標(biāo)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞 容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、網(wǎng)織紅細(xì)胞 計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間；2、血液生化學(xué)指標(biāo)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、 堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮、肌肝、總蛋白、白蛋白、血糖、 總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯、y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶.鉀離子濃度、 氯離子濃度、鈉離子濃度；3、尿液分析指標(biāo)：尿液外觀、比重、ph值、尿糖、尿蛋白、尿膽紅 素、尿膽原、酮體、潛血、白細(xì)胞；4、組織病理學(xué)檢查的臟器組織需稱重并計(jì)算臟器系數(shù)的器官：腦、心臟、肝臟、腎臟、腎上

22、腺、 胸腺、脾臟、睪丸、附睪、卵巢、子宮、甲狀腺和甲狀旁腺；需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織或器官：腎上腺、主動(dòng)脈骨（股骨）、 骨髓（胸骨）、腦（至少3個(gè)水平）、盲腸、結(jié)腸、子宮和子宮頸、 十二指腸、附睪、食管、眼、膽囊（如果有）、哈氏腺（如果有）、 心臟、回腸、空腸、腎臟、肝臟、肺臟（附主支氣管）、淋巴結(jié)（一 個(gè)與給藥途徑相關(guān)，另一個(gè)在較遠(yuǎn)距離）、乳腺、鼻甲、卵巢和輸卵 管、胰腺、垂體、前列腺、直腸、唾液腺、坐骨神經(jīng)、精囊（如果有）、 骨骼肌、皮膚、脊髓（3個(gè)部位：頸椎、中段胸椎、腰椎）、脾臟、 胃、睪丸胸腺（或胸腺區(qū)域）、甲狀腺/甲狀旁腺氣管 膀胱、陰 道、所有異常組織。%1. 注釋（一）不同情況的中藥、天然藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的要求考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據(jù)等的不同， 在具體進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)可參照以下要求進(jìn)行。但這些要求僅是一般要求, 研制者應(yīng)遵循新藥開發(fā)的客觀規(guī)律，具體試驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)受試物自身特 點(diǎn)、具體情況來進(jìn)行設(shè)計(jì)，考慮需進(jìn)行哪些研究。1. 未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效 成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑，新的中藥材代用品、藥材新 的藥用部位及其制劑，未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、動(dòng)物、礦物等物 質(zhì)中提取的有效部位制成的制劑，未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥 物注射劑。以上情況，由于其物質(zhì)基礎(chǔ)較傳統(tǒng)中藥發(fā)生了明顯改變, 或應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)