藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則-附件5

1、附件5藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、概述非臨床藥代動力學(xué)研究是通過體外和動物體內(nèi)的研究方法，揭示 藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動力學(xué)參數(shù)，闡明 藥物的吸收、分布、代謝和排泄（absorption, distribution, metabolism, excretion,簡稱adme）的過程和特征。非臨床藥代動力學(xué)研究在新藥研究開發(fā)的評價過程中起著重要 作用。在藥物制劑學(xué)研究中，非臨床藥代動力學(xué)研究結(jié)果是評價藥物 制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)。在藥效學(xué)和毒理學(xué)評價中，藥代動力學(xué) 特征可進(jìn)一步深入闡明藥物作用機制，同時也是藥效和毒理研究動物 選擇的依據(jù)之一；藥物或活性代謝產(chǎn)物濃

2、度數(shù)據(jù)及其相關(guān)藥代動力學(xué) 參數(shù)是產(chǎn)生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)，可提供藥物對靶器 官效應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù)。在臨床試驗中，非臨床藥代動力學(xué)研 究結(jié)果能為設(shè)計和優(yōu)化臨床試驗給藥方案提供有關(guān)參考信息。本指導(dǎo)原則是供中藥、天然藥物和化學(xué)藥物新藥的非臨床藥代動 力學(xué)研究的參考。研究者可根據(jù)不同藥物的特點，參考本指導(dǎo)原則， 科學(xué)合理地進(jìn)行試驗設(shè)計，并對試驗結(jié)果進(jìn)行綜合評價。本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容包括進(jìn)行藥物非臨床藥代動力學(xué)研究的基本原則、試驗設(shè)計的總體要求、生物樣品的測定方法、研究項目（血藥濃度-時間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、對 藥物代謝酶活性及轉(zhuǎn)運體的影響）、數(shù)據(jù)處理與分析

3、、結(jié)果與評價等, 并對研究中其他一些需要關(guān)注的問題進(jìn)行了分析。附錄中描述了生物 樣品分析和放射性同位素標(biāo)記技術(shù)的相關(guān)方法和要求，供研究者參 考。二、基本原則進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)研究，要遵循以下基本原則：（-）試驗?zāi)康拿鞔_；（二）試驗設(shè)計合理；（三）分析方法可靠；（四）所得參數(shù)全面，滿足評價要求；（五）對試驗結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評價；（六）具體問題具體分析。三、試驗設(shè)計（一）總體要求1.受試物中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和總 上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的 工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。 應(yīng)注明受試物的名

4、稱、來源、批號、含最（或規(guī)格）、保存條件、有效期 及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。由于中藥的特殊性，建議現(xiàn)用現(xiàn)配, 否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。當(dāng)給藥時間較 長時，應(yīng)考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準(zhǔn) 的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。試 驗屮所用溶媒和越輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn) 單位。化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床 試驗擬用樣品和忿上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、 來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供 質(zhì)量檢驗報告。試驗中所

5、用溶媒和型輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有 效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等，并符合試驗要求。在約物研發(fā)的過程屮，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變 化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究?；瘜W(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。 成分基木清楚的屮約、天然藥物也應(yīng)進(jìn)行受試物樣品分析。2.試驗動物一般采用成年和健康的動物。常用動物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、 犬、小型豬和猴等。動物選擇的一般原則如下：2首選動物：在考慮與人體藥代動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)性的前提下，盡 可能選擇與毒理學(xué)和藥效學(xué)研究相同的動物。2.2盡量在動物清醒狀態(tài)下進(jìn)行試驗，最好從同一動物多次采樣獲 取約代動力學(xué)參數(shù)。2.3創(chuàng)新性藥物應(yīng)選用兩

6、種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類 動物；另一種為非嚙齒類動物（如犬、小型豬或猴等）。其他藥物，可選 用種動物，建議首選非嚙齒類動物。在動物選擇上，建議采用體外模型比較動物與人代謝的種屬差異性, 包括代謝反應(yīng)類型的差異和代謝產(chǎn)物種類及量的差異。通過比較，選取與 人代謝性質(zhì)相近的動物進(jìn)行非臨床藥代評價；同時盡可能明確藥物代謝的 研究對象（如：原形藥物、原形藥物與代謝產(chǎn)物、或幾個代謝產(chǎn)物同時作 為藥代動力學(xué)研究觀察的對象）o2.4經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物。3. 劑量選擇動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，低劑量與動物最低 有效劑量基本一致，中、高劑量按一定比例增加。不同物種之間可根

7、據(jù)體 表面積或藥物暴露量進(jìn)行劑量換算。土要考察在所設(shè)劑量范圍內(nèi)，藥物的 體內(nèi)動力學(xué)過程是屬于線性還是非線性，以利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究 中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開發(fā)和研究提供信息。4. 給藥途徑所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致，也要兼顧藥效學(xué) 研究和毒理研究的給藥途徑。（二）生物樣品的分析方法生物樣品中藥物及代謝產(chǎn)物的分析方法包括色譜法、放射性同位素標(biāo) 記法和微生物學(xué)方法等。應(yīng)根據(jù)受試物的性質(zhì)，選擇特異性好、靈敏度高 的測定方法。色譜法包括高效液相色譜法（hplc）、氣相色譜法（gc） 和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（如lc-ms, lc-ms/ms, gc-ms, gc-ms/ms方法）

8、。 在需要同時測定生物樣品中多種化合物的情況下，lc-ms/ms和gc-ms/ms 聯(lián)用法在特異性、靈敏度和分析速度方面有更多的優(yōu)勢。對于前體藥物或有活性（藥效學(xué)或毒理學(xué)活性）代謝產(chǎn)物的藥物，以 及主要通過代謝從體內(nèi)消除的藥物，建立生物樣品分析方法時應(yīng)考慮測定 原形藥和主要代謝產(chǎn)物，考察物質(zhì)平衡（mass balance）,闡明藥物在體內(nèi) 的轉(zhuǎn)歸。在這方面，放射性同位素標(biāo)記法和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法具有明顯優(yōu) 點。應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記法測定生物樣品可配合色譜法，以保證良好的 檢測特異性。如某些藥物難以用上述的檢測方法，可選用其他方法，但要 保證其可靠性。方法學(xué)驗證（validation）是生物樣品分

9、析的基礎(chǔ)。所有藥代動力學(xué) 研究結(jié)果，都依賴于生物樣品分析，只有可靠的方法才能得出可靠的結(jié)果。 應(yīng)通過準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等研究，對建 立的方法進(jìn)行驗證。制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對質(zhì)控樣品進(jìn)行測定，以確保生 物樣品分析數(shù)據(jù)的可靠性。本指導(dǎo)原則提供了生物樣品分析方法的基本要求見附錄（一），研 究時可根據(jù)藥物特點及分析方法的具體類型進(jìn)行選擇。（三）研究項目1.血藥濃度時間曲線1.1受試動物數(shù)：以血藥濃度-時間曲線的每個采樣點一般不少于5 個數(shù)據(jù)為限計算所需動物數(shù)。建議受試動物采用雌雄各半。對于單一性別 用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。1.2采樣點：采樣點的確定對藥代動力學(xué)研究結(jié)

10、果有重大影響，若 采樣點過少或選擇不當(dāng)，得到的血藥濃度-時間曲線可能與藥物在體內(nèi)的 真實情況產(chǎn)生較大差異。給藥前需要采血作為空白樣品。為獲得給藥后一 個完整的血藥濃度-時間曲線，采樣時間點的設(shè)計應(yīng)兼顧藥物的吸收相、 平衡相（峰濃度附近）和消除相。對于吸收快的血管外給藥藥物，應(yīng)盡量 避免第一個點是峰濃度（cmax）；在cmax附近需要3個時間點，盡可能保 證cmax的真實性。整個采樣時間應(yīng)持續(xù)到35個半衰期，或持續(xù)到血藥 濃度為cmax的1/101/20。為保證最佳采樣點，建議在正式試驗前進(jìn)行預(yù) 試驗，然后根據(jù)預(yù)試驗的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計的采樣點。同吋應(yīng)注意 采血途徑和整個試驗周期的采血總量不

11、影響動物的正常生理功能和血液 動力學(xué)，一般不超過動物總血量的15%20%。例如，每只大鼠24h內(nèi)采 血總量不宜超過2ml。在采血方式上，同時也要兼顧動物福利（animal welfare） o1.3 口服給藥：一般在給藥前應(yīng)禁食12小時以上，以排除食物對藥 物吸收的影響。另外在試驗中應(yīng)注意根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時間, 以避免由此帶來的數(shù)據(jù)波動及食物的影響。1.4多次（重復(fù)）給藥對于臨床需長期給藥或有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行多次（重復(fù)） 給藥的藥代動力學(xué)研究。多次給藥試驗時，一般可選用一個劑量（有效劑量）。根據(jù)單次給藥藥 代動力學(xué)試驗結(jié)果求得的消除半衰期，并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù)，確定藥物劑 量、

12、給藥間隔和連續(xù)給藥的天（次）數(shù)。1.5血藥濃度測定按照已驗證的分析方法，對采集的生物樣品進(jìn)行處理及分析測定，獲 得各個受試動物的各采樣點的血藥濃度數(shù)據(jù)。生物樣品的處理應(yīng)與分析方法驗證中的處理方法一致。1-6藥代動力學(xué)參數(shù)根據(jù)試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，求得受試物的 主要藥代動力學(xué)參數(shù)。靜脈注射給藥，應(yīng)提供消除半衰期（s2）、表觀分 布容積（vd）、血藥濃度-時間曲線下面積（auc）、清除率（cl）等參數(shù) 值；血管外給藥，除提供上述參數(shù)外，還應(yīng)提供峰濃度（cmax）和達(dá)峰時 間（tmq等參數(shù)，以反映藥物吸收、消除的規(guī)律。另外，應(yīng)提供統(tǒng)計矩 參數(shù)，女口：平均滯留時間（mrt）、au

13、c©t）和auc（o一©等，對于描述藥物 藥代動力學(xué)特征也是有意義的。1-7應(yīng)提供的數(shù)據(jù)1.7.1單次給藥各個受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)及曲線和各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差及 曲線。各個受試動物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。對受試物單次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進(jìn)行討論和評價。1.7.2多次（重復(fù)）給藥各個受試動物首次給藥后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動 力學(xué)參數(shù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線。各個受試動物的3次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。各個受試動物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)和曲 線和主要藥代動力學(xué)參數(shù)，及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線。

14、比較首次與末次給藥的血藥濃度-時間曲線和有關(guān)參數(shù)。對受試物多次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進(jìn)行討論和評價。2. 吸收對于經(jīng)口給藥的新藥，進(jìn)行整體動物試驗時應(yīng)盡可能同時進(jìn)行血管內(nèi) 給藥的試驗，提供絕對生物利用度。如有必要，可進(jìn)行體外細(xì)胞試驗、在 體或離體腸道吸收試驗等以闡述藥物的吸收特性。對于其他血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根據(jù)立題目 的，提供絕對生物利用度或相對生物利用度。建議采用非嚙齒類動物（如: 犬或猴等）自身交叉試驗設(shè)計，用同一受試動物比較生物利用度。3. 分布一般選用大鼠或小鼠進(jìn)行組織分布試驗,但必要時也可在非嚙齒類動 物（如犬）中進(jìn)行。通常選擇一個劑量（一般以有效劑量

15、為宜）給藥后, 至少測定藥物及主要代謝產(chǎn)物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、 腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織和器 官。特別注意藥物濃度高、蓄積時間長的組織和器官，以及在藥效靶組織 或毒性靶組織的分布（如對造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分 布）。必要時建立和說明血藥濃度與靶組織藥物濃度的關(guān)系。參考血藥濃 度-時間曲線的變化趨勢，選擇至少3個時間點分別代表吸收相、平衡相 和消除相的藥物分布。若某組織的藥物或代謝產(chǎn)物濃度較高，應(yīng)增加觀測 點，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況。每個時間點，一般應(yīng)有6個動 物(雌雄各半)的數(shù)據(jù)。以下情況可考慮進(jìn)行多次給藥后特定組織

16、的藥物濃度研究：(1) 藥物/代謝產(chǎn)物在組織中的半衰期明顯超過其血漿消除半衰期， 并超過毒性研究給藥間隔的兩倍；(2) 在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中 觀察到未預(yù)料的，而且對安全性評價有重要意義的組織病理學(xué)改變；(3) 定位靶向釋放的藥物。進(jìn)行組織分布試驗，必須注意取樣的代表性和一致性。4.排泄建議同時提供嚙齒類和非嚙齒類動物的排泄數(shù)據(jù)，嚙齒類(大鼠、小 鼠等)每個性別3只動物，非嚙齒類(如犬)每個性別23只動物。根據(jù) 藥物特性，也可選擇單一性別動物，但需說明。4.1尿和糞的藥物排泄：將動物放入代謝籠內(nèi)，選定一個有效劑量 給藥后，按一左的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣

17、品，直至收集到的樣 品中藥物和主要代謝產(chǎn)物低于定量下限或小于給藥量的1%0糞樣品收集 后按一定比例制成勻漿，記錄總重最或體積，取部分尿或糞樣品進(jìn)行藥物和 主要代謝產(chǎn)物濃度測定或代謝產(chǎn)物譜(metabolite profile)分析，計算藥物 和主要代謝產(chǎn)物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量。每個時間段至少有5只動 物的試驗數(shù)據(jù)。4.2膽汁排泄：一般在動物麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒且 手術(shù)完全恢復(fù)后給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁，進(jìn)行藥物和主 要代謝產(chǎn)物測定。4.3記錄藥物及主要代謝產(chǎn)物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出 量（占總給藥量的百分比），提供物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù)。5. 與血漿蛋白的結(jié)合一般

18、情況下，只有游離型藥物才能通過脂膜向組織擴散，被腎小管濾 過或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會明顯影響藥物分布與消除的動 力學(xué)過程，并降低藥物在靶部位的濃度。建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的 動物種屬，進(jìn)行動物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗，以預(yù)測和解釋動物與 人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。研究藥物與血漿蛋白結(jié)合可采用多種方法,如平衡透析法、超過濾法、 分配平衡法、凝膠過濾法、色譜法等。根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗室條件, 可選擇使用一種方法進(jìn)行至少3個濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合 試驗，每個濃度至少重復(fù)試驗3次，以了解藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及可 能存在的濃度依賴性和血漿蛋白結(jié)合率的種屬差異。對

19、血漿蛋白結(jié)合率高，且安全范圍窄的藥物，建議開展體外藥物競爭 結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所 研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。6. 生物轉(zhuǎn)化對于創(chuàng)新性的藥物，尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括轉(zhuǎn)化類型、 主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶表型。對于新的前體藥物，除對其代 謝途徑和主要活性代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究外，尚應(yīng)對原形藥和活性代謝 產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究。而對主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物 （原形藥排泄50%）,生物轉(zhuǎn)化研究則可分階段進(jìn)行：臨床前可先采用色譜 方法或放射性同位素標(biāo)記方法分析和分離可能存在的代謝產(chǎn)物，并用色譜 -質(zhì)譜聯(lián)用等方法初步推測其結(jié)構(gòu)。如果臨

20、床研究提示其在有效性和安全 性方面有開發(fā)前景，需進(jìn)一步研究并闡明主要代謝產(chǎn)物的代謝途徑、結(jié)構(gòu) 及酶催化機制。但當(dāng)多種跡象提示可能存在有較強活性或毒性的代謝產(chǎn)物 時，應(yīng)盡早開展活性或毒性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開展代謝產(chǎn)物動力學(xué) 試驗的必要性。體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化可考慮與血藥濃度-時間曲線和排泄試驗同時進(jìn)行，應(yīng)用這些試驗采集的樣品進(jìn)行代謝產(chǎn)物的鑒定及濃度測定。應(yīng)盡早考察藥效和毒性試驗所用的實驗動物與人體代謝的差異。這種 差異有兩種情況，其一是量的差異，動物與人的代謝產(chǎn)物是一致的，但各 代謝產(chǎn)物的量不同或所占的比例不同；其二是質(zhì)的差異，即動物與人的代 謝產(chǎn)物是不一致的，這時應(yīng)考慮這種代謝的種屬差異是否會

21、影響到其藥效 和毒性，并以此作為藥效和毒性試驗動物選擇的依據(jù)。建議在早期非臨床 藥代動力學(xué)研究時，進(jìn)行藥物體外（如動物和人肝組織勻漿、原代肝細(xì)胞、 肝s9、肝微粒體等）代謝試驗，以預(yù)測動物與人體體內(nèi)代謝有無差異。7.藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運體研究藥物的有效性及毒性與血藥濃度或靶器官濃度密切相關(guān)。一定劑量下 的血藥濃度或靶器官濃度取決于該藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程（adme）,而代謝酶和轉(zhuǎn)運體是影響藥物體內(nèi)過程的兩大生物體系，是 藥物adme的核心機制之一。因此，創(chuàng)新性藥物的研究開發(fā)應(yīng)該重點關(guān) 注藥物吸收和主要消除途徑的確定、代謝酶和轉(zhuǎn)運體對藥物處置相對貢獻(xiàn) 的描述、基于代謝酶或轉(zhuǎn)運體的藥物-藥物

22、相互作用的評估等。體外試驗體系是評價藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體作用機制的有力手段,應(yīng)結(jié) 合體內(nèi)試驗，綜合評價藥物的處置過程。非臨床adme研究應(yīng)主要采用 人源化材料（如：人肝微粒體、肝s9、原代肝細(xì)胞及p450重組酶等）， 鑒定藥物是否是代謝酶的底物或抑制劑。p450同工酶之外的藥物代謝酶, 如葡萄糖醛酸結(jié)合酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶等，也應(yīng)該在適當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行評估。對細(xì)胞色素 p450 同工酶（cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、 cyp2c19. cyp2d6. cyp3a4等）抑制的考察可以通過使用類藥性探針 底物（drug-like probe substrate）完成。抑制試驗應(yīng)該在

23、酶動力學(xué)線性范 圍進(jìn)行，即探針底物藥物的濃度skm （米氏常數(shù)），抑制強弱通過ic50或 &判斷。p450同工酶抑制試驗的思路與方法適用于其他藥物代謝酶和轉(zhuǎn) 運體的研究評價。藥物對p450酶的誘導(dǎo)應(yīng)該重點對人cyp3a4以及 cyp1a2. cyp2b6進(jìn)行評估。體外誘導(dǎo)試驗可運用人肝細(xì)胞多次給藥后 相關(guān)mrna表達(dá)和/或酶活性的變化進(jìn)行評價。具有重要臨床意義的外排和攝入轉(zhuǎn)運體主要包括p-gp、bcrp、 oatp1b1、oatp1b3、oat1、oat3禾口 oct2等，建議針對這些轉(zhuǎn)運體 進(jìn)行研究。除此之外的其他轉(zhuǎn)運體研究，在必要時也可予以考慮。創(chuàng)新約物非臨床adme研究還應(yīng)該考慮

24、到代謝酶與轉(zhuǎn)運體之間的相互影響及潛在的相互作用、人特異性代謝產(chǎn)物的評估等。&物質(zhì)平衡在臨床前和臨床早期階段,特別是毒性劑暈和有效治療劑量范圍確定 的情況下運用放射性標(biāo)記化合物，可通過收集動物和人體糞、尿以及膽汁 以研究藥物的物質(zhì)平衡。這些研究能夠獲得化合物的排泄途徑和排泄速率 等信息，而且有助于代謝產(chǎn)物的性質(zhì)鑒定，并通過有限的數(shù)據(jù)比較它們的 體內(nèi)吸收和分布特點。通過體外和動物樣品中分離出的代謝產(chǎn)物有時可作 為參比品用于臨床和非臨床的定量研究。同時，組織分布研究和動物膽管 插管收集的膽汁能夠提供藥物的組織分布數(shù)據(jù)和明確膽汁清除特點。一般 應(yīng)采用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)研究物質(zhì)平衡。有關(guān)試驗方

25、法的介紹及相關(guān) 考慮見附錄（二）?？紤]到每一個化合物及其代謝產(chǎn)物具有各自的理化特性,在開展不同 化合物的同位素標(biāo)記研究時對試驗方法作慎重的調(diào)整/修改是很有必要 的。四、數(shù)據(jù)處理與分析應(yīng)有效整合各項試驗數(shù)據(jù)，選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法。如 用計算機處理數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱、版本和來源，并對其可靠性 進(jìn)行確認(rèn)。五、試驗結(jié)果與評價對所獲取的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)和全面的分析與評價,綜合論述藥物在動 物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點，包括藥物吸收、分布和消除的特點；經(jīng)尿、糞 和膽汁的排泄情況；與血漿蛋白結(jié)合的情況；藥物在體內(nèi)蓄積的程度及主 要蓄積的器官或組織;如為創(chuàng)新性的藥物,還應(yīng)闡明其在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化、

26、消除過程及物質(zhì)平衡情況。在評價的過程中注意進(jìn)行綜合評價，分析藥代動力學(xué)特點與藥物的制 劑選擇、有效性和安全性的關(guān)系，從體外試驗和動物體內(nèi)試驗的結(jié)果，推 測臨床藥代動力學(xué)可能出現(xiàn)的情況，為藥物的整體評價和臨床研究提供更 多有價值的信息。六、附錄（一）生物樣品分析方法的基本要求1. 基本概念生物樣品分析方法的基本參數(shù)包括：（1）準(zhǔn)確度，（2）精密度，（3） 特異性，（4）靈敏度，（5）重現(xiàn)性，（6）穩(wěn)定性?，F(xiàn)將相關(guān)的概念介 紹如下：準(zhǔn)確度：在確定的分析條件下，測得值與真實值的接近程度。精密度：在確定的分析條件下，相同基質(zhì)中相同濃度樣品的一系列 測量值的分散程度。特異性：分析方法測量和區(qū)分共存組分中

27、分析物的能力。這些共存 組分可能包括代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)、分解產(chǎn)物、基質(zhì)組分等。靈敏度：生物樣品分析方法的靈敏度主要通過測定定量下限樣品的 準(zhǔn)確度和精密度來表征。重現(xiàn)性：不同試驗室間測定結(jié)果的分散程度，以及相同條件下分析方法在間隔一段短時間后測定結(jié)果的分散程度。穩(wěn)定性：一種分析物在確定條件下，一定時間內(nèi)在給定基質(zhì)中的化 學(xué)穩(wěn)定性。標(biāo)準(zhǔn)曲線：試驗響應(yīng)值與分析物濃度間的關(guān)系。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)募訖?quán) 和統(tǒng)計檢驗，用簡單的數(shù)學(xué)模型來最適當(dāng)?shù)孛枋觥?biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)是連續(xù)的 和可重現(xiàn)的，應(yīng)以回歸計算結(jié)果的百分偏差最小為基礎(chǔ)。提取回收率：分析過程的提取效率，以樣品提取和處理過程前后分 析物含量百分比表示。定量范圍：包括定量上

28、限(uloq)和定量下限(lloq)的濃度范 圍，在此范圍內(nèi)采用濃度-響應(yīng)關(guān)系能進(jìn)行可靠的、可重復(fù)的定量，其準(zhǔn) 確度和精密度可以接受。生物基質(zhì)：一種生物來源物質(zhì)，能夠以可重復(fù)的方式采集和處理。 例如全血、血漿、血清、尿、糞、各種組織等?；|(zhì)效應(yīng)：由于樣品中存在干擾物質(zhì)，對響應(yīng)造成的直接或間接的 影響。分析批：包括待測樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系 列。一天內(nèi)可以完成幾個分析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成。標(biāo)準(zhǔn)樣品：在生物基質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立 標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。質(zhì)控樣品：即qc樣品，系指在生物基質(zhì)中加入已知量分析物配制 的樣品，用于

29、監(jiān)測生物分析方法的重復(fù)性和評價每一分析批中未知樣品 分析結(jié)果的完整性和止確性。2. 生物樣品分析方法的建立和驗證由于生物樣品取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)（如無機鹽、脂質(zhì)、 蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物）及個體差異等多種因素影響生物樣品測定，所以必須 根據(jù)待測物的結(jié)構(gòu)、生物基質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品分 析方法，并對方法進(jìn)行驗證。分析方法驗證分為全面驗證和部分驗證兩種情況。對于首次建立的 生物樣品分析方法、新的藥物或新增代謝產(chǎn)物定量分析，應(yīng)進(jìn)行全面方 法驗證。在其他情況下可以考慮進(jìn)行部分方法驗證，如生物樣品分析方 法在試驗室間的轉(zhuǎn)移、定量濃度范圍改變、生物基質(zhì)改變、稀少生物基 質(zhì)（動物組織樣

30、品）、證實復(fù)方給藥后分析方法的特異性等。應(yīng)考察方法的每一步驟，確定從樣品采集到分析測試的全過程中， 環(huán)境、基質(zhì)、材料或操作上的可能改變對測定結(jié)果的影響。（1）特異性必須證明所測定的物質(zhì)是預(yù)期的分析物，內(nèi)源性物質(zhì)和其他代謝產(chǎn) 物不得干擾樣品的測定。對于色譜法至少要考察6個不同個體空白生物 樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的 生物樣品（注明樣品來源基質(zhì)、用藥后的時間）色譜圖。對于以軟電離質(zhì) 譜為基礎(chǔ)的檢測方法（lc-ms、lc-ms/ms等），應(yīng)注意考察分析過程中 的基質(zhì)效應(yīng)，如離子抑制等。（2）標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量范圍根據(jù)所測定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的相關(guān)性，用回歸分析方法（如

31、用加權(quán) 最小二乘法）獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為定量范圍，在定量 范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗要求的精密度和準(zhǔn)確度。用至少5個濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測樣品相同的生物基 質(zhì)，定量范圍要能覆蓋全部待測濃度，不允許將定星范圍外推求算未知 樣品的濃度。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時應(yīng)隨行空白生物樣品，但計算時不包括該 點。(3) 精密度與準(zhǔn)確度要求選擇3個濃度的質(zhì)控樣品同時進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考 察。低濃度選擇在定量下限附近，其濃度在定量下限的3倍或3倍以內(nèi)； 高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選一個濃度。每一濃度每批至少測 定5個樣品，為獲得批間精密度，應(yīng)至少3個分析批合格。精密度用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和

32、批間相對標(biāo)準(zhǔn)差(rsd)表示，相對標(biāo)準(zhǔn) 差一般應(yīng)小于15%,在定量下限附近相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)小于20%o準(zhǔn)確度一般應(yīng)在85%115%范圍內(nèi)，在定量下限附近應(yīng)在80% 120%范圍內(nèi)。(4) 定量下限逹量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點，要求至少能滿足測足35個 半衰期時樣品中的藥物濃度，或cmax的1/10-1/20時的藥物濃度，其準(zhǔn) 確度應(yīng)在真實濃度的80%120%范圍內(nèi)，asd應(yīng)小于20%。應(yīng)由至少5 個標(biāo)準(zhǔn)樣品測試結(jié)果證明。(5) 樣品穩(wěn)定性根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不 同存放時間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應(yīng) 注意儲備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的

33、溶液中分析物的穩(wěn)定性。(6) 提取回收率應(yīng)考察高、中、低3個濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密和可重現(xiàn)。(7) 稀釋可靠性樣品稀釋不應(yīng)影響準(zhǔn)確度和精密度。應(yīng)該通過向基質(zhì)中加入分析物至 高于標(biāo)準(zhǔn)曲線上限濃度，并用空白基質(zhì)稀釋該樣品(每個稀釋因子至少5 個測定值)，來證明稀釋的可靠性。準(zhǔn)確度和精密度應(yīng)在±15%之內(nèi)。稀 釋的可靠性應(yīng)該覆蓋試驗樣品所用的稀釋倍數(shù)。(8) 殘留方法開發(fā)期問應(yīng)使殘留最小化。方法驗證期間應(yīng)通過檢測標(biāo)準(zhǔn)曲線定 量上限濃度后測定空白樣品來確定其殘留，通常殘留應(yīng)不大于定量下限的 20%o生物樣品分析期間也應(yīng)進(jìn)行殘留檢測，如在測定高濃度樣品后和分 析下一個樣品之前測定空白樣

34、品。(9) 微生物學(xué)分析上述分析方法驗證的很多參數(shù)和原則也適用于微生物學(xué)分析,但在方 法驗證中應(yīng)考慮到它們的一些特殊之處。結(jié)果的準(zhǔn)確度是關(guān)鍵的因素，如 果重復(fù)測定能夠改善準(zhǔn)確度，則應(yīng)在方法驗證和未知樣品測定中采用同樣 的步驟。(10) 組織分布樣品組織分布樣品由于每種組織樣本數(shù)目少，所以其分析方法只需驗證 選擇性、日內(nèi)精密度和準(zhǔn)確度等。通常選擇一兩種代表性組織(如肝、 肺、腎、大腸等)進(jìn)行分析方法驗證。3. 生物樣品分析方法的應(yīng)用應(yīng)在生物樣品分析方法驗證完成之后開始測試未知樣品。推薦由獨 立的人員配制不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)樣品對分析方法進(jìn)行考核。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進(jìn)行復(fù)測。藥代動力學(xué)比

35、較 試驗中，來自同一個體的生物樣品最好在同一分析批中測定。每個分析批應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，隨行測怎高、中、低3個濃度的質(zhì)控 樣品，每個濃度至少雙樣本，并應(yīng)均勻分布在未知樣品測試順序中。當(dāng) 一個分析批中未知樣品數(shù)目較多時，應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控 樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的5%0質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于 15%,最多允許1/3質(zhì)控樣品的結(jié)果超限，但不能在同一濃度中岀現(xiàn)。如 質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求，則該分析批樣品測試結(jié)果作廢。同一天內(nèi)進(jìn)行不同組織樣品測試時，用代表性組織作為基質(zhì)建立標(biāo) 準(zhǔn)曲線，但質(zhì)控樣品應(yīng)采用目標(biāo)空白組織制備。根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線計算 質(zhì)控樣品的濃度，若相對偏差在

36、7;15%之內(nèi)，則可共用一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，否 則采用與待測組織樣品相同的空白組織建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。濃度高于定量上限的樣品，應(yīng)采用相應(yīng)的空白基質(zhì)稀釋后重新測 定。對于濃度低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥代動力學(xué)分析時，在達(dá)到 cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計算，在達(dá)到cmax以后取樣的樣品應(yīng)以無 法定量(not detectable, nd)計算，以減小零值對auc計算的影響。4分析數(shù)據(jù)的記錄與保存分析方法的有效性應(yīng)通過試驗證明。在分析報告中，應(yīng)提供成功完 成這些試驗工作的相關(guān)資料。建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保存 完整的試驗記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn) 生的數(shù)據(jù)和qc樣品測試結(jié)

37、果應(yīng)全部記錄并妥善保存，必要時接受檢 查。5.需提交的數(shù)據(jù)與材料提供給藥品注冊管理部門的材料應(yīng)當(dāng)包括：（1）綜合信息；（2）方 法建立的數(shù)據(jù)；（3）在口常樣品分析屮的基本資料；（4）其他相關(guān)信息。（1）綜合信息項目編號、分析方法編號、分析方法類型、分析方法驗證簡化的理 由，以及相應(yīng)的項目計劃編號、標(biāo)題等。（2）方法建立的數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；該方法所用對照品（被測藥物、代謝產(chǎn)物、內(nèi) 標(biāo)物）的純度和來源；穩(wěn)定性試驗描述及相關(guān)數(shù)據(jù)；描述測定選擇性、準(zhǔn) 確度、精密度、冋收率、定量限、標(biāo)準(zhǔn)曲線的試驗并給出獲得的主要數(shù) 據(jù)；列出批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度的詳細(xì)結(jié)果。根據(jù)具體情況提供代 表性的色譜圖或質(zhì)譜

38、圖并加以說明。此外，尚需對所建立的方法學(xué)在實 際分析過程屮的優(yōu)缺點進(jìn)行評價。（3）在日常樣品分析中的基本資料所用樣品（受試物、代謝產(chǎn)物、內(nèi)標(biāo)物）的純度和來源。樣品處理和 保存的情況，樣品編號、采集日期、運輸前的保存、運輸情況、分析前 的保存。信息應(yīng)包括日期、時間、樣品所處條件，以及任何偏離試驗計 劃的情況。樣品分析批的綜合信息，包括分析批編號、分析日期、分析 方法、分析人員、開始和結(jié)束時間、主要設(shè)備和材料的變化，以及任何 可能偏離分析方法建立時的情況。用于計算結(jié)果的回歸方程，分析樣品時標(biāo)準(zhǔn)曲線列表，各分析批質(zhì) 控樣品測圧結(jié)果綜合列表并計算批內(nèi)和批間精密度、準(zhǔn)確度，各分析批 包括的未知樣品，濃度

39、計算結(jié)果。在現(xiàn)場考核中，應(yīng)能提供全部受試物樣品測試的色譜圖或其他原始 數(shù)據(jù)，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖或其他原始數(shù)注明缺失樣品的原因，重復(fù)測試的結(jié)果。應(yīng)對舍棄任何分析數(shù)據(jù)和 選擇所報告的數(shù)據(jù)說明理由。（4）其他相關(guān)信息縮略語列表、參考文獻(xiàn)列表、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程列表。（二）應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行藥物非臨床藥代動力學(xué)研究新藥研發(fā)過程中，了解候選藥物在人體和用于毒理和藥效研究的動物 體內(nèi)的變化情況至關(guān)重要。因此,在新藥研發(fā)不同階段必須進(jìn)行各種體內(nèi)、 體外藥代試驗以闡明候選藥物的吸收、分布、代謝和排泄（adme）等性 質(zhì)。尤其是對于僅在人體存在的代謝產(chǎn)物，或在穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)暴露水平高于

40、所有與藥物相關(guān)物質(zhì)總暴露量的10%并遠(yuǎn)高于任何毒理試驗動物種屬中 的水平的代謝產(chǎn)物，會有藥物安全性隱患，需進(jìn)行代謝產(chǎn)物安全性研究。 盡管液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)已大量應(yīng)用于這些試驗，但放射性同位素標(biāo)記技術(shù)仍被 廣泛使用。低能量放射性同位素（如re、3h）標(biāo)記化合物應(yīng)用于藥代動 力學(xué)研究，因其生物界背景值很低因而檢測容易且靈敏、半衰期較長而不 需根據(jù)放射性半衰期校正試驗結(jié)果、可定量分析候選藥物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 而不需知道它們的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生的非離子化卜射線能量極低而不需特殊防 護，被證明為一種安全有效的特殊技術(shù)，其結(jié)果簡單、明了、可靠，目前 在多數(shù)情況下尚無別的取代方法。1. 放射性同位素標(biāo)記藥代動力學(xué)研究的應(yīng)用

41、范圍低能量放射性同位素標(biāo)記技術(shù)可用于多方面adme試驗中，如：1）進(jìn) 行原形藥和代謝產(chǎn)物總體和分別的藥動學(xué)研究，確定總體的系統(tǒng)暴露和生 物利用度等;2）考察物質(zhì)平衡及排除途徑;3）確定血液和排泄物中的代 謝產(chǎn)物譜，結(jié)合色譜與質(zhì)譜技術(shù)可利于代謝產(chǎn)物鑒定;4）確定體內(nèi)清除機 制;5）進(jìn)行肝細(xì)胞、肝微粒體等體外藥代動力學(xué)試驗可獲得全面的人和動 物（如小鼠、大鼠、兔、犬、猴等）體外代謝產(chǎn)物譜、顯示種屬差異、幫 助毒理研究動物種屬的選擇;6）鑒于同一種放射性同位素在不同結(jié)構(gòu)的 化合物（如：藥物或代謝產(chǎn)物）上產(chǎn)生相同的放射能量，放射性代謝產(chǎn)物 可用于同種動物穩(wěn)態(tài)時、其他動物種屬及人體中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的定性

42、定 量分析，有助于人體代謝酶的鑒定，早期發(fā)現(xiàn)人體高比例代謝產(chǎn)物，并為 藥物相互作用研究的試驗設(shè)計提供依據(jù);7）獲得組織分布數(shù)據(jù)。大鼠給藥 后不同時間點的整體放射自顯影結(jié)果還可為臨床放射性劑量的計算提供 數(shù)據(jù)。2. 放射性同位素標(biāo)記方法的選擇小分子化學(xué)藥物adme研究中常舟的低能量放射性同位素為碳-14 （14c）和氟（3h）o標(biāo)記最為常用，其生物界背景低，生物學(xué)幾乎無同位素效應(yīng)而影響代謝，極少發(fā)生同位素交換，靈敏度較'h高而容易左 量。標(biāo)記碳-14化合物時應(yīng)選擇代謝穩(wěn)定的位點。體內(nèi)試驗除非叱標(biāo)記 非常困難或根本無法標(biāo)記、給藥劑量極低需很高的比活性時才選用'h標(biāo) 記。標(biāo)記相對簡單

43、并比"c標(biāo)記化合物比活性高，尤其適合小劑量給 藥化合物或早期生物轉(zhuǎn)化研究；同樣，氟標(biāo)記化合物時也應(yīng)選擇代謝穩(wěn)定 的位點作為標(biāo)記位點，不推薦非定位的帝水交換標(biāo)記方式。14c和3h標(biāo)記化合物的放化純度與化學(xué)純度一般均應(yīng)95%,并不含 有1%的單一雜質(zhì)。3. 放射性同位素標(biāo)記藥物的藥代動力學(xué)試驗放射性化合物藥代動力學(xué)試驗與非標(biāo)記藥物藥代動力學(xué)試驗相似，如 劑量、給藥途徑、受試動物等等。劑量除按常規(guī)劑量水平（mg/kg）表示外, 還需提供放射性劑量qci/kg）。給藥制劑的配制和給藥途徑一般也應(yīng)與 非標(biāo)記藥代動力學(xué)試驗相似，特殊情況需說明。為減少實驗誤差，常采用 稱重法確定實際給藥量。樣品收

44、集常包括全血、血漿、尿液、膽汁、糞便、 籠具清洗液及組織等樣本。血液樣本的收集時間點可根據(jù)藥物的藥代動力 學(xué)參數(shù)決定，排泄物一般采樣710天（對于長半衰期的藥物，應(yīng)適當(dāng)延 長采樣時間），或采樣至排出的放射性量超過給藥量的90%或連續(xù)2天的 排出放射性量小于放射性給藥劑量的l%o進(jìn)行小動物（如小鼠、大鼠等） 物質(zhì)平衡試驗時，如總放射性回收率90%,應(yīng)測定尸體殘留總放射量， 必要時應(yīng)解剖動物，觀察藥物的主要儲留部位和組織。為防止原形藥及代 謝產(chǎn)物降解，尿液和膽汁收集過程中容器置放于干冰內(nèi)。樣品處理（如液 體樣品離心去固體雜質(zhì)、血漿、糞便及組織提取等）和分析（如應(yīng)用hplc 和在線或離線放射性檢測儀

45、聯(lián)用獲得放射性代謝產(chǎn)物譜）應(yīng)密切關(guān)注放射 性的回收率，-般總回收率應(yīng)85%o應(yīng)根據(jù)放射性代謝產(chǎn)物譜研究獲得 的各代謝產(chǎn)物的血漿暴露量百分比和在排泄物中占給藥百分率選擇需要 鑒定的代謝產(chǎn)物,并使用hplc在線或離線放射性檢測儀幫助鑒定工作中 對代謝產(chǎn)物的監(jiān)測。放射性adme試驗報告除包括常規(guī)藥代動力學(xué)研究內(nèi)容外，還應(yīng)提 供放射性同位素標(biāo)記約物的標(biāo)記位置、放化純度、化學(xué)純度、比活度等以 及在給藥制劑屮的放化穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。實驗結(jié)果應(yīng)提供放射性回收率，代謝 產(chǎn)物鑒定需提供質(zhì)譜和在線或離線放射性檢測儀關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。（三）幾個需要關(guān)注的問題1. 關(guān)于中藥、天然藥物藥代動力學(xué)研究在中藥、天然藥物新藥研究開發(fā)的過程中，通過對活性成分或活性代 謝產(chǎn)物非臨床藥代動力學(xué)研究，了解其相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)，可作為闡明 藥效或毒性產(chǎn)生的基礎(chǔ)及了解菊效或毒性反應(yīng)靶器官的依據(jù)，并為設(shè)計和 優(yōu)化臨床試驗給藥方案提供有關(guān)參考信息。屮藥活性成分情況較為復(fù)雜，有些活性成分較為單一，有些物質(zhì)基礎(chǔ) 比較清楚但成分較多，有些活性成分復(fù)雜且不清楚。對于活性成分單一的屮藥、天然藥物，其非臨床藥代動力學(xué)研究與化 學(xué)藥物基本一致。對于非單一活性成分但物質(zhì)基礎(chǔ)基本清楚的中藥、天然藥物，其中藥 效